Alopecia endocrina nel cane

Alopecia endocrina nel cane PUNTI CHIAVE Fabia Scarampella, DVM, MSc, Dipl.ECVD Studio Dermatologico Veterinario, Milan, Italia La Dr.ssa Scarampella ha ricevuto il diploma dall'european College of Veterinary Dermatology nel 2000 e nel 2007 ha ottenuto il master in Medicina delle Evidenze e Metodologia della Ricerca Sanitaria. Coautore del libro "Manuale pratico di Dermatologia Veterinaria", ha scritto su libri di testo e riviste scientifiche. Attualmente è presidente della Società Italiana di Dermatologia Veterinaria (SIDEV), coordinatore scientifico dell'itinerario di Dermatologia alla Scuola di Formazione Veterinaria post universitaria e lavora come libero professionista occupandosi esclusivamente di dermatologia veterinaria. È anche consulente e co-creatore del sito Web di dermatologia veterinaria www.teledermvet.com. L'alopecia simmetrica non pruriginosa nel cane è una condizione clinica comunemente associata a endocrinopatie, neoplasia funzionale delle gonadi, displasia follicolare e alopecia idiopatica. Sebbene improbabili, vanno escluse le condizioni infettive che possono colpire il follicolo pilifero e la demodicosi in particolare. L'ecografia è consigliabile nei cani di sesso femminile che presentano vulva e capezzoli ingrossati e nei cani maschi criptorchidi o con alterazioni nelle dimensioni o nella consistenza dei testicoli. Gli esami di laboratorio iniziali devono comprendere l'ematologia, l'esame emocromocitometrico completo e l'esame dell'urina. A ogni test della funzionalità surrenalica, deve seguire la valutazione dinamica della funzione tiroidea. La biopsia può aiutare a identificare la displasia follicolare o un'alopecia idiopatica (alopecia X). Introduzione Il follicolo pilifero è influenzato dall'attività ormonale in una varietà di modi ed è capace di per sé di sintetizzare e convertire una vasta gamma di ormoni. Nel ratto, è stato dimostrato che l'estradiolo, il testosterone e gli steroidi prodotti dalle ghiandole surrenali ritardano l'inizio della fase anagena (crescita attiva), mentre gli ormoni tiroidei accelerano l'attività follicolare (1). Nel cane, alcune endocrinopatie (ipotiroidismo, ipercortisolismo), neoplasie funzionale delle gonadi (iperestrogenismo) e displasie del follicolo (alopecia ciclica dell'inguine) sono associate ad alterazioni del ciclo follicolare e si presentano con un'alopecia simmetrica. Lo scopo di questo articolo è fornire una sintesi aggiornata sulla patogenesi e sui segni dermatologici delle malattie ormonali che causano alterazioni del ciclo follicolare e offrire un approccio diagnostico per i cani con alopecia simmetrica non pruriginosa. Ipotiroidismo Recettori degli ormoni tiroidei sono presenti in tutti i tessuti. Nella cute i recettori sono particolarmente abbondanti nei sebociti, le cellule presenti nella guaina esterna del follicolo e nella papilla dermica. Per questa ragione, la tiroide esercita un'influenza significativa sul ciclo del follicolo pilifero e sulla produzione di sebo. Gli ormoni tiroidei controllano anche la lipogenesi e i livelli sierici e cutanei degli acidi grassi, stimolano la proliferazione dei fibroblasti e la sintesi del collagene e alterano lo spessore del derma (attraverso la regolazione della sintesi e del catabolismo dei glicosaminoglicani). La tiroide produce tiroxina (T4) e triiodotironina (T3) in un rapporto di 4:1 e nel circolo questi ormoni sono prevalentemente legati alle proteine plasmatiche. Ciò facilita il deposito e la regolazione della concentrazione ormonale sierica. Meno dello 0,05% di T4 e meno dello 0,5% di T3 sono presenti nel sangue in forma libera (2). La forma libera di T4 (FT4) penetra nella cellula bersaglio, dove l'80% si converte nella forma libera di T3 (ft3), una forma biologicamente attiva. 40 / Veterinary Focus / Vol 21 No 1 / 2011

L'ipotiroidismo è l'endocrinopatia più comune nei cani. Questa malattia può essere di origine congenita o acquisita. L'ipotiroidismo può essere primario o secondario. L'ipotiroidismo primario è dovuto alla produzione insufficiente di ormoni da parte delle ghiandole tiroidee, mentre nella forma secondaria la disfunzione ghiandolare deriva da una produzione pituitaria inadeguata di TSH. La tiroidite autoimmune è di gran lunga la causa più comune per l'ipotiroidismo primario acquisito ed è spesso associata alla presenza di anticorpi antitireoglobulina (AbTG) circolanti. Tuttavia, la sola presenza di AbTG non conferma la disfunzione tiroidea. La seconda causa per l'ipotiroidismo primario acquisito è la degenerazione idiopatica della tiroide, dove si osserva la sostituzione graduale del parenchima ghiandolare con tessuto adiposo/fibroso, in assenza di un infiltrato infiammatorio. L'ipotiroidismo secondario è molto raro ed è stato osservato in associazione con una neoplasia ipofisaria. In questi casi, l'ipotiroidismo è accompagnato da segni relativi alle malattie concomitanti, quali ad esempio malattia di Addison, diabete insipido e disfunzione riproduttiva. I segni clinici osservati nei soggetti ipotiroidei sono fondamentali per la diagnosi e il valore predittivo dei test per la funzionalità ormonale aumenta se questi sono uniti ai dati ottenuti dall'esame clinico. Nel 60-80% dei cani con ipotiroidismo (3-4) sono riportate alterazioni cutanee che comprendono un'alopecia bilaterale simmetrica caratterizzata da: pelo opaco che cade facilmente e ricresce più lentamente dopo la rasatura (5), cute iperpigmentata e fredda al tatto, dermatite desquamativa variabilmente associata a segni di cheratosi follicolare (cilindri follicolari) e otite esterna ceruminosa. Nelle zone soggette a traumi maggiori come ad esempio punti di pressione, perineo, coda, ponte del naso e collo (Figura 1) sono particolarmente evidenti ipotricosi e alopecia. Si noti che Setter Irlandese può mostrare un'ipertricosi dovuta alla ritenzione di peli in fase telogena (riposo) e in questi soggetti il mantello può assumere un colore più chiaro. La perdita di colore è probabilmente dovuta all'effetto dei fattori ambientali sui peli che vengono trattenuti più a lungo della norma nei follicoli piliferi. Inoltre, la carenza di ormoni tiroidei riduce l'attività dei fibroblasti e altera il metabolismo del collagene. Le ferite cutanee guariscono più lentamente e nelle zone soggette a traumi si può osservare un deposito eccessivo di tessuto fibroso (calli). Nei cani ipotiroidei, in seguito al catabolismo rallentato del glicosaminoglicano, nel derma si accumula un eccesso di acido ialuronico che trattiene l'acqua. Il mixedema che ne deriva dona alla cute uno spessore maggiore e una temperatura più bassa. Tra i segni clinici sistematici dell'ipotiroidismo, i più comuni sono la sonnolenza, una resistenza limitata all'esercizio fisico e una tendenza dei soggetti a soffrire maggiormente il freddo. La bradicardia è un segno clinico frequente. Si possono anche osservare alterazioni oculari come lipidosi corneale, cheratocongiuntivite secca e ulcera corneale. Le cagne ipotiroidee hanno spesso anestro persistente e infertilità mentre i maschi possono avere difetti Figura 1. Ipotiroidismo in un Golden Retriever femmina (a sinistra). Si noti l'alopecia perineale (a destra). Vol 21 No 1 / 2011 / Veterinary Focus / 41

Figura 2. Alopecia bilaterale simmetrica in uno Shih-Tzu di 7 anni con ipercortisolismo. Figura 3. Alopecia, comedoni e assottigliamento della cute ventrale nello stesso cane. della spermatogenesi. Ginecomastia e galattorrea si osservano nel 25% delle cagne non sterilizzate e occasionalmente nelle femmine e nei maschi sterilizzati. Questo fenomeno è probabilmente dovuto all'aumento nei livelli sierici di prolattina indotto dalla sovrapproduzione di TRH. I soggetti ipotiroidei hanno spesso una lieve anemia non rigenerativa e difetti nella funzione piastrinica. Anche la piodermite ricorrente è una complicanza comune. Ipercortisolismo I glucocorticoidi influenzano la crescita del pelo e la pigmentazione del follicolo per mezzo di specifici recettori intracellulari presenti all'interno delle cellule dell'epidermide interfollicolare e delle cellule basali dei follicoli piliferi. Anche se è stato dimostrato nei topi che la soppressione di questi ormoni ha un effetto marcato sulla crescita del follicolo (6) l'esatto meccanismo molecolare alla base dell'effetto nel cane resta sconosciuto. L'ipercortisolismo può essere dovuto all'eccessiva produzione di cortisolo da parte delle ghiandole surrenali (ipercortisolismo spontaneo) o seguire la somministrazione di quantità eccessive di cortisolo (forma iatrogena). Nell'ipercortisolismo spontaneo, la malattia è causata da una neoplasia del lobo frontale o, più raramente, del lobo intermedio dell'ipofisi o dalla presenza di tumori surrenalici. La forma pituitaria rappresenta l'80-85% di tutti i casi di ipercortisolismo spontaneo. In questo caso, l'ipofisi produce una quantità eccessiva di ACTH determinando un'iperplasia bilaterale di entrambe le ghiandole surrenali, in particolare nella zona fascicolata e reticolare. Di conseguenza, le ghiandole surrenali producono una quantità eccessiva di cortisolo. Le neoplasie surrenali funzionali rappresentano il 15-20% dei casi di ipercortisolismo spontaneo nei cani. Queste neoplasie (adenomi o adenocarcinomi) sono solitamente unilaterali, non rispondono al meccanismo di controllo dell'asse ipotalamoipofisario e producono autonomamente grandi quantità di cortisolo, mentre la ghiandola surrenale controlaterale di solito si atrofizza. L'ipercortisolismo iatrogeno dovuto alla somministrazione prolungata per via orale, parenterale o topica di cortisone mostra la maggior parte dei segni clinici osservati con la forma spontanea della malattia, così come la soppressione delle funzioni surrenali e l aumento degli enzimi epatici. L'ipercortisolismo spontaneo si osserva nei cani adulti, ma soprattutto negli animali anziani. I segni clinici sono in gran parte il risultato di quantità eccessive di cortisolo. Questi segni sono numerosi e il loro aspetto è condizionato da molti fattori, in particolare la posizione della neoplasia (ipofisaria o surrenale), l'età del soggetto e la razza interessata. Nei cani affetti da un adenoma pituitario, i segni clinici tendono a manifestarsi gradualmente, mentre nei cani colpiti da un tumore dell'ipofisi o delle surrenali la comparsa dei segni clinici è molto più rapida. I soggetti in età avanzata sono più sensibili agli effetti catabolici dei glucocorticoidi e i sintomi si manifestano in modo più rapido rispetto ai soggetti giovani. Le razze di piccola taglia tendono a manifestare la malattia nel modo 42 / Veterinary Focus / Vol 21 No 1 / 2011

Figura 4. Placche ulcerate solide sul collo di un cane con calcinosi (ipercortisolismo iatrogeno). Figura 5. Alopecia e ginecomastia in un Bulldog con cisti ovariche. Laura Ordeix. classico e con un maggior numero di segni clinici rispetto alle razze di taglia grande. La presenza di PU/PD è il sintomo iniziale più comune e può precedere le manifestazioni cutanee tipiche della malattia di 6-12 mesi. Inizialmente, si possono osservare segni cutanei come perdita di lucentezza del mantello, desquamazione secca e lieve ipotricosi, ma col tempo si manifestano alterazioni nella pigmentazione del mantello e alopecia bilateralmente simmetrica (Figura 2). La cute dei cani affetti da ipercortisolismo è sottile, ipotonica e anelastica (Figura 3). Flebectasia, comparsa di ecchimosi e petecchie dopo traumi lievi, desquamazione, comedoni e calcinosi (soprattutto nella forma iatrogena) sono tutte possibili manifestazioni. La calcinosi si osserva comunemente nella parte posteriore del collo, delle ascelle e le regioni inguinali e si manifesta con papule e placche dure e biancastre. Con il tempo le placche si ulcerano e diventano molto pruriginose (Figura 4). Piodermite e demodicosi sono complicanze comunemente associate con questa malattia ormonale. La piodermite nei cani affetti da ipercortisolismo si manifesta tipicamente con pustole non follicolari di forma allungata e lieve infiammazione. Le infezioni rispondono male al trattamento antibiotico. Iperestrogenismo Gli estrogeni sono prodotti principalmente dalle ovaie e, in entrambi i sessi, dalla corteccia surrenale, dal fegato e dalle ghiandole mammarie. I follicoli piliferi stessi sono in grado di sintetizzare estrogeni dagli androgeni per azione enzimatica. Gli estrogeni sono potenti modulatori di crescita del follicolo, ritardano l'inizio della fase anagena e tendono a mantenere il follicolo in fase telogena (7-8). L'iperestrogenismo come causa di alopecia è documentato solo nel cane e deriva più comunemente da cisti ovariche. Meno spesso, la causa è una neoplasia estrogenosecernente ovarica o testicolare. L'iperestrogenismo secondario a cisti ovariche è più comune nel Bulldog e si manifesta negli adulti (2-7 anni). D'altra parte, l'iperestrogenismo secondario alla neoplasia ovarica non mostra alcuna predisposizione di razza e si manifesta in soggetti di età avanzata. I segni clinici tipici di entrambe le condizioni nella femmina sono alopecia bilaterale simmetrica del perineo e della regione inguinale. Nei casi cronici, l'alopecia può colpire i punti di attrito (ad esempio, il collare) e interessare tutto il tronco. Sulla cute dell'addome e sulla vulva sono spesso presenti numerosi comedoni mentre il pelo è secco e opaco. Le cagne presentano spesso anomalie del ciclo estrale, ginecomastia e ipertrofia della vulva (Figura 5). L'endometrite con conseguente piometra è un riscontro comune. Il sertolioma, un tumore delle cellule del Sertoli nei testicoli, può indurre la comparsa di una sindrome di alopecia e femminilizzazione in circa 1/3 dei soggetti affetti. Questi cani hanno livelli elevati di estrogeni circolanti e gli effetti di questa alterazione sono anomalie cutanee, ematologiche, prostatiche e comportamentali. Non vi è alcun predisposizione di razza e la malattia neoplastica si manifesta nei cani adulti, in genere anziani. La distribuzione dell'alopecia è simile a quella descritta nelle femmine. Vol 21 No 1 / 2011 / Veterinary Focus / 43

Laura Ordeix. Figura 6. Neoplasia testicolare estrogeno-secernente: alopecia e ipertrofia del capezzolo in un cane con sertolioma. Laura Ordeix. Figura 7. Neoplasia testicolare estrogeno-secernente. Si noti la dermatite lineare eritematosa lungo il prepuzio. La cute nelle zone colpite è normalmente iperpigmentata mentre il mantello è secco, opaco e arruffato. Un segno cutaneo suggestivo è un eritema lineare lungo il prepuzio e lo scroto (Figure 6 e 7). Altri segni sono aumento nelle dimensioni dei capezzoli, prepuzio pendulo, scarso interesse per le femmine in calore, ipertrofia prostatica, trombocitopenia e anemia. Protocollo diagnostico per l'alopecia simmetrica non pruriginosa Alla presentazione di un caso di alopecia simmetrica non pruriginosa, vanno considerate inizialmente tutte le malattie batteriche, fungine e parassitarie che possono colpire il follicolo pilifero. L'esame microscopico del pelo in questa fase della procedura diagnostica può essere utile ed è riassunto nella Tabella 1. Se possono essere escluse queste cause, vanno prese in considerazione malattie metaboliche, neoplasie funzionali delle gonadi (neoplasia ovarica o sertolioma), cisti ovariche e displasia follicolare. Effettuare un esame fisico generale e se si osservano alterazioni nelle dimensioni e nella consistenza dei testicoli del cane maschio o un aumento persistente nelle dimensioni della vulva e dei capezzoli, oltre ad alterazioni nel ciclo estrale di una femmina, è raccomandato richiedere un'ecografia dei testicoli o dell'addome, con eventuale biopsia delle gonadi. Se l'esame microscopico rileva alterazioni del fusto pilifero, come ad esempio deformazioni della corticale e presenza di melanina (macro-melanosomi) o se l'alopecia è stagionale e localizzata nella regione inguinale, è consigliabile eseguire una biopsia della cute. L'esame istologico aiuta a confermare una sospetta displasia follicolare associata ad anomalie della pigmentazione o un'alopecia ricorrente del fianco. Tuttavia, se il problema persiste o è associato a segni sistemici come poliuria e/o polifagia oppure se all'esame microscopico i bulbi piliferi osservati sono per lo più in fase telogena, deve essere considerata la presenza di ipercortisolismo e ipotiroidismo. Gli esami di laboratorio iniziali devono comprendere l'ematologia, l'esame emocromocitometrico completo e l'esame dell'urina. Questi test possono dimostrare anomalie coerenti con le endocrinopatie ed escludere altre malattie come la nefropatia cronica, diabete mellito e alcuni tipi di epatopatie. Si noti che nei soggetti dove le alterazioni clinicopatologiche suggeriscono un'endocrinopatia, la valutazione della funzionalità tiroidea va sempre effettuata dopo i test di funzionalità surrenale, perché un aumento del cortisolo plasmatico può ridurre i livelli sierici di T4. Le principali alterazioni clinicopatologiche riscontrate nei cani con ipercortisolismo e ipotiroidismo sono presentate nella Tabella 2. Se si sospetta un ipercortisolismo, considerare i test di screening endocrini (9-10) (vedere Guida da ritagliare e conservare alle pagine 47-48): Si noti che ognuno di questi test può dare risultati falsi positivi ed è estremamente importante che i risultati vengano interpretati in parallelo con l'anamnesi e 44 / Veterinary Focus / Vol 21 No 1 / 2011

Tabella 1. Il ruolo dell'esame microscopico del pelo nell'algoritmo diagnostico per l'alopecia simmetrica. Esame microscopico del pelo Spore e ife fungine Demodex Anagen vs Telogen Alterazioni nella pigmentazione Coltura fungina Endocrinopatie, neoplasie estrogeno-secernenti, displasie follicolari Alopecie collegate al colore del mantello Test ematochimici e ormonali, più esami dell'urina Ecografia addominale/ testicolare le condizioni cliniche del paziente. Nei casi in cui la diagnosi non è definitiva e il clinico desidera distinguere l'ipercortisolismo dall'epatopatia primaria, è opportuno rivalutare il paziente poche settimane più tardi prima di prescrivere qualsiasi trattamento specifico. L'ecografia addominale può essere utile per visualizzare e misurare le ghiandole surrenali. La lunghezza normale varia (3-7,5 mm) a seconda della taglia e della razza del cane. L'ecografia non è di per sé sufficiente a diagnosticare l'ipercortisolismo, ma è un metodo utile per differenziare la forma pituitaria da quella surrenale. I cani con tumore ipofisario presentano normalmente un aumento bilaterale simmetrico nelle dimensioni della ghiandola surrenale, talvolta associato ad alterazioni del parenchima, con la presenza di aree iperecogene o ipoecogene e perdita di delimitazione tra corticale e midollare. Tabella 2. Principali alterazioni clinicopatologiche (in ordine di frequenza) riportate nei casi di ipercortisolismo e ipotiroidismo del cane. Sulla base dei dati riportati da (9) e (10). Emogramma Profilo biochimico Ipotiroidismo Anemia non rigenerativa Colesterolo Trigliceridi Fruttosamina Fosfatasi alcalina (ALP) Alanina amminotransferasi (ALT) Ipercortisolismo Leucocitosi e neutrofilia Linfopenia Eosinopenia Monocitosi Trombocitosi Fosfatasi alcalina (ALP) Colesterolo Trigliceridi Alanina amminotransferasi (ALT) Azoto ureico ematico Glucosio Una volta escluso l'ipercortisolismo, effettuare i test endocrini per valutare la possibile diagnosi di ipotiroidismo (i test sono descritti dettagliatamente nell'articolo L'ipotiroidismo del cane partendo dalla pagina 2). In caso contrario, eseguire una biopsia per definire meglio l'eventuale presenza di alterazioni compatibili con la displasia follicolare o l'alopecia X. Esame dell'urina Peso specifico <1,015-1,020 Proteinuria Glicosuria Vol 21 No 1 / 2011 / Veterinary Focus / 45

Tabella 3. Protocollo diagnostico per alopecia bilaterale simmetrica nel cane. Sono escluse le malattie che causano follicolite Raschiati cutanei profondi ed esame microscopico della cute Esame con lampada a raggi ultravioletti Esame colturale per dermatofiti Esame citologico Ematologia, biochimica e analisi dell'urina Test della funzione surrenale Valutazione della funzione tiroidea Se l ecografia è negativa Esame ecografico di addome e/o testicoli Esame dermatologico Se sono presenti alterazioni nella pigmentazione del mantello Se i test della funzione surrenale e tiroidea sono entro i limiti normali Conclusione La Tabella 3 riassume l'algoritmo diagnostico per l'alopecia simmetrica nel cane. L'alopecia simmetrica non pruriginosa è una condizione clinica comunemente osservata nei cani affetti da endocrinopatie sistemiche (ipercortisolismo e ipotiroidismo), neoplasia funzionale delle gonadi e displasia follicolare. La procedura diagnostica per questi casi dipende dall'ordine di probabilità delle diagnosi differenziali definita nel corso dell'esame clinico e dermatologico del paziente. RIFERIMENTI 1. Safer JD, Fraser LM, Ray S, et al. Topical triiodothyronine stimulates epidermal proliferation, dermal thickening, and hair growth in mice and rats. Thyroid 2001; 11(8): 717-724. 2. Larsen PR, Berry MJ. Nutritional and hormonal regulation of thyroid hormone deiodinases. Annu Rev Nutr 1995; 15: 323-352. 3. Panciera DL. Hypothyroidism in dogs: 66 cases (1987-1992). J Am Vet Med Assoc 1994; 204: 761-767. 4. Dixon RM, Reid SW, Mooney CT. Epidemiological, clinical, hematological and biochemical characteristics of canine hypothyroidism. Vet Rec 1999; 145: 481-487. 5. Credille KM, Slater MR, Moriello KA, et al. The effects of thyroid hormones on the skin of beagle dogs. J Vet Intern Med 2001; 15(6): 539-546. 6. Paus R, Handjiski B, Czarnetzki BM, et al. A murine model for inducing and manipulating hair follicle regression (catagen): effects of dexamethasone and cyclosporine A. J Invest Dermatol 1994; 103(2): 143-147. 7. Oh HS, Smart RC. An estrogen receptor pathway regulates the telogenanagen hair follicle transition and influences epidermal cell proliferation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1996; 93: 12525. 8. Smart RC, Oh HS, Chanda S, et al. Effects of 17-beta-estradiol and ICI182780 on hair growth in various strains of mice. J Invest Dermatol. Symposium Proceedings. 1999; 4: 285-289. 9. Reusch CE. Hyperadrenocorticism. In Textbook of Veterinary Internal Medicine 6th Edition. Ettinger SJ and Feldman EC. Elsevier Saunders 2005; 1592-1612. 10. Scott-Moncrieff C, Guptill-Yoran L. Hypothyroidism. In: Textbook of Veterinary Internal Medicine. 6th ed. Ettinger SJ and Feldman EC. Elsevier Saunders 2005; 1535-1544. 46 / Veterinary Focus / Vol 21 No 1 / 2011