Sopravvivenza: -IA(monolaterale)-1B(bilaterale): 70-90% di guarigione -II stadio:50-60% di guarigione

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1 TUMORI DELL OVAIO Oggi vediamo ancora il 60-70% di cancro dell ovaio di terzo e quarto stadio. Anche se è un cancro che ha un incidenza inferiore rispetto a mammella e polmone nella donna, però ha una buona crescita in termini di incremento negli anni ed è molto maligna:é la quinta causa di morte nelle donne e purtroppo nella maggior parte dei casi è invasivo. Di solito facciamo un paragone tra Europa e Nord America e le cose combaciano in termini statistici, epidemiologici,diagnostici e terapeutici. Il trend negli ultimi 30 anni( ):l incidenza cresce e la mortalità non decresce bene.

2 Dalla metà degli anni 80 al 2004 c è stato un miglioramento del 3% in termini di sopravvivenza.negli ultimi 10 anni c è stato un salto, ma non raggiungiamo il 5%. Anche se complessivamente raggiungiamo il 51%, purtroppo sono terzi e quarti stati, quindi incide poco questo discorso anche se siamo in crescita, i tempi diagnostici sono diversi, ci sono programmi terapeutici nuovi e una conoscenza migliore della malattia. In termini di incidenza di età: -sotto i 30 anni(18-20 anni) troviamo il disgerminoma che corrisponde al seminoma del maschio -teratomi in età inferiore -tumore ovaio tipico dalla quarta decade in sù( soprattutto in VI-VII decade) Rispetto agli altri cancri della sfera genitale: c è guadagno notevole in termini di sopravvivenza nella mammella, nel collo dell utero( l immigrazione ha fatto risalire la curva di incidenza ).Nell ovaio tra l incidenza e la mortalità non c è grande differenza, anche se stiamo migliorando. Diagnosi: -24% primo stadio -6% secondo stadio -55% terzo stadio -15% quarto stadio (70% terzo e quarto stadio con carcinosi peritoneale.)mentre un tumore terzo stadio del polmone e della mammella è locoregionale, anche se ci sono micrometastasi,i terzi stadi dell ovaio sono molto diffusi ma recuperabili chirurgicamente sin dall inizio o dopo Sopravvivenza: -IA(monolaterale)-1B(bilaterale): 70-90% di guarigione -II stadio:50-60% di guarigione Fattori di rischio: nulliparità età menopausa tardiva e precoce prima gravidanza > 35 anni no terapia contraccettiva(fattore protettivo).ha portato disuguaglianza tra nord Europa e centro e Sud dove è meno adoperata.la terapia contraccettiva regolarizza l attività ovarica e questo è un beneficio iperstimolazione per sterilità( se c è sensibilità di base una genetica nella mammella e nell ovaio) peso elevato (anche per il tumore endometriale) asbesto,alcool,talco storia personale di tumore endometriale,mammella(triade genetico di BRCA1,BRCA2 per ovaio, mammella e colon) storia familiare di tumore ovarico sindrome genetiche: -mutazione BRCA1 e 2 -sindrome di Lynch 2 con mutazione mismatch repair, che porta instabilità genetica di fondo e maggiore esposizione a mutazioni -sindrome di Cowden con mutazione di PTEN oncosoppressore -sindrome di Garlin con mutazione di PTC). Oggi sta venendo su in oncologia la branca di epidemiologia biomolecolare per lo studio di fattori genetici e biomolecolari per individuare anche possibili percorsi di prevenzione: si può individuare su DNA e RNA di neurinomi, attraverso mirna ecc., l instabilità genetica ed effettuare una valutazione del rischio di patologie varie sia croniche che neoplastiche.

3 Cause: -90% sporadici % ereditari,genetici: -70% legati a BRCA1-20% BRCA 2-2% others BCRA SYNDROM(tumore ereditario) BCRA1: -tumori mammella (10%) -tumori ovaio( 20%) -colon e prostata Questo gene mutato porta a tumori molto più aggressivi: nella mammella coincidono con i tripli negativi. C è la possibilità per queste donne di avere un secondo tumore(40-60%). BCRA2:

4 -caratteristiche uguali a BRCA1 -tumore laringeo, pancreatico,prostatico Mammella: - >70% G % mutazioni associate(soprattutto P53) -80% triplo negativo -aneuploidie spesso -alto indice proliferativo (ki %) Ovaio: -G3 -terzo e quarto stadio - > forme sierose -long survival: sono particolarmente chemiosensibili(platini) e oggi sensibili a molecole nuove ( terapia biologica con PARP inibitori) Patway: -mantenimento stabilità genomica -check point ciclo cellulare(g1, G2, fase M,fase S) -modellamento cromatico -risposta a danni del DNA( ruolo nella riparazione dei danni, quando non funzionano perché mutati, subentra il sistema degli inibitori di PARP) -coattivatori di P53(oncosopressore) -responsività estrogeni Questi geni normalmente con P53 cercano di recuperare i danni, fanno in modo che la cellula neoplastica subisca il danno e vada incontro ad apoptosi. Se non funziona c è il mantenimento della proliferazione. Sono due grossi geni(brca1 ha 600 mutazioni studiate; BRCA2 300).I tempi di studio sono oggi medio lunghi.fino a 7-8 anni fa ci volevano anche 4 mesi per studiarli, oggi con le nuove piattaforme di genetica e di valutazione biomolecolare, i tempi sono molto più ridotti.(brca in 21 giorni; BRCA2 in un mese circa).sono usati per modelli di prevenzione e terapia.per la prevenzione i tempi lunghi non sono un problema, per l applicazione terapeutica ci vogliono tempi più stretti e ci accontentiamo di studiare solo l 1.Per usare inibitori di PARP dobbiamo studiare BRCA1 in 21 giorni per verificare che sia mutato.c è un network nazionale che raccoglie tutti i DNA e in 21 giorni, massimo un mese da la risposta. Questo consente di fare una terapia personalizzata. Domanda: Non si può tentare una terapia prima dei 21 giorni? Risposta: No.Si fa riferimento all iter di sperimentazione clinica dei farmaci, che parte dalla scoperta della sostanza, fase pre-clinica, clinica in più fasi.la terapia funziona solo se c è la mutazione. E una terapia costosissima che ha un minimo di tossicità. In Italia:Calabria,Sicilia, Sardegna. La ricerca dei drive o fonder di questi oncogeni(mirna,microrna, o il gene che innesca questo oncogene) ha individuato una somiglianza di fonder in queste regioni, cioè ci sono popolazioni che hanno una situazione genetica similare per migrazione delle popolazioni all interno dell Italia.Anche a Genova e Torino c è una piccola popolazione con questi fonder, derivanti anch essi dalla migrazione della popolazione. In termini di sopravvivenza: -entrami i geni non mutati: sopravvivenza alta -entrambi i geni mutati: bassa sopravvivenza FORMA SPORADICA: -BRCA1 e 2 ( piccolissima quota)

5 -cicline, PTEN, P53 (più frequenti) Oggi quando trattiamo un tumore, se facciamo un profilo genico troviamo tutto questo: geni soppressori, oncogeni attivatori(cerb-2,k-ras, EGFR,VEGF,NORCH).Oggi oltre l istologia approfondiamo questi aspetti per percorrere cammini diversi dal punto di vista prognostico e terapeutico. P53: % tumori familiari e sporadici -4-6% in situazioni borderline: sono donne della terza, quarta decade con cisti ovariche, che ritornano a presentarsi, si accrescono in tempi brevi, a volte si associano al rialzo di CA125, che è il marcatore più patognomonico di questa patologia anche se non sufficiente per fare diagnosi.sono giovani donne da tenere sotto controllo. Nell 80-90% rimane cisti, ma ci vuole un ecografia endovaginale per studiarla più attentamente, per vedere veramente l ovaio, se fatta da mani esperte con un buon ecografo. (Ad esempio una cisti che a 4-6 mesi raddoppia va monitorata con questa metodica). Possono guarire totalmente in laparoscopia. ISTOLOGIA -90% tumori epiteliali: -papillare sieroso di basso e alto grado(più frequente) -endometrioide(a volte associato a tumore dell endometrio) -mucinoso( spesso CA125<) -a cellule chiare (raro) -stromale -forme rare Hanno atteggiamento diverso a seconda anche del molecular genetic patway.(ad esempio il tumore con mutazione di BRCA1 e 2 è molto chemiosensibile) Tipi più comuni:sieroso alto grado: è un tumore avanzato di III e IV stadio -nasce dalle tube di Falloppio -BRCA1 e 2 -P53 e RB,oncosoppressori -alta proliferazione(ki67 alto) -80% sensibile a chemioterapia -prognosi scarsa: ottieni il successo subito con diagnosi precoce in I e II stadio(chirurgia o chemioterapia) o la malata muore( la maggior parte sono III e IV stadi) basso grado: tumore piccolo o avanzato -nasce quasi sempre dalle forme borderline -mutazione famiglia delle EGFR( difficile trattamento) -bassa proliferazione % di sensibilità a chemioterapia -rispondono ad anti-egfr e anti-vegf(bevacizumab) -long survival: vivono in simbiosi con la malattia,ottieni una cronicizzazione della patologia, no una guarigione Gli altri(mucinoso, a c.chiare, endometrioide) vedono coinvolti geni della famiglia EGFR e antiangiogenetica. SVILUPPO( percorsi patogenetici):

6 Nella mammella possiamo temporizzare il percorso dalla displasia al cancro; anche nel cancro del colon( displasia, adenoma, displasia grave, carcinoma invasivo, infiltrante e matastatico);nella prostata c è una cadenza di eventi simile alla mammella e al colon. Anche nell ovaio. Classificazione(oltre quella genetica e istologica): -tipo 1 -tipo 2 in base a :patogenesi, aspetti storici, istologici e biomolecolari Tipo 1(più classico) nasce da inclusione cistica,che diventa displastica. E una situazione borderline. Può essere cisti che recidiva dopo asportazione chirurgica, aumenta velocemente (anche di soli 3 mm all anno).se rimane così, non succede niente. Se invece c è mutazione: di K-ras, PTEN(oncogeni di protezione),oncogeni attivatori.otteniamo così le varie forme. Oggi posso valutare le mutazioni genetiche della cisti, attraverso il prelievo di una piccola parte di tessuto della cisti stessa.se sono riscontrate mutazioni, la cisti viene subito asportata. Topografia anatomica dell ovaio: intraperitoneale. Può esserci esplorazione, fissurizzazione, rottura del tumore. Apparentemente la malattia può sembrare loco regionale, intraovarica. Durante l intervento chirurgico per fare una diagnosi accurata, dobbiamo fare il washing del liquido peritoneale, anche nello stadio 1. in 10 minuti il patologo da il responso: sono presenti o no cellule atipiche?(citologia negativa o positiva ). Se non ci sono cellule atipiche, nello stadio 1, con coinvolgimento di un solo ovaio, senza fissurizzazione, citologia negativa(ia), puoi fare solo l ovarectomia di un solo ovaio. Però il ginecologo deve anche fare biopsia random(5 o 6) nell ovaio controlaterale. Se entrambi(washing e biopsia controlaterale) sono negativi, lo stadio 1 consente di fare solo un ovarectomia monolaterale,preservando la fertilità della donna. Se questo non viene fatto ( mal-practing), è un reato suscettibile legalmente. Se il liquido peritoneale non da risultati certi, bisogna fare la biopsia random anche del peritoneo. Domanda: Con l imaging non puoi valutare? Risposta: negli stadi iniziali(ia) la diagnosi con PET è muta, così come la TC total body. Nell IB già puoi vedere un coinvolgimento di entrambe le ovaie e puoi programmare un intervento chirurgico radicale con ovarectomia bilaterale,isterectomia, linfoadenectomia e peritonectomia. Intervento chirurgico di debulking: III e IV stadio.più togli meglio è.sono molto chemiosensibili. Con la riduzione chirurgica, scatta l indice proliferato e la chemioterapia è molto più efficace. SINTOMI -addome globoso. All inizio c è aria per disfunzione intestinale causate dalla massa ovarica, poi ascite, che spesso può essere il primo segno. -sindromi paraneoplastiche ( il carcinoma occulto,molto piccolo si può manifestare così):ipercalcemie strane e coagulazione intravascolare soprattutto; degenerazioni celebrali e seborrea secondariamente. Le sindromi paraneoplastiche le possiamo riscontrare anche nel carcinoma occulto della mammella e nel microcitoma polmonare. SCREENING

7 Non c è una forma efficace, sono solo studi clinici sperimentali. Ci sono,però, elementi che aiutano: -CEA125 -oseopontina -MIF ma siamo molto lontani ancora. DIAGNOSI Inizia da quando tolgo la massa addominale. -storia familiare -attento esame generale: -pleurite(può anche essere il segno iniziale) -ascite -omental cake radiologico (ispessimento minimale peritoneale) con disturbi dispeptici.con l ecografia si vede molto meteorismo e si ricorre alla TC o alla RM, per approfondimento diagnostico. -linfoadenopatia -ecografia transaddominale o meglio transvaginale(alta sensibilità,specificità non altissima) -PET -CA125 per il monitoraggio della malattia,non per la diagnosi -RM( a volte più importante della TAC) -TAC Fattori associati con ritardo clinico-diagnostico: -omissione di visita addominale con esame pelvico -omissione di studi diagnostici -età giovane -moltitudine di sintomi -diagnosi iniziale sbagliata -depressione -stress -gastrite -sindrome del colon irritabile

8 STADIAZIONE(FIGO classification) -IA: -tumore limitato ad un ovaio -no ascite -no tumori sulla superficie esterna(non c è esfoliazione) -capsula intatta -IB: -due ovaie -no ascite -capsula intatta -no tumore sulla superficie esterna -IC: -una o due ovaie -tumore sulla superficie -rottura di capsula con possibilità di avere cellule nel peritoneo -IIA -un ovaio o due ovaie con estensione pelvica(ad esempio nelle regioni più vicine come le tube) -IIB: -diffusione ad altre strutture pelviche -IIC: -positività con il washing o un vero e proprio liquido ascitico -III: 1 o 2 ovaie con carcinosi peritoneale. Dalla differenza delle dimensioni e interessamento linfonodale mi scattano gli stadi A-B-C. -A:interessamento superficie peritoneale -B: noduli peritoneali <2 cm -C: noduli peritoneali >2 cm;linfonodi positivi CA125: -50 % nello stadio I -IIIC e IV stadio alto (82,9 %) giorni di emivita. Se ce l ho alto fin dall inizio, ho fatto chirurgia o chemioterapia debulking, è un ottima spia perché se ho una caduta rapida è molto sensibile. -non è specifico dell ovaio (adenocarcinoma del polmone, mammella, cervice, colon-retto)

9 Human epididymal protein 4(HE-4): associato a CEA125 aumenta specificità e sensibilità (90%).Possono anche essere patognomonici, ma questo non è un dato certo.