Novità in tema di sarcomi. Anna Maria Frezza

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1 Novità in tema di sarcomi Anna Maria Frezza

2 Sarcomi dei tessuti molli: estremità Malattia localizzata Malattia avanzata (polmonare resecabile) Malattia avanzata Chirurgia (SIGN: A; positiva forte) Metastasectomia (SIGN: D; positiva forte) ADM o histology driven (SIGN: A; positiva forte) Standard + RT alto rischio o marginale (SIGN: A; positiva forte) Personalizzato + 3 ADM/IFX alto rischio (Grade: alta; positiva debole) + CT (Sign: D; positiva debole) ADM + IFX ( ) + ILP (citoriduttivo) (Sign: D; positiva debole)

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4 STM arti e tronco superficiale: chemioterapia adiuvante Pervaiz N et al, Cancer 2008;113:573

5 Lancet Oncol 2012;13:1045

6 J Clin Oncol 2012;30:850

7 1 Liposarcoma mixoide Leiomiosarcoma Sarcoma sinoviale MPNST Sarcoma pleomorfo indifferenziato R Full-dose EI x 3 -> chirurgia +/- RT Histology-driven x 3 -> chirurgia +/- RT Trabectedin Gemcitabina + DTIC Ifosfamide HD Ifosfamide + etoposide Gemcitabina + docetaxel 2 3 Mixofibrosarcoma Sarcoma a cellule fusate indifferenziato Liposarcoma pleomorfo Rabdomiosarcoma pleomorfo non valutabili per risposta Full-dose EI x 3 -> chirurgia +/- RT R (1) o EI x 3 (2) post-operatorio

8 Lancet, 2016 Cancer, 2016

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10 STM: malattia avanzata Lancet Oncol 2014;15:415

11 STM: histology-driven chemotherapy Leiomiosarcoma: GEM, Trabectedina, DTIC (& Temozolomide),.. Liposarcoma, dediff: HD-IFX, Trabectedina,.. Liposarcoma, mixoide: Trabectedina,.. Angiosarcoma / sarcoma intimale: taxani, GEM,.. Sa sinoviale: HD-IFX, Trabectedin,.. Tumore fibroso solitario: DTIC (& Temozolomide),.. MPNST: HD-IFX, VP RMS pleomorfo: GEM,.. Sarcoma epiteliode: GEM,...

12 STM: histology-driven targeted therapy DFSP: Imatinib Leiomiosarcoma: Pazopanib,.. Sa sinoviale: Pazopanib,.. MPNST: Pazopanib, Fibromatosi desmoide: ormono-terapia, Sorafenib, Imatinib,.. Sa alveolare delle parti molli: Pazopanib, Sunitinib, Cediranib, Tumore fibroso solitario: Sunitinib, Pazopanib, Condrosarcoma mixoide extrascheletrico: Pazopanib, Sunitinib, Tumore miofibroblastico infiammatorio: Crizotinib, LAM and PEComi: inibitori m-tor Sarcoma epitelioide: Pazopanib, Sarcoma a cellule chiare: Pazopanib, Emangioendotelioma: m-tor inhibitors, Interferon Angiosarcoma: Pazopanib, Sorafenib, PVNS: Imatinib,.

13 OS: 15 vs 8 Schöffski P, Lancet 2016

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15 Tap WD, Lancet 2016;

16 A Phase III Study of Doxorubicin Plus Olaratumab (LY ) in Participants With Advanced or Metastatic Soft Tissue Sarcoma (ANNOUNCE) STM non resecabili/metastatici Naive per antracicline ECOG PS 0-1 R Doxorubicina + Olaratumab D: 75 mg/m2 1q21 (8 cicli) + O: 20 mg/kg 1-8 ciclo 1, 15 mg/kg 1-8 cicli 2-8; 15 mg/kg 1-8 q21 dal ciclo 9. Doxorubicina + placebo D: 75 mg/m2 1q21 (8 cicli) + placebo

17 STM: immunoterapia Studio di fase II con nivolumab in pazienti con leiomiosarcoma uterino metastatico (George, ASCO 2016) N = 12 pazienti LMS uterino metastatico > 1 precedente trattamento Nessuna selezione per PD-1 Nivolumab 3 mg/kg 1q14 Nessun segno di attività PFS mediana: 1.8 mesi Studio di fase II con pembrolizumab in pazienti con sarcomi dell osso e dei tessuti molli metastatici (Tawbi, ASCO 2016) N = 80 pazienti STM metastatico (N=40; LMS, LPS, UPS, SS) BS metastatici (N= 40; ES, OS, condrosarcoma) > 1 precedente trattamento Pembrolizumab 200 mg/kg 1q21 Braccio STM 7/37 PR (4 UPS, 1 SS, 1 LPS) Braccio BS 2/38 PR (1 OS, 1 chondro)

18 STM: studi clinici aperti all arruolamento A Phase II study on Trabectedin in advanced retroperitoneal leiomyosarcoma and well differentiated/dedifferentiated liposarcoma TRAVELL ISG II Aperto Trabectedin plus olaparib in metastatic or advanced sarcomas TOMAS Study ISG Ib-II Aperto Phase I-II prospective trial, multicenter, open label, exploring the combination of Trabectedin plus radiotherapy in soft tissue sarcoma patients TRASTS GEIS, ISG, GSF- GETO I-II Aperto A phase II trial of Pazopanib administered as a single agent in patients with unresectable or metastatic solitary fibrous tumor (SFT) and extraskeletal myxoid chondrosarcoma (GEIS-32) GEIS, ISG, GSF- GETO II Aperto A randomized double-blind phase II study evaluating the role of maintenance therapy with cabozantinib in High Grade Undifferentiated Uterine Sarcoma after stabilization or response to doxorubicin +/- ifosfamide following surgery or in metastatic first line treatment (EORTC-62113) Cross-tumoral phase 2 clinical trial exploring crizotinib (PF ) in patients with advanced tumors induced by causal alterations of ALK and/or MET ("CREATE") GOG, EORTC, NCRI II Aperto EORTC II Aperto A Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Phase 3 Study of Orally Administered PLX3397 in Subjects with Pigmented Villonodular Synovitis or Giant Cell Tumor of the Tendon Sheath A Phase II, Multicenter Study of the EZH2 Inhibitor Tazemetostat in Adult Subjects With INI1-Negative Tumors or Relapsed/Refractory Synovial Sarcoma Daiichi Sankyo Pharma III Aperto Epizyme II Aperto Toremifene nei tumori desmoidi: studio prospettico INT II Aperto Regorafenib nel tumore fibroso solitario avanzato INT II Aperto Axitinib nel tumore fibroso solitario avanzato. INT II Aperto Regorafenib nel leiomiosarcoma, sarcoma sinoviale e sarcomi vascolari ICH II Aperto

19 Sarcomi retroperitoneali Malattia localizzata Malattia avanzata Standard Personalizzato Chirurgia multiviscerale (Sign: D; positiva forte) + RT (Sign: D; positiva debole) + CT (Sign: D; positiva debole) Vedi STM arti e tronco Vedi STM arti e tronco

20 288 pazienti consecutivi 136 pt pt yr CCI: 48% vs 21% (P=0.0074) Beneficio maggiore nei liposarcomi J Clin Oncol 2009

21 Liposarcoma WD 8 yr OS: > 80% LR: 30% DM: < 5% TFS 8 yr OS: 75% Liposarcoma DD 8 yr OS: 44% Leiomiosarcoma 8 yr OS: 40% LR: 10% DM: 50% Amer Surg 2016; 263

22 Am J Surg Path, 2016

23 Eterogeneità nella practice istituzionale e nella selezione dei pazienti Mancanza di informazioni su disease related events nei cancer registries RT pre-operatoria + chirurgia vs chirurgia OS mediana: 110 vs 66 mesi (P<0.0001; HR 0.70) Impatto su OS e non RFS (?) Mancata considerazione della storia naturale delle istologie retroperitoneali Chirurgia + RT post-operatoria vs chirurgia OS mediana: 89 vs 64 mesi (P < ; HR 0.78) Lancet Oncol, 2016, in press

24 A phase III randomized study of preoperative radiotherapy plus surgery versus surgery alone for patients with Retroperitoneal sarcomas (RPS) - STRASS Fase III Popolazione target Sarcoma primitivo dello spazio retroperitoneale Malattia unifocale Trattamento Chirurgia en-bloc RT (50.4 Gy/28 frazioni) + chirurgia en-bloc End-point Sopravvivenza libera da recidiva addominale Tossicità acute da RT Tasso di complicanze perioperatorie e tardive Tasso di risposta alla RT (RECIST 1.1) Sopravvivenza libera da metastasi Overall survival Tempo alla recidiva addominale Centri previsti: 34 centri Popolazione target: 256 pazienti Durata: Gennaio 2012 Gennaio 2019 Apertura: Gennaio 2012 Centri attivi: 29 centri Pazienti arruolati: 225 pazienti

25 Tumori stromali gastrointestinali (GIST) Malattia localizzata Malattia avanzata Standard Chirurgia (Sign: D; positiva forte) +/- IM (GRADE: alta; positiva forte per alto rischio, debole per rischio intermedio) IM -> SUN -> REG (Sign A; positiva forte) Personalizzato Chirurgia (Sign: D; positiva debole)

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27 Lancet Oncol, 2016, in press

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29 PERSIST Post-resection Evaluation of Recurrence-free Survival for GastroIntestinal Stromal Tumors with Adjuvant Imatinib Chirurgia Imatinib x 5 aa Fase 2, non-randomizzato, in aperto, collaborativo 133 pts, rischio significativo End points: RFS (primario); OS (secondario)

30 Three Versus Five Years of Adjuvant Imatinib as Treatment of Patients With Operable GIST Chirurgia Imatinib x 3 aa R Imatinib x 2 aa Follow-up Fase 3, randomizzato, collaborativo GIST alto rischio End points: RFS (primario); OS (secondario)

31 Clinical Update on RCs Milan, November 2016 Adult soft tissue sarcomas Ewing sarcoma Osteorsarcoma and other bone tumors Gastrointestinal stromal tumors (GIST) Laryngeal and hypopharyngeal cancer Oropharyngeal cancer Oral cavity cancer Nasopharyngeal cancer Salivary gland cancers Biliary tumors Anal carcinoma Thyroid cancer Adrenal cancer Mesothelioma Thymic neoplasms Thoracic neuroendocrine tumors Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors Carcinoma of vagina and vulva Rare ovarian cancers Trophoblastic tumors Testicular cancer Rare urinary cancers Skin adnexal tumors Uveal and mucosal melanoma Glioma cpnet

32 in collaboration with Postgraduate University Master on RCs to encourage young oncologists to devote their professional career to rare adult solid cancers, by offering an individualized educational pathway on several rare adult solid cancers

33 @annamariafrezza