La Contraccezione e la Sessualità A. Cianci, S. Caruso

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1 Anno 4 n 1 1 numero monografico La Contraccezione e la Sessualità A. Cianci, S. Caruso organo ufficiale della società italiana della contraccezione

2 In armonia con il corpo. Una nuova opzione per molte donne.1 Estradiolo Valerato Dienogest 1 DNG L. Bahamondes et al. Treatment of heavy menstrual bleeding with a new combination of estradiol valerate and dienogest. Open Access Journal of Contraception 2010: AN IT/GM/2011/03/41 - Depositato c/o A.I.F.A. il 23/03/2011 E2V

3 l editoriale L editoriale Contraccezione e Sessualità è il tema del primo numero monografico S.I.C. DONNA NEWS 2011 Seguiranno altre due monografie, Contraccezione e tromboebolismo a cura del gruppo del Prof. Nappi, e Contraccezione e malattie sessualmente trasmesse curato dal gruppo del Prof. Guaschino. La sessualità e la contraccezione si influiscono reciprocamente, attraverso una dinamica circolare che comprende aspetti comportamentali, attività intrapsichiche, modulazioni relazionali, e non ultimo effetti ormonali su target genitali ed extragenitali. La storia della contraccezione ormonale ha raggiunto di recente i suoi primi 50 anni. Dalla sua nascita ad oggi ha visto modificate le quantità e le qualità dei suoi componenti, gli estrogeni e i progestinici. L obiettivo fondamentale della ricerca è stato di diminuire sempre di più gli eventi non desiderati - spesso agli inizi della contraccezione motivo di morbilità - di ottenere un migliore controllo del ciclo, e di sostenere tutti gli effetti non contraccettivi al fine di migliorare la qualità di vita della donna. Oggi è possibile prescrivere regimi tradizionali o estesi, a contenuto di estrogeni sintetici o naturali, associati a progestinici con caratteristiche sempre più sovrapponibili al progesterone naturale e scegliere vie di somministrazione alternative a quella orale. Le numerose opzioni che ci vengono fornite dalle industrie produttrici consentono di poter offrire alla donna, ancor meglio alla coppia, il contraccettivo più adatto sulla base della sua storia personale, non solo ginecologica. Pertanto la personalizzazione del contraccettivo e il counselling sessuologico diventano momenti unici perché si possa adoperarsi a migliorare la compliance. Sulla base di questi contenuti, riteniamo che l interazione culturale tra due realtà scientifiche, la S.I.C. e la FISS, sia stata inevitabile e sarà sempre più proficua. Dopo il successo scientifico della scorsa edizione, il primo Congresso Congiunto S.I.C.-FISS tenutosi a Firenze nell ottobre 2010 con la presidenza del Prof Scarselli e del Prof. Caruso, comunichiamo con piacere, in qualità di organizzatori, la seconda edizione di questo incontro che vedrà nuovamente riunite due realtà scientifiche in stretta combinazione di interessi. Il convegno avrà luogo nella splendida cornice di Taormina dal 24 al 26 Maggio Gli argomenti di discussione si focalizzeranno sugli aspetti più recenti della contraccezione e della salute sessuale del singolo e della coppia, con sessioni mirate all integrazione multidisciplinare degli interventi, punto di forza delle due realtà che promuovono il congresso. Certi della vostra partecipazioni, vi aspettiamo numerosi, riservandovi il calore della Sicilia. Prof. Antonio Cianci Prof. Salvatore Caruso Direttivo S.I.C. Presidente C. Nappi Past President A. Volpe Presidenti Onorari G. Benagiano P.G. Crosignani Vice Presidenti G. B. Melis G. Scarselli Tesoriere V. Bruni Segretario P. Rita Consiglieri A. Cagnacci A. Cianci V. De Leo F. Fruzzetti M. Moscarini F. Vicariotto S.I.C. Donna News Direzione Scientifica C. Nappi C. Di Carlo Responsabile Comunicazioni Esterne A. La Marca Direttore Responsabile G. Rita Editore MKT Consulting Segreteria S.I.C. CG MKT eventi congressi@cgmkt.it Stampa BC Graph Pomezia Autorizzazione Tribunale di Roma N. 229 del 12 giugno 2007 Finito di stampare Aprile 2011 Questo periodico è associato all Unione Stampa Periodica Italiana Ai sensi della legge sul diritto d autore e del codice civile è vietata la riproduzione di questi articoli o di parte di essi con qualsiasi mezzo, elettronico, meccanico, per mezzo di fotocopie, microfilms, registrazioni o altro. La responsabilità del contenuto degli articoli è interamente ascrivibile agli Autori. 3

4 La Contraccezione e la Sessualità A. Cianci, S. Caruso un po di storia La contraccezione ormonale ha compiuto i suoi primi 50 anni. Nata nella seconda metà del secolo scorso, decenni connotati da eventi di enorme impatto sociale e culturale, è di forza inserita nella storia recente dell uomo. Se da una parte la ricerca medica ha realizzato la contraccezione moderna, è anche vero che, mediante una dinamica interattiva, la società intera ha contribuito a sostenere, limitare, educare, informare il mondo scientifico, alcune volte incentivando e altre frenando gli entusiasmi. In questa visione, la donna, prima, e la coppia, dopo, sono stati e saranno gli attori principali, poiché è attraverso il feedback della loro esperienza contraccettiva che la contraccezione si è evoluta e si adatterà a nuovi modelli sempre più vicini alle esigenze dell individuo piuttosto che alle esigenze di modelli di laboratorio. La contraccezione moderna nasce negli anni 40 e 50, a seguito di una ricerca scientifica che ha visto interagire studiosi di discipline le più diverse. L evento più importante è stato la estrazione di un potente progestinico, il norethindrone, da una patata, la dioscorea mexicana; da li a poco si ottenne un isomero, il noretinodrel caratterizzato da una minor attività androgenica. Pincus utilizzò e testò questi progestinici, adottando fin da allora un regime di somministrazione di 21 giorni. Ne definì anche il dosaggio per un migliore controllo del ciclo. In quegli anni si cercò anche di ottenere un progestinico il più puro possibile e nel corso dell analisi del grado di purezza dello steroide si evidenziò la presenza, ovvero la contaminazione da parte di un altro steroide ad attività estrogenica, il mestranolo. Accadde che, somministrando il progestinico il meno inquinato da mestranolo, il controllo del ciclo diventava sempre più problematico, anche aumentando la quantità del noretinodrel. Si giunse così a dedurre che la stabilità dell endometrio dipendeva dall estrogeno. Ebbe così inizio la storia della pillola combinata. Il 1944 fu un anno importante per la contraccezione, infatti la Planned Parenthood Federation, di cui era presidentessa Margareth Sanger, affidò a Pincus un contributo 4 di 3600 dollari affinché egli portasse avanti la ricerca scientifica sul controllo delle nascite con l obiettivo di realizzare un contraccettivo ormonale facile da usare, magari una pillola! (1) Nel 1957 venne approvata la prima pillola combinata da 150 μg di mestranolo e 10 mg di noretinodrel, e la sua indicazione era il trattamento dei cicli irregolari e dei disordini mestruali. Quindi, una indicazione, anche se non diretta, rivolta a migliorare la qualità di vita della donna. Dopo tre anni, l 11 maggio del 1960, dimezzate le dosi di entrambi gli steroidi (75 μg+ 5mg), venne approvato il primo contraccettivo orale, l Enovid, una pillola riservata soltanto alle donne sposate, un limite che si protrasse per ben dieci anni. Da li a poco la ricerca divenne sempre più frenetica: per aumentare il controllo del ciclo e per rafforzare l attività inibitoria sull asse ipotalamo-ipofisi, l etinilestradiolo (EE), già sintetizzato alla fine degli anni 30, venne combinato al progestinico. L associazione di 50 μg di EE e di 4mg di noretisterone costituirono la Anovlar, la prima pillola europea e un anno dopo nasceva Lyndiol, la combinata da 2,5mg di linestrenolo, derivato del noretisterone, e da 75 μg di mestranolo. Era iniziato un lungo percorso ricco di intuizioni, di ricerca, di speculazioni, che ha portato alla contraccezione ormonale attuale (Tabella 1). Ci si rese subito conto, per esempio, che la morbilità e gli incidenti trombo embolici erano dovuti alla componente estrogenica, per cui le attenzioni furono rivolte fondamentalmente alla riduzione della quantità dell EE che fosse ancora efficace nel conservare il controllo del ciclo. Abbiamo così assistito alla nascita di pillole con 30, 20 e 15 μg di EE, di nuovi progestinici con profili differenti. Le monofasiche sostituite dalle bifasiche e dalle trifasiche, alternative nate con lo scopo di mimare la fluttuazione del ciclo ovarico. La produzione del levonorgestrel, il progestinico sintetizzato alla fine degli anni 60 e che ancora oggi è utilizzato in associazione all EE, e da suoi derivati, i progestinici di terza generazione, il gestodene e il desogestrel. E ancora i progestinici di quarta generazione: il drospirenone, un analogo dello spirolattone, con attività antimineralcorticoide e modica attività antiandrogenica; il dienogest, derivato dal 19-nor testosterone,

5 TABELLA 1 Anno Nome Enovid Anovlar Lyndiol Planor Minifol Novogyn 21 / Evanor D Microgynon Eugynon E Diane Egogyn 30 / Ovranet Bivlar / Binordiol Trinordiol / Trigynon Practil 21 / Planum Minulet / Ginoden Mercilon / Securgin Triminulet / Milvane Fedra / Harmonet Gracial / Dueva Loette / Miranova Minesse / Arianna Nuvaring Yasmin Evra Belara /Lybelle Yasminelle Yaz Klaira La Contraccezione e la Sessualità Composizione/Regime 75 μg mestranolo/5mg noretinodrel 50 μg EE / 4 mg noretisterone acetato 75 μg mestranolo / 2,5 mg linesterolo 50 μg EE / 2 mg norgestrinone 50 μg EE / 750 μg linesterolo 50 μg EE / 250 μg levonorgestrel 50 μg EE / 125 μg levonorgestrel 50 μg EE / 500 μg norgestrel 35 μg EE / 2 mg cioproterone acetato 30 μg EE / 150 μg levonorgestrel Bifasica EE+ levonorgestrel Trifasica EE+ levonorgestrel 30 μg EE / 150 μg desogestrel 30 μg EE / 75 mg gestodene 20 μg EE / 150 μg desogestrel Trifasica EE+ gestodene 20 μg EE / 75 μg gestodene Bifasica EE+ desogestrel 20 μg EE / 100 mg levonorgestrel 15 μg EE / 60 μg gestodene 35μg EE /0.25mg norgestimate 30 μg EE / 3 mg drospirenone 20μg EE /150μg EE norelgestromina 30 μg EE/ 2mg Chlormadinone ac 20 μg EE / 3 mg drospirenone (21/7) 20 μg EE / 3 mg drospirenone (24+4) E2valerate/Dienogest e il nomegestrolo, derivato dal 19-nor progesterone. L evento più interessante e recente è la sostituzione dell EE con l estradiolo (valerato), estrogeno naturale in associazione con il dienogest in una formulazione multifasica (2). E infine, vie di somministrazione alterative a quella orale: la via vaginale con sistema a dismissione mensile di EE e etonogestrel, e quella transdermica con EE e norelgestromina, non ultimo la contraccezione endouterina che tiene conto del controllo del ciclo con dispositivi al levonorgestrel. Un altro aspetto interessante della contraccezione è l adozione recente dei regimi variabili, che non tengono più conto della ciclicità pseudo mestruale, ma che si basano sul concetto di assunzione prolungata e flessibile, la durata della quale può dipendere dalla formulazione del contraccettivo o dalla volontà della donna di decidere quando e se interrompere. Una contraccezione per una qualità di vita migliore, non soltanto finalizzata al controllo delle nascite e alla pianificazione familiare, ma fondamentalmente rivolta alla soluzione del disagio, sia esso ginecologico, estetico, relazionale, sociale. La contraccezione orale ha segnato l inizio di un cambiamento epocale nella storia dell umanità, consentendo alla donna di utilizzare un metodo antifecondativo che le permette di decidere, in anticipo, il momento potenzialmente concezionale della propria relazione sessuale, collocandolo in un determinato periodo della propria vita riproduttiva. Ma la storia della contraccezione, come dicevamo, è la storia del pensiero femminile. Dagli anni 60 del secolo scorso ad oggi l immagine socio culturale è cambiata continuamente. Il movimento femminista degli anni della rivoluzione, e ancor prima da Margaret Sanger, aveva definito la pillola come la rivoluzione più importante per la salute e la libertà della donna, mentre il mondo cattolico vedeva in essa il mezzo attraverso cui la sessualità si sarebbe sganciata dalla procreazione, andando contro il mandato divino. Oggi, nuovi gruppi emergenti di un neo femminismo remano contro, vedendo nella contraccezione ormonale una invenzione dannosa, utile soltanto all industria farmaceutica, inneggiando i metodi naturali e nel contempo alcune frange del cattolicesimo e di organizzazioni mondiali cattoliche indicano la contraccezione ormonale come possibile mezzo attraverso cui migliorare la salute delle donne, specie nei paesi in via 5di svi-

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7 luppo. Probabilmente questo continuo cambiamento di pensiero, di opinione, di relazione ideale con la contraccezione ha alimentato l interesse sempre più attivo di coloro che considerano la contraccezione come indicatore della qualità di vita sociale. Quindi, se da una parte la donna cambia l opinione verso la contraccezione, dall altra la ricerca si avvicina alle sue esigenze, ponendo attenzione al concetto di personalizzazione. Tutte le opportunità contraccettive attuali, piuttosto numerose, non sono altro che il risultato di questo pensiero. L esperienza contraccettiva e l esperienza sessuale Non è possibile non considerare la stretta correlazione tra la contraccezione e la sessualità. La contraccezione ormonale agisce sulla qualità sessuale attraverso i suoi componenti, la loro quantità, la via di somministrazione, la formulazione (monofasica o multifasica), e ognuna di queste valenze gioca un ruolo influenzando non solo il sistema somatico-funzionale, ma anche quello psichico e relazionale. Inoltre, poiché la sessualità è una connotazione specifica di ciascun individuo, esistono delle variabili che richiedono l abrogazione della generalizzazione e l adozione di un counselling contraccettivo basato sulle necessità non riproduttive. Da questo è evidente come la contraccezione non appartenga ad una specialità, essa appartiene a tutte le scienze che si occupano della salute dell individuo. Paradossalmente, se l adozione di un mezzo contraccettivo consente di migliorare la qualità di vita dell individuo e della coppia, è possibile che i problemi non risolti della donna con la propria immagine corporea ed il ruolo della maternità nel proprio progetto di vita, ostacolino la scelta di metodi che inibiscono la fertilità al di là dell atto sessuale, primi tra tutti la pillola. Ciò sicuramente porta a conseguenze molto importanti per quel che riguarda il comportamento e l esperienza sessuale, nonché la moralità sessuale (3). D altra parte, la tipologia della sessualità individuale potrebbe influenzare la particolare scelta e l accettabilità di un metodo contraccettivo che in qualche modo potrebbe anche interferire sulla risposta sessuale. Al fine di raggiungere una neutralità metabolica, la ricerca in campo contraccettivo ha indirizzato le proprie attenzioni a formulare preparati orali che contenessero come già detto- quantità sempre più ridotte di EE e progestinici che esplicassero attività antiandrogenica. Tale obiettivo è stato raggiunto già da tempo. Bisogna, tuttavia, sottolineare che la messa La Contraccezione e la Sessualità a punto di tali formulazioni estro-progestiniche, anche le più recenti, non tiene conto, se non superficialmente, degli effetti sul comportamento, sull umore e sulla sessualità della donna che le assume (4). Il medico, ed ancor più il ginecologo, spesso si confronta con richieste di inefficacia della pillola e di insorgenza di eventi non desiderati, che talvolta non coincidono con la propria nozione di efficacia e con il proprio concetto di sicurezza; sorge una dicotomia concettuale poiché l utilizzatrice mette in discussione gli aspetti soggettivi mentre il prescrittore valuta l oggettività della relazione. Solo quando la traduzione dei contenuti diviene chiara per entrambi, il concetto di accettabilità assume una connotazione nuova ed inaspettata. Così l efficacia, misurata attraverso gli effetti sulla sessualità, riconquista il ruolo di pilastro centrale della contraccezione. Pertanto, l accettabilità non dipende solamente da una neutralità metabolica espletata dalla pillola, oggettivamente misurabile; essa dipende anche da una certa neutralità sessuologica soggettivamente misurabile. Di conseguenza, la compliance, quale concetto globale di accettabilità, non può non tenere conto della sessualità del singolo e della coppia, poiché i destini e il successo contraccettivo dipendono fondamentalmente dai cambiamenti che la sessualità subisce durante l assunzione del contraccettivo. Sebbene una certa neutralità sessuologica possa rappresentare un obiettivo da vivere in corso di contraccezione orale, la donna si aspetta un miglioramento della propria vita sessuale, privata almeno dall ansia della gravidanza non desiderata, se non da tutti quei fattori che possono agire negativamente sullo stato di salute. Tuttavia la donna qualche volta riferisce di perdere il proprio interesse sessuale, in corso di contraccezione ormonale. Questo tipo di evento non voluto è da ricercare sugli effetti che gli steroidi iatrogeni agiscono sui target del comportamento sessuale. In realtà, gli effetti degli steroidi sul desiderio e sulla motivazione sessuale restano ancora una questione alquanto dibattuta. Anche la metodologia adottata dagli studi specifici gioca un ruolo non indifferente. Infatti, le più alte incidenze della perdita della libido sono state riportate da studi spesso di natura retrospettiva incapaci, a differenza degli studi prospettici, di separare gli effetti fisiologici da quelli farmacologici (5). La conoscenza della risposta sessuale e delle variabili che in qualche modo influiscono su di essa sono aspetti che non è assolutamente possibile ignorare quando ci si trova a confrontarsi con la scelta e la prescrizione del contraccettivo. Da un punto di vista fisiologico, 7

8 La Contraccezione e la Sessualità durante la fase follicolare del ciclo mestruale le donne riportano un incremento del desiderio sessuale (non sempre consapevole e spesso evidenziato attraverso strumenti adottati per studi ad hoc) che persiste anche nella fase periovulatoria, nel corso della quale la maggior parte di esse riferisce un numero superiore ed una migliore qualità di fantasie erotiche rispetto alla fase luteinica (6). D altronde, le donne con cicli anovulatori risentono meno delle oscillazioni mancanti steroidee, e mostrerebbero maggior interesse sessuale in fase luteinica (7). Il venir meno delle fisiologiche oscillazioni del clima ormonale durante l utilizzo di contraccettivi ormonali monofasici potrebbe determinare cambiamenti, seppur minimi, del desiderio sessuale; infatti in corso di contraccezione si verifica una caratteristica tonicità dei livelli steroidei, realizzando una condizione simile a quanto si osserva fisiologicamente in fase luteinica del ciclo mestruale. Queste modificazioni umorali sembrerebbe possano influenzare elementi psicologici (8) e psicorelazionali (9). Da un punto di vista biologico la riduzione dei livelli androgenici circolanti, correlata all uso della pillola e associata alla perdita delle fluttuazioni fisiologiche degli estrogeni, rappresenterebbe il pilastro centrale delle modificazioni del desiderio (10). Gli estrogeni inducono un aumentata produzione epatica di SHBG, che lega il testosterone circolante, così la quota libera di testosterone si riduce del 50% in su (11). Inoltre, la riduzione della quota androgenica dipende non solo dalla ridotta produzione ovarica ma anche da quella surrenalica, poiché l attività del contraccettivo ormonale si esprime non solo sull asse ipotalamo ipofisi gonade, bensì anche sull asse ipotalamo ipofisi surrene. Infine i contraccettivi ormonali inibiscono l enzima 5-alfa reduttasi, che converte il testosterone in diidrotestosterone, la forma attiva che si lega ai recettori cellulari (12). Che l ipoandrogenismo possa dipendere da nuovi equilibri steroidei in corso di contraccezione ormonale è stato enfatizzato da uno studio di confronto tra due gruppi di donne affette da desiderio sessuale ipoattivo, di cui un gruppo avrebbe assunto la pillola, l altro sarebbe stato considerato come controllo. Ebbene, le donne in corso di contraccezione orale presentarono livelli di testosterone totale e libero inferiore alle non utilizzatrici. Inoltre i livelli di SHBG nel gruppo in studi erano 2,5 volte superiori di quelli del gruppo di controllo (13). Un aspetto che accomuna tutte le ricerche condotte in donne in corso di contraccezione ormonale è la riduzione del testosterone totale, 8della sua quota libera e del DHEAS, di grado variabile. In realtà alcune donne non lamentano alcuna deflessione dell interesse sessuale pur con un evidente riduzione dei livelli androgenici, né dell attività sessuale di coppia. Questa diversità di risposta all ipoandrogenismo dipende da quanto la donna sia ormono-dipendente (14); insomma le donne possono essere più sensibili di altre alle variazioni ormonali, come solitamente accade durante il ciclo mestruale/ ovarico fisiologico, ma anche completamente insensibili alle loro fluttuazioni. Se la riduzione dei livelli androgenici è auspicabile che avvenga nelle donne con segni somatici e biologici di iperandrogenismo, non lo è nelle donne che ne sono esenti, in modo da evitare le ripercussioni sulla sessualità. Sul versante psicologico, invece, sia la profonda ripercussione della scelta del contraccettivo e la conseguente responsabilità nell adottarlo, sia l alto valore attribuito all esperienza sessuale, sono probabilmente elementi che facilitano la perdita della libido durante l uso del contraccettivo ormonale. Sebbene il meccanismo intrinseco dei contraccettivi orali sui livelli dell interesse sessuale resta ancora in gran parte sconosciuto, è chiaro che questo effetto non può essere semplicemente una conseguenza del cambiamento negativo dell umore o dell ipoandrogenismo indotto dalla pillola. Si è portati a pensare, pertanto che, i contraccettivi orali possano espletare un azione diretta sulla sessualità femminile (15,16). A questo proposito, esiste solo un evidenza indiretta, basata su studi centrati sull osservazione, che lascia supporre l esistenza di specifici recettori ormonali nel cervello umano, associati alla libido. Tuttavia, le donne che assumono un contraccettivo orale riportano, a dispetto di un calo della libido, una più alta frequenza di coiti rispetto alle utilizzatrici di altri metodi contraccettivi (17), nonché un aumento della frequenza e dell intensità degli orgasmi (18,19). Da una analisi più specifica sulla risposta comportamentale, tali effetti positivi della contraccezione orale si realizzano nelle donne che riescono a separare la sessualità procreativa da quella finalizzata al piacere (20). La storia della contraccezione, in realtà, ha dato poco spazio alla ricerca sugli effetti dei contraccettivi ormonali sulla sessualità. Il primo studio risale al 1968 (21), 6 anni dopo la prima pubblicazione su noretindrone nella contraccezione (22). Fondamentalmente la grande mole di studi ha rivolto la proprie energie ad attenzionare gli effetti sui metabolismi. Basta inserire parole-chiavi specifiche in PubMed per rendersi conto di come fino al 2003 soltanto lo 0.21% degli studi ha riservato l attenzione su sessualità e contraccezione ormonale. Negli anni

9 II Congresso Nazionale Congiunto S.I.C. DONNA News La Contraccezione e la Sessualità Società Italiana della Contraccezione 1 annuncio Presidenti: Taormina A. Cianci, S. Caruso 9 maggio Taormina 24/ Richiesti crediti ECM /26 maggio

10 La Contraccezione e la Sessualità susseguenti tuttavia la percentuale di studi si è enormemente moltiplicata al punto tale da aver raggiunto, nel dicembre 2010, il 10.6%. Si diceva, uno degli obiettivi della ricerca in campo contraccettivo, specie nell ultimo decennio, è stato il confezionamento di associazioni estroprogestiniche contenenti sempre più basse dosi di estrogeni associate a progestinici di nuova sintesi, dotati di una maggiore selettività d azione e di un elevata attività biologica. In Europa si predilige il contraccettivo orale monofasico a contenuto di 15, 20 o 30μg di EE, variamente combinato a Desogestrel, Gestodene, Levonorgestrel, Norgestimate (23-26). Recenti formulazioni prevedono l associazione dell estrogeno con il Drospirenone o il Dienogest, due nuovi progestinici dotati di una maggiore attività fisiologica in quanto più vicini al progesterone naturale. Il Drospirenone, un derivato dello spirolattone, possiede proprietà biochimiche e farmacodinamiche simili al progesterone, e presenta attività antiandrogeniche e antimineralcorticoide. Il Dienogest presenta un elevata attività progestinica, una significativa proprietà antiandrogenica ed un azione antigonadotropa moderata, e non sposta il testosterone dal suo legame con la SHBG (27) Nello specifico, gli studi sulle formulazioni a basso dosaggio, con 15 μg di EE, a regime esteso con diminuita finestra hormon-free, hanno concentrato l attenzione sulla sicurezza e l efficacia, e solo superficialmente sulla sessualità (4). D altra parte, i progestinici di terza generazione sono caratterizzati per la loro piccola proprietà androgenica intrinseca (28). Il Desogestrel e il Gestodene legano i recettori per il progesterone e gli androgeni. Questo non spiegherebbe da solo la comparsa di desiderio sessuale ipoattivo. In realtà la quantità eccessivamente ridotta di EE (15 μg), non raramente produce un ambiente vaginale ipolubrificato, riportato dalla donna come secchezza vaginale, che innesca disordini della fase di eccitamento e del piacere sessuale. Nella nostra esperienza, le donne che assumono un contraccettivo a basso dosaggio (15 μg di etinilestradiolo 60 μg di gestodene) riportano un calo del desiderio e dell attività sessuale, con disturbi dell eccitamento (29), mentre le utilizzatrici di monofasica, contenente 30 μg di EE associate a 3 mg di drospirenone, riferiscono un aumento della libido e nessuna modificazione dell eccitamento sessuale (30-32), con un evidente benessere soggettivo (33). Infine, il disagio algico che si esprime attraverso la dispareunia è evidente in coloro che assumono pillole con 15 μg di EE, mentre il sintomo, se presente, si riduce in 10 coloro che utilizzano associazioni con più alto dosaggio di EE. Pertanto, definire la quantità di EE al di sotto della quale possono sopravvenire eventi disturbanti resta l obiettivo prioritario nella scelta del contraccettivo (34). Malgrado la minimizzazione, non sempre evidente, degli effetti collaterali correlata alla pillola a basso dosaggio, un notevole numero di donne interrompe il metodo contraccettivo entro i primi mesi di assunzione. L interruzione e/o la modifica degli schemi terapeutici potrebbero essere correlati alla comparsa di eventi indesiderati, magari poco evidenziati e quindi trascurati dalla pratica clinica, ma con un notevole impatto sulla soggettività, sulla sfera sessuale femminile, nonché sul rapporto di coppia. Tra questi, il maggiore impatto pare essere dovuto alla riduzione delle fantasie sessuali, alla caduta dell eccitamento, nonché alla ridotta frequenza dei rapporti sessuali per l insorgenza di dispareunia. Già nel 2001 Sanders e coll. analizzando i comportamenti delle donne che assumevano contraccettivi orali, evidenziarono una notevole insorgenza di effetti indesiderati con conseguente abbandono del contraccettivo. Il 47% delle interruzioni era dovuto all insorgenza di alterazioni umorali, ad una evidente sindrome premestruale durante la settimana di non assunzione, ma anche ad una riduzione delle fantasie sessuali (4). Gli stessi autori individuarono tra gli effetti negativi meno importanti la riduzione dell attività coitale. Non ce dubbio che il grado della compliance dipende dagli effetti del contraccettivo sul benessere fisico, emotivo e relazionale e sulle modificazioni del ciclo. Ciascuno di questi eventi sarebbe sufficiente ad agire negativamente sulla funzione sessuale. In ultima analisi, la pillola a basso dosaggio influenzerebbe il comportamento sessuale femminile sia sulla componente soggettiva che su quella oggettiva, ognuna di esse interagendo e influendo sull altra con un dinamismo circolare. Sembrerebbe tuttavia che gli eventuali effetti indesiderati sulla sfera sessuale siano meno evidenti in coloro che utilizzano pillole a medio dosaggio. L incremento della lubrificazione vaginale, dell eccitamento sessuale, il miglioramento dalla dispareunia e della conseguente performance sessuale potrebbero essere correlati sia alla dose media dell estrogeno, sia agli effetti diretti del progestinico. È da ricordare come la risposta sessuale sia circolare: desiderio, eccitazione e orgasmo infatti si autoalimentano o si autolimitano sulla base di una esperienza positiva, gratificante o negativa (35). Così, la comparsa della dispareunia nelle donne con ridotto bagno estrogenico (pillole a bassissimo o insufficiente conte-

11 La Contraccezione e la Sessualità TABELLA 2 Autore-anno (ref) N. Range di età Studio Metodi Contraccettivo Durata dello studio in cicli QdV Sessuale Sanders et Al (4) Randomizzato Intervista con Interviewer Ratings of Sexual Function (IRSF), e Sexual Experience Scales (SES) Ortho-Cyclen (monofasica 30 µg EE/ 250 µg norgestimate) (n.51) Vs Ortho Tri-Cyclen (trifasica, 30 µg EE/ con 180 µg, 215 µg, 250 µg norgestimate) (n.35) 12 (valutazione al 3, 6 e 12 ciclo) Migliore in entrambi i gruppi Caruso et Al (29) Prospettico Personal Experience Questionnaire (PEQ) 15 µg EE/60µg gestodene 9 Peggioramento. 19% dispareunia Caruso et Al (30) Prospettico PEQ Yasmin 30 µg EE / 3 mg DRSP 9 Miglioramento Guida et Al, 2005 (48) Randomizzato, controllato prospettico Interviewer Ratings of Sexual Function (IRSF) Nuvaring (n. 26) Vs CO (20 µg EE and 150 µg desogestrel) 3 Migliore con Nuvaring Graham et Al (14) Randomizzato Intervista con Interviewer Ratings of Sexual Function (IRSF), Ortho-Cyclen (monofasica 30 µg EE/ 250 µg norgestimate) (n.51) Vs Ortho Tri- Cyclen (trifasica, 30 µg EE/ con 180 µg, 215 µg, 250 µg norgestimate) (n.35) 3 In 26 donne (43%) nessun cambiamento, in 14 (23%) diminuzione e in 20 (33%) aumento della frequenza e interesse sessuale Greco et Al, 2007 (26) Randomizzato Sexual Desire Inventory (SDI) Confronto tra due trifasiche: norgestimate 0.18, e 0.25 mg associato a 25 μg EE o 35 μg EE 3 Nessun cambiamento dell interesse sessuale Stewart et Al, 2007 (46) Randomizzato Cross-over Intervista Nuvaring (n.63) Vs Contraccettivo orale (35 µg EE/norgestimate 0,25 mg) (n.64) 6 (valutazione ogni tre cicli) Migliore con Nuvaring Sabatini R, Cagiano R (50) Randomizzato, prospettico Non citato. Intervista? Nuvaring (n. 94) Vs CO (20 µg EE/100 µg levonorgestrel) (n. 94) Vs CO 15 µg EE/60µg gestodene) (n. 92) 12 (valutazione al 3, 6 e 12 ciclo) Migliore con Nuvaring. Peggiore con CO 15 µg EE Skrzypulec & Drosdzol 2008 (31) Trasversale con gruppo controllo FSFI Yasmin (n.61) Vs altri CO (n. 65) 6 Migliore con Yasmin Caruso et Al, 2009 (37) Prospettico Short Personal Experience Questionnaire (SPEQ) 30 μg EE/ 2 mg clormadinone acetate 9 Riduzione dell iperandrogenismo. Miglioramento della sessualità Kelly et Al (39) Randomizzato prospettico Diario graduato (?) Yasmin (n. 282) Vs Microgynon (n. 142) 7 Migliore con Yasmin Gracia et Al, 2010 (54) Randomizzato prospettico Female Sexual Function Index (FSFI) Nuvaring (n. 240) Vs Evra (237) 3 Migliore con Evra Caruso et Al, 2011 (41) Randomizzato Short Personal Experience Questionnaire (SPEQ), Yasminelle (54) Vs Yaz (61) 6 (valutazione al 3 e al 6 ciclo) Migliore con Yaz al 3 ciclo. Migliore con entrambe al 6 ciclo Tabella 2. Studi condotti per la valutazione della sessualità durante l utilizzo di contraccettivi ormonali 11

12 La Contraccezione e la Sessualità nuto di EE), per esempio, sarà sufficiente a spegnere il desiderio (29); di contro, l attività antiandrogenica del progestinico dovrebbe ridurre i livelli del desiderio, ma questo effetto indesiderato viene meno quando l attività steroidea agisce diminuendo la ritenzione idrica (36). Un altro interessante riscontro che emerge dall attività antiandrogenica di alcuni progestinici e che, riducendo gli effetti antiestetici dell iperandrogenismo, l autostima, la sessualità e il grado di socializzazione migliorano. Donne iperandrogeniche trattate con 30μg di EE combinati al clormadinone acetato hanno mostrano una modalità diversa di vivere la sessualità, in precedenza evitata poiché l inestetismo produceva disagi verso la relazione. La frequenza coitale e dell esperienza orgasmica durante il rapporto vaginale incrementano con il miglioramento dai segni cutanei dell iperandrogenismo, mentre la frequenza della masturbazione -quale evidente comportamento di fuga dallo scambio con l altro diminuisce (37). Oltre questi effetti su target evidenti modulati dai cambiamenti endocrini, i metabolismi ne beneficiano contribuendo così a migliorare lo stato di benessere (38).Simili effetti si ottengono con pillole contenenti il drospirenone (39,40). Un aspetto sempre più interessante sta emergendo dalla contraccezione a regime esteso. Un recente studio ha valutato gli effetti di due contraccettivi orali, entrambi contenenti 20 μg di EE e 3mg di drospirenone, il primo con formulazione tradizionale 21/7, il secondo con regime esteso 24/4 sulla qualità di vita delle utilizzatrici. L attività positiva sulla sessualità è stata più evidente e più immediata nelle donne che avevano adottato il regime esteso, sebbene il miglioramento fosse sovrapponibile in entrambi i gruppi ad una valutazione a sei cicli di assunzione (41). Recenti formulazioni prevedono l associazione dell estradiolo con il Dienogest, 19 nor-derivato, con un elevata attività progestinica, una significativa proprietà antiandrogenica ed un azione antigonadotropa moderata e non sposta il testosterone dal suo legame con la SHBG. L estrogeno naturale, per la prima volta utilizzato nella contraccezione orale, esprime i benefici dell estradiolo ovarico, e pertanto i suoi effetti sono sovrapponibili a quelli espressi dall estrogeno endogeno durante il ciclo mestruale (42). È un contraccettivo quadrifasico, infatti la nuova formulazione si avvale di una fluttuazione steroidea tale che la quantità di estradiolo progressivamente si riduce, mentre quella del dienogest aumenta, lungo l arco di 26 pillole attive. Le ultime due pillole contengono placebo. Studi in progress 12 stanno mostrando interessanti risultati preliminari sugli effetti della quadrifasica sulla qualità di vita e sulla sessualità. Sembrerebbe che le fluttuazioni steroido-dipendenti prodotti dal ciclo ovarico vengano in qualche modo mantenute durante l assunzione della pillola (43). La contraccezione ormonale si avvale, oltre che della via orale, della via vaginale e trans dermica (44). La via vaginale si realizza attraverso un dispositivo ad anello che dismette giornalmente 15μg di EE e 120μg di etonogestrel. La compliance dipende dagli effetti indesiderati e dal controllo del ciclo (45). Le adolescenti mostrano una particolare disponibilità verso la via vaginale. Sembrano essere meno preoccupate verso i possibili rischi per la salute rispetto alle coetanee che assumono la pillola, anche se sostengono che l anello vaginale potrebbe interferire con la sessualità durante il rapporto; questa affermazione dipenderebbe più da quanto sostenuto dal partner piuttosto che da una considerazione personale (46,47). Di contro, nelle donne più adulte sembra che la via vaginale influisca positivamente sulla eroticità di coppia (l anello considerato come un sex toy), sulla gratificazione esperienziale e sull eccitamento. L anello contraccettivo vaginale eserciterebbe un ulteriore effetto positivo sull aspetto psicologico delle donne e dei loro partner, evidente attraverso una migliore complicità e soddisfazione sessuale, rispetto alla via orale. (48). Tuttavia, negli studi di confronto, molto dipende dal regime e dalla composizione della via orale (49). In uno studio prospettico randomizzato sono stati confrontati gli effetti di due pillole a contenuto di 15μg EE (+60μg di gestodene) e di 20μg EE (+100μg di levonorgestrel), e della via vaginale sulla sessualità. Sebbene la quantità di EE dismessa quotidianamente nell anello sia 15μg, contrariamente ai contraccettivi orali a eguale contenuto la via vaginale non produce disconfort genitale, né conseguente alterazioni del livello del desiderio, poiché l estrogeno agisce sul target vaginale prima di subire l attività catabolica, realizzando un buon trofismo e un ottima lubrificazione locale (50). In alcuni casi la via transdermica si è dimostrata altrettanto efficace, o se non migliore, nel modificare positivamente la sessualità. La buona compliance verso il patch nella contraccezione transdermica può dipendere dagli effetti positivi sul benessere fisico e emozionale nonché sulla riduzione dei sintomi premestruali, quindi non altro alla soluzione di eventi non desiderati su cui in fondo tutti i contraccettivi ormonali positivamente agiscono (51,52). Inoltre da recenti studi è stato messo in evidenza che le donne con precedente buona compliance verso la via orale,

13 ma interessate ad adottare un metodo ad assunzione non giornaliera, scelgono di utilizzare l anello contraccettivo che non il cerotto contraccettivo (53). Di contro, da un punto di vista della compliance sessuale, le variazioni prodotte non sempre sono clinicamente significative (54), anche se la via non orale si dimostra essere efficace su target non genitali importanti per la salute sessuale (55) Comunque sia, quando si analizzano i dati ricavati dai diversi studi condotti al fine di confrontare gli effetti delle diverse vie di somministrazione (orale, vaginale e trans dermica), emerge un elemento importantissimo attraverso cui è possibile spiegare le differenze dei risultati, e che accomuna tutte le esperienze contraccettive: l accettabilità precontraccezionale. La donna che condivide positivamente la scelta del contraccettivo esprimerà durante l utilizzo del prescelto una ottima compliance, spesso accettando effetti non desiderati da adattamento biologico, quali lo spotting. Un altro elemento di cui bisogna tener conto è il contesto culturale; per esempio, anche se non in termini assoluti, le giovanissime si avvicinano alla contraccezione vaginale con una modalità più spontanea di quanto facciano le adulte. Probabilmente stiamo iniziando a vivere il cambiamento verso la contraccezione. Quel cambiamento innescato negli anni sessanta del secolo scorso, grazie anche ad una educazione alla sessualità indirizzata agli adolescenti attraverso progetti specifici. L importanza del counselling nell ottica di migliorare l accettabilità della pillola, i contenuti del counselling dovrebbero porre maggiore attenzione agli aspetti psico-sessuali individuali, purtroppo spesso trascurati, per poter raggiungere il miglioramento dei delicati equilibri tra costi e benefici - non certo economici - di un nuovo preparato. Gli aspetti psico-sessuali dovrebbero, pertanto, governare e motivare la ricerca farmaceutica, che troppo spesso ha posto come obiettivo prioritario la riduzione a tutti i costi del dosaggio ormonale, trascurando i delicati equilibri tra le componenti estro-progestiniche (non soltanto in termini di qualità, ma anche e soprattutto in termini di quantità) che dovrebbero, invece, costituire il nucleo centrale di un prodotto farmaceutico teoricamente ideale. Probabilmente esistono modelli comportamentali che possono dare una risposta al perché la gente usi, o non usi la contraccezione (56). Il counselling pertanto rappresenta l attività conoscitiva/informativa La Contraccezione e la Sessualità attraverso cui si definiscono i successi o gli insuccessi dell accettabilità del contraccettivo. Spesso il mistificare alcune aspettative può risultare estremamente utile per consolidare la compliance verso la contraccezione. È vero che per alcuni versi la contraccezione è capace di modificare l attività sessuale della donna e della coppia. Spesso le false attese, come l incremento idealizzato ma non realizzato della frequenza coitale, o la presenza di un desiderio sessuale sempre attivo, o la lubrificazione vaginale pronta ad una genitalità senza preamboli, può far sorgere dubbi sulla efficienza ed efficacia del contraccettivo, scelto non come un mezzo attraverso cui sarà possibile vivere la sessualità senza rischi di gravidanza indesiderata, o senza l interferenza di sintomi legati al ciclo, quasi sempre disturbanti, bensì come un afrodisiaco. In alcuni casi questo succede proprio quando si investe tanto sulla contraccezione. Per conclusione, il counselling contraccettivo/sessuologico deve scegliere due modalità di approccio. La prima è di sostenere la qualità della sessualità, qualora si ritenga nella norma sulla base di quanto emerge dalla storia di quella specifica donna/coppia. Negare pertanto potenzialità irraggiungibili è segno di saggezza del prescrittore. La seconda, è di enfatizzare i benefici non contraccettivi del contraccettivo scelto, poiché sarà la riduzione/risoluzione della sintomatologia steroido-dipendente a migliorare la qualità di vita, di cui beneficerà la qualità della sessualità (57). Aggiungeremmo un terzo aspetto, la coppia. Una coppia costituita da due persone ciascuno con una propria storia, anche quella sessuale, su cui il contraccettivo può influire, purtroppo non sempre positivamente. Può, in alcuni casi, essere il mezzo attraverso cui emerge il disagio, perché non ci si sente paradossalmente più sicuri, o troppo abituati al rischio da cui non si può fare a meno. Oppure essere risolutore del disagio. Basti pensare quante dispareunie, o anorgasmie, o desideri assopiti vengono risolti una volta adottato il contraccettivo. E quanti disagi maschili vengono, nello stesso modo, a scomparire. Non raramente infatti uomini con disagi erettivi, o con precocità eiaculatoria, allontanato il fantasma della gravidanza, riprendono una sessualità gratificante. Pertanto è auspicabile che il counselling ampli i propri orizzonti, occupandosi non soltanto della storia di colei che assumerà il contraccettivo, ma della coppia in contraccezione. 13

14 La Contraccezione e la Sessualità BIBLIOGRAFIA 1. Dhont M. History of oral contraception. Eur J Contracep Reprod Health Care. 2010;15:S12-S Read CM. New regimens with combined oral contraceptive pills-moving away from traditional 21/7 cycles. Eur J Contracep Reprod Health Care. 2010;15:S32-S41 3. Skouby SO. Contraceptive use and behavior in the 21st century: ca comprehensive study across five European countries. Eur J Contracep Reprod Health Care. 2010;15:S42-S53 4. Sanders SA, Graham CA, Bass JL, Bancroft J. A prospective study of the effects of oral contraceptives on sexuality and well-being and their relationship to discontinuation. Contraception, 64:51-8, Davis AR, Castaño PM. Oral contraceptives and sexuality. In:Women s sexual function and dysfunction, Eds I.Goldstein, C.M. Meston, S.R.Davis, A.M.Traish. Taylor & Francis, Uk 2006, pp Slob AK, Bax CM, Hop WCJ, Rowland DL, van der Werff ten Bosch JJ. Sexual arousability and the mestrual cycle. 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15 Riassunto delle caratteristiche del prodotto 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Klaira, compresse rivestite con film. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni confezione calendario (28 compresse rivestite con film) contiene nel seguente ordine: 2 compresse giallo scuro, ciascuna contenente 3 mg di estradiolo valerato, 5 compresse rosse, ciascuna contenente 2 mg di estradiolo valerato e 2 mg di dienogest, 17 compresse giallo chiaro, ciascuna contenente 2 mg di estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, 2 compresse rosso scuro, ciascuna contenente 1 mg di estradiolo valerato, 2 compresse bianche che non contengono principi attivi. Eccipiente: lattosio (non più di 50 mg per ogni compressa). Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compressa rivestita con film (compressa). Compressa rivestita con film, giallo scuro, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere DD in un esagono regolare. Compressa rivestita con film, rossa, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere DJ in un esagono regolare. Compressa rivestita con film, giallo chiaro, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere DH in un esagono regolare. Compressa rivestita con film, rosso scuro, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere DN in un esagono regolare. Compressa rivestita con film, bianca, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere DT in un esagono regolare. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche. Contraccezione orale. 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Come assumere KLAIRA. Le compresse devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora con una piccola quantità di liquido se necessario, e nell ordine in cui si presentano nella confezione blister. L assunzione delle compresse è continua. È necessario assumere una compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. La confezione successiva va iniziata il giorno dopo l ultima compressa della confezione precedente. Generalmente il sanguinamento da sospensione si verifica durante l assunzione delle ultime compresse di una confezione calendario e può non essere ancora terminato prima che venga iniziata la nuova confezione calendario. In alcune donne, il sanguinamento inizia dopo che si sono assunte le prime compresse della nuova confezione calendario. Come iniziare il trattamento con KLAIRA. Nessun uso precedente di contraccettivi ormonali (nel mese precedente). La prima compressa deve essere assunta il primo giorno del ciclo naturale (cioè il primo giorno della mestruazione). Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo orale combinato / COC), anello vaginale o cerotto transdermico. Si deve iniziare ad assumere Klaira il giorno successivo all ultima compressa attiva (l ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente contraccettivo orale combinato. In caso di anello vaginale o di cerotto transdermico, si deve iniziare ad usare Klaira il giorno della rimozione. Passaggio da un metodo a base di solo progestinico (pillola a base di solo progestinico, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS). Si può passare a Klaira in qualsiasi momento se si utilizza la pillola a base di solo progestinico (se si cambia da un impianto o da uno IUS dal giorno della sua rimozione; da un prodotto per uso iniettabile dal momento in cui è prevista l iniezione successiva), tuttavia in tutti questi casi si deve adottare un metodo contraccettivo aggiuntivo di barriera per i primi 9 giorni di assunzione di Klaira. Dopo un aborto nel primo trimestre di gravidanza. Si può iniziare immediatamente. In tale caso non è necessario alcun metodo contraccettivo aggiuntivo. Dopo un parto o dopo un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. Per le donne che allattano vedere il paragrafo 4.6. È consigliabile iniziare fra il 21 e il 28 giorno dopo un parto o dopo un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. In caso di inizio più tardivo, si deve adottare un metodo contraccettivo aggiuntivo di barriera per i primi 9 giorni di assunzione di Klaira. Tuttavia, se si sono avuti rapporti sessuali, è necessario escludere una gravidanza prima di iniziare ad usare il contraccettivo orale di associazione, oppure si dovrà attendere la prima mestruazione. Nel caso di mancata assunzione di una compressa. Le compresse di placebo (bianche) eventualmente dimenticate devono essere eliminate, per non prolungare l intervallo tra i periodi di assunzione delle compresse attive. I seguenti suggerimenti si riferiscono solo alla dimenticanza delle compresse attive: Se il ritardo nell assunzione di una compressa è inferiore a 12 ore, la protezione contraccettiva viene mantenuta. Si deve assumere la compressa appena ci si ricorda e quindi assumere le compresse successive alla solita ora. Se il ritardo nell assunzione di una compressa è superiore a 12 ore, la protezione contraccettiva può essere ridotta. Si deve assumere la compressa dimenticata appena ci si ricorda, anche se questo significa assumere due compresse insieme. Quindi si deve continuare ad assumere le compresse alla solita ora. In base al giorno del ciclo nel quale la compressa è stata dimenticata (per i dettagli vedere lo schema sotto), si devono utilizzare dei metodi contraccettivi aggiuntivi (per esempio, un metodo di barriera come il preservativo) secondo i seguenti criteri: Non si devono prendere più di due GIORNO COLORE DELLE COMPRESSE contenuto di estradiolo valerato (EV)/dienogest (DNG) compresse giallo scuro (3,0 mg EV) compresse rosse 2,0 mg EV + 2,0 mg DNG) compresse giallo chiaro (2,0 mg EV + 3,0 mg DNG) compresse giallo chiaro (2,0 mg EV + 3,0 mg DNG) compresse rosso scuro (1,0 mg EV) compresse bianche (placebo) Criteri da seguire se il ritardo nell assunzione di una compressa è superiore a 12 ore: Prendere la compressa dimenticata immediatamente e proseguire con la compressa seguente come al solito (anche se ciò significa prendere due compresse nello stesso giorno). Continuare con l assunzione delle compresse nella solita maniera. Usare contraccezione aggiuntiva per i successivi 9 giorni. Scartare la confezione calendario in uso e cominciare immediatamente con la prima compressa della nuova confezione calendario. Continuare con l assunzione delle compresse nella solita maniera. Contraccezione aggiuntiva per i successivi 9 giorni. Prendere la compressa dimenticata immediatamente e proseguire con la compressa seguente come al solito (anche se ciò significa prendere due compresse nello stesso giorno). Non è necessario una contraccezione aggiuntiva. Scartare la compressa dimenticata e continuare l assunzione delle compresse come al solito. Non è necessario una contraccezione aggiuntiva. compresse nello stesso giorno. Se una donna si è dimenticata di iniziare una nuova confezione calendario, o ha dimenticato di prendere una o più compresse durante i giorni 3-9 della confezione calendario, può essersi già instaurata un gravidanza (qualora si siano avuti rapporti nei 7 giorni precedenti la dimenticanza). Più compresse sono state dimenticate (di quelle con i due principi attivi associati nei giorni 3-24) e più si è prossimi ai giorni delle compresse placebo, più alto è il rischio di una gravidanza. Se la donna ha dimenticato delle compresse e successivamente non compare l emorragia da sospensione alla fine della confezione calendario o all inizio della nuova confezione, deve essere considerata la possibilità di una gravidanza. Popolazione pediatrica. Non sono disponibili dati per l uso nelle adolescenti al di sotto i 18 anni. Avvertenze nel caso di disturbi gastrointestinali. Nel caso di disturbi gastrointestinali gravi (ad esempio vomito o diarrea), l assorbimento può risultare compromesso e devono essere adottati metodi contraccettivi aggiuntivi. Nel caso di vomito entro 3-4 ore dall assunzione di una compressa attiva, la compressa successiva deve essere presa prima possibile. Questa compressa deve essere presa entro 12 ore dal solito orario di assunzione della compressa. Se il ritardo è maggiore di 12 ore si applicano le istruzioni riportate nel paragrafo 4.2 Nel caso di mancata assunzione di una compressa. Se la donna non desidera modificare il suo normale programma di assunzione delle compresse, dovrà prelevare la(e) compressa(e) necessaria(e) da un altra confezione. 4.3 Controindicazioni. I contraccettivi orali combinati (COC) non devono essere usati in presenza delle condizioni sotto elencate. Nel caso che una di tali condizioni compaia per la prima volta durante l uso del COC, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Trombosi venosa in atto o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare); trombosi arteriosa in atto o pregressa (ad esempio, infarto del miocardio) o condizioni prodromiche (esempio, angina pectoris e attacco ischemico transitorio); evento cerebrovascolare in atto o pregresso; presenza di fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per trombosi venosa o arteriosa (vedere paragrafo 4.4), come: - diabete mellito con sintomi vascolari; - ipertensione grave; - dislipoproteinemia grave; predisposizione ereditaria o acquisita per trombosi venosa o arteriosa, come resistenza alla APC, deficit di antitrombina III, deficit di proteina C, deficit di proteina S, iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulant); pancreatite o sua anamnesi se associata a grave ipertrigliceridemia; patologie epatiche gravi in atto o pregresse, fino al ritorno alla normalità dei valori della funzionalità epatica; tumori del fegato (benigni o maligni) in atto o pregressi; neoplasie maligne dipendenti dagli steroidi sessuali accertate o sospette (ad esempio degli organi genitali o della mammella); sanguinamenti vaginali di natura non accertata; anamnesi di emicrania accompagnata da sintomi neurologici focali; ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Avvertenze. In presenza di uno o più delle condizioni/fattori di rischio citati sotto, i benefici dei COC devono essere valutati attentamente rispetto ai rischi per ciascuna donna, e discussi con la donna prima che essa decida di iniziare l assunzione del prodotto. Nel caso di peggioramento, esacerbazione o comparsa per la prima volta di uno qualsiasi di tali condizioni o fattori di rischio, la donna deve rivolgersi al medico. Il medico deve poi decidere se è necessario interrompere l uso dei COC. Non esistono studi epidemiologici sugli effetti dei contraccettivi orali combinati contenenti estradiolo / estradiolo valerato. Tutte le avvertenze e le precauzioni seguenti sono derivate da dati clinici ed epidemiologici di COC contenenti etinilestradiolo. Non è noto se queste avvertenze e precauzioni siano applicabili a Klaira. Disturbi circolatori. Studi epidemiologici hanno mostrato che l incidenza di TEV nelle utilizzatrici di contraccettivi orali a basso contenuto di estrogeni (<50 microgrammi di etinilestradiolo) varia da circa 20 a 40 casi per anni-donna, ma questa stima del rischio varia a seconda del progestinico. Questo è da confrontarsi con i 5-10 casi per anni-donna nelle non utilizzatrici. L uso di qualsiasi contraccettivo orale combinato (incluso Klaira) porta ad un aumentato rischio di tromboembolismo venoso (TEV) se paragonato con il non uso. Il rischio aggiuntivo di TEV risulta massimo durante il primo anno di primo utilizzo di un contraccettivo orale combinato. L incidenza di TEV associata con la gravidanza è stimata pari a 60 casi per gravidanze. La TEV è fatale nel 1-2% dei casi. Il rischio di TEV durante l uso di Klaira attualmente non è noto. Studi epidemiologici hanno anche associato l uso di contraccettivi orali combinati, contenenti etinilestradiolo, con un aumentato rischio di tromboembolismo arterioso (infarto miocardico, attacco ischemico transitorio). Molto raramente sono stati segnalati casi di trombosi in altri distretti vascolari, ad esempio, vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali, cerebrali o retiniche nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati. Non c è consenso sull eventuale associazione di tali eventi con l uso dei contraccettivi orali combinati. I sintomi degli eventi trombotici/tromboembolici venosi o arteriosi o di un episodio cerebrovascolare possono includere: dolore e/o gonfiore unilaterale ad una gamba; forte e improvviso dolore al petto, indipendentemente dall irradiazione al braccio sinistro; improvvisa mancanza d aria; comparsa improvvisa di tosse; cefalea inconsueta, intensa, prolungata; improvvisa perdita parziale o completa della vista; diplopia; eloquio impacciato o afasia; vertigini; collasso con o senza convulsioni focali; improvvisa debolezza o intorpidimento molto marcato di un lato o di una parte del corpo; disturbi motori; addome acuto. Il rischio di eventi tromboembolici venosi nelle utilizzatrici di COC aumenta con: l aumento dell età; anamnesi familiare positiva (tromboembolismo venoso in età relativamente giovane in un fratello o in un genitore). In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere, prima di decidere di assumere qualsiasi contraccettivo orale combinato; prolungata immobilizzazione, interventi chirurgici maggiori, qualsiasi tipo di intervento chirurgico alle gambe o traumi 15 importanti. In tali situazioni è consigliabile interrompere l uso della pillola (nel caso di interventi chirurgici elettivi, almeno quattro settimane prima) e non riprendere l assunzione fino a due settimane dopo la completa ripresa della mobilità. Deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico, se la pillola non è stata interrotta in anticipo; obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m 2 ). Non c è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell inizio o nella progressione della trombosi venosa. Il rischio di eventi tromboembolici arteriosi o di un evento cerebrovascolare aumenta con: l aumento dell età; il fumo (alle donne di età superiore a 35 anni deve essere fortemente raccomandato di non fumare se desiderano usare un COC); anamnesi familiare positiva (tromboembolismo arterioso in età relativamente giovane in un fratello o in un genitore). In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere, prima di decidere di assumere qualsiasi contraccettivo combinato orale; obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m 2 ); dislipoproteinemia; ipertensione; emicrania; valvulopatia cardiaca; fibrillazione atriale. La presenza di un fattore di rischio grave o di

16 più fattori di rischio per malattie arteriose o venose, rispettivamente, può anche rappresentare una controindicazione. Deve essere considerata anche la possibilità di una terapia anticoagulante. Le utilizzatrici di COC devono essere specificamente avvisate di contattare il medico nel caso di eventuali sintomi di trombosi. Nel caso di trombosi sospettata o accertata, l uso del COC deve essere interrotto. In caso di terapia anticoagulante (cumarinici), a causa della sua teratogenicità, deve essere adottato un idoneo metodo contraccettivo alternativo. Nel puerperio deve essere tenuto presente l aumento del rischio di tromboembolismo venoso (per informazioni su Gravidanza e allattamento vedere il paragrafo 4.6). Altre condizioni mediche che sono state associate a eventi avversi a carico dell apparato circolatorio comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattie infiammatorie croniche dell intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e drepanocitosi. Un aumento della frequenza e dell intensità di emicrania durante l uso dei COC (che può essere prodromico di un episodio cerebrovascolare) deve rappresentare un motivo d interruzione immediata del COC. Tumori. In alcuni studi epidemiologici è stato segnalato un aumentato rischio di carcinoma della cervice nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati per lunghi periodi (>5 anni), ma è tuttora controverso in quale misura questi risultati siano da attribuire agli effetti confondenti del comportamento sessuale e ad altri fattori quale il virus papilloma umano (HPV). Una metaanalisi di 54 studi epidemiologici ha riportato un rischio relativo lievemente superiore (RR=1,24) di diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che usano contraccettivi orali combinati. Tale aumento di rischio scompare gradualmente nei 10 anni successivi all interruzione dell uso dei COC. Poiché il carcinoma mammario è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni, il numero di casi in più di diagnosi di carcinoma mammario in donne che usano o che hanno usato recentemente COC è modesto in rapporto al rischio globale di carcinoma mammario. Questi studi non forniscono prove di una relazione causale. L aumento di rischio osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che usano COC, agli effetti biologici dei COC o a una combinazione di entrambi i fattori. I tumori mammari diagnosticati nelle utilizzatrici tendono ad essere meno avanzati clinicamente delle forme diagnosticate in donne che non ne hanno mai fatto uso. Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragie intraddominali che hanno messo le pazienti in pericolo di vita. Qualora una donna che assume un contraccettivo orale combinato presenti forte dolore nella parte alta dell addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale dovrà essere presa in considerazione la presenza di un tumore epatico. Altre condizioni. Le donne che presentano ipertrigliceridemia, o con anamnesi familiare positiva per tale condizione, possono avere un rischio maggiore di pancreatite durante l uso di contraccettivi orali combinati. Benché in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati siano stati riscontrati lievi innalzamenti della pressione arteriosa, è raro che si verifichino aumenti clinicamente rilevanti. Tuttavia, se durante l uso di un contraccettivo orale combinato si sviluppa ipertensione clinicamente significativa, ed i livelli pressori si mantengono elevati, è prudente che il medico sospenda il contraccettivo orale combinato e tratti l ipertensione. Se ritenuto appropriato, l impiego del contraccettivo orale combinato può essere ripreso se la terapia antiipertensiva consente di ottenere valori di pressione arteriosa normali. È stato segnalato che le seguenti condizioni si verificano o peggiorano sia con la gravidanza, sia con l uso dei contraccettivi orali combinati, ma le prove di un associazione con l uso dei contraccettivi orali combinati non sono conclusive: ittero e/o prurito da colestasi; calcoli alla cistifellea; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham, herpes gravidico, perdita dell udito da otosclerosi. Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell angioedema. Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere l interruzione del trattamento con il contraccettivo orale combinato finché i marker della funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico già manifestatosi in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l interruzione del contraccettivo orale combinato. Sebbene i contraccettivi orali combinati possano avere un effetto sulla resistenza periferica all insulina e sulla tolleranza al glucosio, non ci sono prove della necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che usano contraccettivi orali combinati a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere tenute sotto attenta osservazione, specialmente all inizio del trattamento con contraccettivi orali combinati. Durante l uso di contraccettivi orali combinati è stato segnalato peggioramento della depressione endogena, dell epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa. Occasionalmente può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante il trattamento con contraccettivi orali combinati. Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e quindi le donne con disfunzione renale o cardiaca devono essere seguite accuratamente. Le donne con insufficienza renale terminale devono essere tenute sotto attenta osservazione, perché il livello degli estrogeni circolanti può aumentare dopo somministrazione di Klaira. Questo medicinale contiene non più di 50 mg di lattosio per compressa. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, che seguono una dieta senza lattosio, devono tenere conto di questa quantità. Esame obiettivo/anamnesi. Prima di iniziare o di riprendere l uso del COC, è necessario raccogliere un anamnesi medica completa (compresa quella familiare), eseguire un esame obiettivo ed escludere l eventualità di una gravidanza in corso. Deve essere misurata la pressione arteriosa e deve essere eseguita una visita medica completa, tenendo presenti le controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e le avvertenze (vedere paragrafo 4.4). Alla donna deve essere anche raccomandato di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguire i consigli ivi riportati. La frequenza e il tipo dei controlli, che dipenderanno dalla pratica medica corrente, devono essere adattati alla singola donna. Le donne devono essere avvisate che i contraccettivi orali non proteggono dall infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie a trasmissione sessuale. Ridotta efficacia. L efficacia dei contraccettivi orali combinati può ridursi nei seguenti casi: dimenticanza di assumere delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2), disturbi gastro-intestinali durante il periodo di assunzione delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2) o terapie farmacologiche concomitanti (vedere paragrafo 4.5). Ridotto controllo del ciclo. Con tutti i contraccettivi orali combinati possono verificarsi perdite ematiche irregolari (spotting o sanguinamenti da rottura), specialmente nei primi mesi d uso. Quindi, la valutazione di eventuali perdite ematiche irregolari acquista significato dopo un periodo di adattamento di circa tre cicli di trattamento. Sulla base dei diari delle pazienti di uno studio clinico comparativo, la percentuale di donne per ciclo che presentavano sanguinamenti intermestruali era del 10-18% per le utilizzatrici di Klaira. Durante l utilizzo di Klaira può verificarsi amenorrea anche in assenza di gravidanza. Sulla base dei diari delle pazienti, l amenorrea si verifica in circa il 15% dei cicli. Se l assunzione di Klaira è avvenuta secondo le indicazioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia incinta. Se l assunzione di Klaira non è avvenuta secondo queste indicazioni prima della mancata mestruazione da sospensione, oppure se non compaiono le mestruazioni per due cicli consecutivi, è necessario escludere una gravidanza prima di proseguire l uso di Klaira. Se le perdite ematiche irregolari persistono o si presentano dopo cicli precedentemente regolari, è necessario prendere in considerazione cause non ormonali ed è indicato intraprendere adeguate misure diagnostiche per escludere forme maligne o una gravidanza. Tali misure possono comprendere il raschiamento. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Nota: per identificare potenziali interazioni essersi deve consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del farmaco concomitante. Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Effetti di altri medicinali su Klaira. Interazioni tra i contraccettivi orali ed altri farmaci possono portare a perdite ematiche e/o al fallimento della protezione contraccettiva. Le seguenti interazioni sono state riportate in letteratura o sono state studiate negli studi clinici con Klaira. Il dienogest è un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A4. Possono verificarsi interazioni con fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina e, forse, con oxcarbazepina, topiramato, felbamato, farmaci per l HIV (ad esempio, ritonavir e/o nevirapina), griseofulvina e il rimedio erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Il meccanismo di questa interazione sembra essere basato sulle proprietà di questi farmaci di induzione degli enzimi epatici (ad esempio gli enzimi del CYP 3A4) che possono risultare in un aumento della clearance degli ormoni sessuali. Generalmente, l induzione enzimatica massima non si osserva per 2-3 settimane, ma può mantenersi per almeno 4 settimane dopo la cessazione della terapia farmacologica. In uno studio clinico, la rifampicina, potente induttore del CYP 3A4, ha dato luogo ad una significativa diminuzione delle concentrazioni allo stato stazionario e dell esposizione sistemica al dienogest e all estradiolo. L AUC (0-24 ore) del dienogest e dell estradiolo allo stato stazionario erano diminuiti rispettivamente del 83% e 44%. Le donne in trattamento a breve termine (fino a una settimana) con una delle classi di farmaci sopramenzionate o con i singoli principi attivi, a parte la rifampicina, devono adottare temporaneamente un metodo di barriera in aggiunta al COC, durante il periodo di somministrazione concomitante del medicinale e per 14 giorni dopo la sua sospensione. Le donne che assumono rifampicina devono adottare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo per tutto il periodo della somministrazione della rifampicina e per 28 giorni dopo la sua sospensione. Nelle donne in trattamento cronico con principi attivi che inducono gli enzimi epatici, si raccomanda di utilizzare un altro metodo contraccettivo affidabile non ormonale. Gli inibitori noti del CYP3A4, come gli antimicotici azolici, la cimetidina, il verapamil, i macrolidi, il diltiazem, gli antidepressivi e il succo di pompelmo, possono aumentare i livelli plasmatici di dienogest. In uno studio clinico che valutava l effetto degli inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, eritromicina), i livelli plasmatici allo stato stazionario del dienogest e dell estradiolo erano aumentati. La somministrazione contemporanea con il forte inibitore del CYP3A4 ketoconazolo ha determinato un aumento rispettivamente del 186% e del 57% dell AUC (0-24 ore) allo stato stazionario del dienogest e dell estradiolo. La somministrazione concomitante del moderato inibitore eritromicina ha aumentato la AUC (0-24 ore) del dienogest e dell estradiolo allo stato stazionario rispettivamente del 62% e del 33%. La rilevanza clinica di queste interazioni non è nota. È stato anche segnalato fallimento contraccettivo con antibiotici, come le penicilline e le tetracicline. Il meccanismo di questo effetto non è stato chiarito. Effetti di Klaira su altri medicinali. I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni altri principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tessutali possono sia aumentare (ad esempio, ciclosporina) sia diminuire (ad esempio lamotrigina). La farmacocinetica della nifedipina non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di 2 mg di dienogest + 0,03 mg di etinilestradiolo, confermando così i risultati degli studi in vitro, che indicano che l inibizione degli enzimi del CYP da parte di Klaira è improbabile alla dose terapeutica. Esami di laboratorio. L uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici di proteine (trasportatrici), quali ad es. la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i limiti di norma del laboratorio. 4.6 Gravidanza e allattamento. Klaira non deve essere usato durante la gravidanza. Nel caso di insorgenza di una gravidanza durante l utilizzo di Klaira, il prodotto deve essere immediatamente sospeso. Tuttavia, ampi studi epidemiologici con contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo non hanno rivelato un aumento del rischio di malformazioni in bambini nati da donne che avevano fatto uso di contraccettivi orali combinati precedentemente alla gravidanza, né effetti teratogeni in caso di assunzione accidentale di contraccettivi orali combinati durante la gravidanza. Studi sull animale non indicano un rischio di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L allattamento può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati, in quanto questi possono fare diminuire la quantità ed alterare la composizione del latte materno. Quindi, l uso dei contraccettivi orali combinati non deve essere raccomandato fino a quando lo svezzamento non sia stato completato. Piccole quantità di steroidi e/o dei loro metaboliti possono essere escreti nel latte materno e possono influire sul neonato. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari. Klaira non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati. La tabella sottostante riporta avversagli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC)*. L elenco contiene il termine MedDRA (versione 10.0) più adeguato per descrivere una determinata reazione avversa. I sinonimi o le condizioni correlate non sono elencati, ma vanno ugualmente considerati. Le frequenze sono basate su dati derivanti dagli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono stati registrati in 3 studi clinici di fase III (n= 2266 donne a rischio di gravidanza) e considerati avere una relazione causale almeno possibile con l uso di Klaira. Tutti avversagli effetti indesiderati elencati nella categoria rari, si sono verificati in una o due volontarie, con una frequenza quindi <0,1%. N=2266 donne (100,0%). Il verificarsi di amenorrea e sanguinamenti intermestruali, sulla base dei diari delle pazienti, è riassunto nel paragrafo 4.4 Ridotto controllo del ciclo. Nelle donne utilizzatrici di contraccettivi orali combinati sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati gravi, discussi nel paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego : disturbi tromboembolici venosi; disturbi tromboembolici arteriosi; ipertensione; tumori epatici; insorgenza o peggioramento di condizioni per le quali l associazione con l uso dei contraccettivi orali non è dimostrata: morbo di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, emicrania, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gravidico, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico; cloasma; disturbi cronici o acuti della funzione epatica possono richiedere l interruzione della somministrazione dei contraccettivi orali fino a che i marker della funzionalità epatica siano ritornati nei limiti di norma; nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell angioedema. La frequenza di diagnosi di cancro mammario tra le utilizzatrici di contraccettivi orali è aumentata molto lievemente. Dato che il cancro mammario è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni, il numero di casi in più è modesto in rapporto al rischio globale di cancro mammario. Non è noto se vi sia una relazione di causalità con l uso di contraccettivi orali combinati. Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.3 e 4.4. In aggiunta avversagli effetti indesiderati menzionati sopra, in corso di trattamento con contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo si sono verificati casi di eritema nodoso, eritema multiforme, secrezione mammaria ed ipersensibilità. Sebbene questi sintomi non siano stati riportati durante gli studi clinici effettuati con Klaira, la possibilità che si verifichino anche durante il trattamento con questo medicinale non può essere esclusa. 4.9 Sovradosaggio. Non sono stati riportati effetti dannosi gravi da sovradosaggio. I sintomi che possono verificarsi in caso di assunzione di un sovradosaggio di compresse attive sono: nausea, vomito e, nelle ragazze giovani, lievi perdite ematiche. Non vi sono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: preparati sequenziali estro-progestinici. Codice ATC: G03AB. Negli studi clinici eseguiti con Klaira nell Unione Europea e negli USA/Canada sono stati calcolati i seguenti indici di Pearl: Indice di Pearl (18-50 anni). Fallimento del metodo: 0,42 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 0,77). Errore dell utilizzatrice + fallimento del metodo: 0,79 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 1,23). Indice di Pearl (18-35 anni). Fallimento del metodo: 0,51 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 0,97). Errore dell utilizzatrice + fallimento del metodo: 0,79 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 1,59). L effetto contraccettivo dei contraccettivi orali combinati è basato sull interazione di diversi fattori, i principali dei quali sono l inibizione dell ovulazione e le modificazioni del muco cervicale e dell endometrio. L estrogeno presente in Klaira è l estradiolo valerato, un estere del 17ß-estradiolo naturale umano (1 mg di estradiolo valerato corrisponde a 0,76 mg di 17ß-estradiolo). Questo estrogeno differisce dagli estrogeni utilizzati normalmente nei contraccettivi orali combinati, che sono l etinilestradiolo o il suo pro-farmaco mestranolo, per la mancanza un gruppo etinile in posizione 17alfa. Il dienogest è un derivato del nortestosterone privo di attività androgena, ma

17 CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI COMUNI ( 1/100 fino a 10/100) NON COMUNI ( 1/1000 fino a <1/100) RARI ( 1/10000 fino a <1/1000) Infezioni ed infestazioni infezione fungina, candidiasi vaginale, infezione vaginale candidiasi, herpes simplex, presunta sindrome dell istoplasmosi oculare, tinea versicolor, infezione delle vie urinarie, vaginite batterica, infezione micotica vulvovaginale Disturbi del metabolismo e della nutrizione aumento dell appetito ritenzione idrica, ipertrigliceridemia Disturbi psichiatrici depressione/umore depresso, diminuzione della libido, disturbo mentale, cambiamento dell umore labilità affettiva, aggressività, ansia, disforia, aumento della libido, nervosismo, irrequietezza, disturbo del sonno, stress Patologie del sistema nervoso cefalea 1 capogiro disturbi nell attenzione, parestesia, vertigine Patologie dell occhio intolleranza alle lenti a contatto Patologie vascolari ipertensione, emicrania 2 vene varicose sanguinanti, vampate di calore, ipotensione, dolore alle vene Patologie gastrointestinali dolore addominale 3 diarrea, nausea, vomito costipazione, dispepsia, reflusso gastroesofageo Patologie epatobiliari aumento della alanina aminotrasferasi, iperplasia nodulare focale del fegato Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo acne alopecia, prurito 4, eruzione cutanea 5 reazione cutanea allergica 6, cloasma, dermatite, irsutismo, ipertricosi, neurodermatite, patologie della pigmentazione, seborrea, patologia della cute 7 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo dolore alla schiena, spasmi muscolari, sensazione di pesantezza Patologie dell apparato riproduttivo e della mammella amenorrea, senso di fastidio mammario 8, dismenorrea, sanguinamenti intermestruali (metrorragia) 9 ingrossamento mammario, nodulo mammario, displasia cervicale, sanguinamenti uterini disfunzionali, dispareunia, mastopatia fibrocistica, menorragia, disturbo mestruale, ciste ovarica, dolore pelvico, sindrome premestruale, leiomioma uterino, spasmo uterino, secrezioni vaginali, secchezza vulvovaginale neoplasia mammaria benigna, ciste mammaria, sanguinamento coitale, galattorrea, emorragia genitale, ipomenorrea, ritardi mestruali, rottura di ciste ovarica, sensazione di bruciore vaginale, sanguinamento uterino/vaginale incluso lo spotting, perdite vaginali maleodoranti, fastidio vulvovaginale Patologie del sistema emolinfopoietico linfoadenopatia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione irritabilità, edema dolore toracico, fatica, malessere Esami diagnostici aumento di peso diminuzione di peso 1 inclusa cefalea tensiva. 2 inclusa emicrania con aura ed emicrania senza aura. 3 inclusa distensione addominale. 4 incluso prurito generalizzato e eruzione cutanea pruriginosa. 5 inclusa eruzione cutanea maculare. 6 incluse dermatite allergica e orticaria. 7 incluso indurimento cutaneo. 8 incluso dolore al seno, disturbo e dolore al capezzolo. 9 inclusa mestruazione irregolare. dotato anzi di un attività antiandrogena pari a circa un terzo rispetto a quella del ciproterone acetato. Il dienogest si lega al recettore del progesterone dell utero umano con solo il 10% dell affinità relativa del progesterone. Nonostante la sua bassa affinità per il recettore del progesterone, il dienogest ha un potente effetto progestinico in vivo. Il dienogest non ha una significativa attività androgena, mineralcorticoide o glucocorticoide in vivo. L istologia dell endometrio è stata studiata in un sottogruppo di donne (n=218) in uno studio clinico, dopo 20 cicli di trattamento. Non sono state riscontrate anomalie. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. Dienogest. Assorbimento. Dopo somministrazione orale il dienogest viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Dopo somministrazione di una compressa di Klaira contenente 2 mg di estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, livelli serici massimi di 90,5 ng/ml vengono raggiunti in circa 1 ora. La biodisponibilità è di circa il 91%. La farmacocinetica del dienogest è proporzionale alla dose entro l intervallo di 1-8 mg. L assunzione concomitante di cibo non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità o sull entità dell assorbimento. Distribuzione. Una frazione relativamente alta, pari al 10%, è presente nel plasma in forma libera, mentre circa il 90% è legato in modo aspecifico all albumina. Il dienogest non si lega alle proteine specifiche di trasporto SHBG e CBG. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (V d, SS ) del dienogest è di 46 l dopo somministrazione endovenosa di 85 mcg 3 H-dienogest. Metabolismo. Il dienogest viene quasi completamente metabolizzato attraverso le vie metaboliche già note per gli steroidi (idrossilazione, coniugazione), principalmente dal CYP3A4. I metaboliti farmacologicamente inattivi sono escreti rapidamente, per cui il dienogest risulta essere la maggiore frazione presente nel plasma, rappresentando circa il 50% dei composti derivati dal dienogest in circolo. La clearance totale dopo somministrazione endovenosa di 3 H-dienogest è risultata pari a 5,1 l/h. Eliminazione. L emivita plasmatica del dienogest è di circa 11 ore. Il dienogest è ampiamente metabolizzato e solo l 1% del farmaco è escreto immodificato. Il rapporto di escrezione urinaria/fecale è di circa 3:1 dopo somministrazione orale di 0,1 mg/kg. A seguito di somministrazione orale, il 42% della dose è eliminata entro le prime 24 ore e il 63% entro 6 giorni per escrezione renale. Complessivamente, l 86% della dose è escreto con le urine e le feci dopo 6 giorni. Condizioni allo stato stazionario. La farmacocinetica del dienogest non è influenzata dai livelli di SHBG. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 3 giorni a dosaggio costante di 3 mg di dienogest in associazione con 2 mg di estradiolo valerato. Le concentrazioni sieriche di dienogest minima, massima e media allo stato stazionario sono rispettivamente di 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml e 33,7 ng/ml. Il rapporto medio di accumulo per l AUC (0-24 ore) è risultato pari a 1,24. Estradiolo valerato. Assorbimento. Dopo somministrazione orale, l estradiolo valerato viene assorbito completamente. La scissione a estradiolo e acido valerico avviene durante l assorbimento dalla mucosa intestinale o nel corso del primo passaggio epatico. Questo dà luogo a un aumento dell estradiolo e dei suoi metaboliti estrone ed estriolo. Una concentrazione sierica massima di estradiolo di 70,6 pg/ml viene raggiunta tra 1,5 e 12 ore dopo una singola ingestione della compressa contenente 3 mg di estradiolo valerato il giorno 1. Metabolismo. L acido valerico viene metabolizzato molto rapidamente. Dopo somministrazione orale circa il 3% della dose è direttamente biodisponibile come estradiolo. L estradiolo è soggetto ad un marcato effetto di primo passaggio e una parte considerevole della dose somministrata è già metabolizzata nella mucosa gastrointestinale. Insieme con il metabolismo presistemico nel fegato, circa il 95% della dose somministrata per via orale è metabolizzato prima di raggiungere la circolazione sistemica. I principali metaboliti sono l estrone, l estrone solfato e l estrone glucuronide. Distribuzione. Nel siero, il 38% dell estradiolo è legato alla SHBG, il 60% all albumina ed il 2-3% circola in forma libera. L estradiolo ha una moderata attività di induzione sulle concentrazioni sieriche di SHBG, dose-dipendente. Al giorno 21 del ciclo di trattamento, la SHBG è di circa il 148% rispetto al valore basale, e diminuisce a circa il 141% del basale al giorno 28 (fine della fase placebo). Dopo somministrazione endovenosa, è stato determinato un volume di distribuzione apparente di circa 1,2 l/kg. Eliminazione. L emivita plasmatica dell estradiolo circolante è di circa 90 min. Dopo somministrazione orale, la situazione è completamente differente. A causa dell ampio pool circolante di estrogeni solfati e glucuronidi e del circolo enteropatico, l emivita terminale dell estradiolo rappresenta un parametro composito, che dipende da tutti questi processi ed è nell intervallo di circa ore. L estradiolo e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine. Circa il 10% è escreto nelle feci. Condizioni allo stato stazionario. La farmacocinetica dell estradiolo è influenzata dai livelli di SHBG. Nelle donne giovani, i livelli di estradiolo misurati nel plasma sono il risultato dell estradiolo endogeno e di quello generato da Klaira. Durante la fase di trattamento di 2 mg estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, le concentrazioni sieriche massima e media di estradiolo allo stato stazionario sono rispettivamente di 66,0 pg/ml e 51,6 pg/ml. Nel corso del ciclo di 28 giorni, vengono mantenute concentrazioni minime di estradiolo stabili, che variano tra 28,7 pg/ml e 64,7 pg/ml. Popolazioni particolari. La farmacocinetica di Klaira non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale o epatica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità riproduttiva. Uno studio sulla cancerogenicità con dienogest nel topo ed uno studio più limitato nel ratto non hanno mostrato un aumento di tumori. Tuttavia, si deve comunque tenere presente che, a causa della loro azione ormonale, gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di alcuni tessuti e tumori ormone-dipendenti. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti. Compressa rivestita con film attiva Nucleo della compressa Lattosio monoidrato, Amido di mais, Amido di mais pregelatinizzato, Povidone K25 (E1201), Magnesio stearato (E470b) Rivestimento con film della compressa Ipromellosa tipo 2910 (E464), Macrogol 6000, Talco (E553b), Titanio diossido (E171), Ferro ossido rosso (E172), e/o Ferro ossido giallo (E172) - Compressa rivestita con film placebo Nucleo della compressa Lattosio monoidrato, Amido di mais, Povidone K25 (E1201), Magnesio stearato (E470b) Rivestimento con film della compressa Ipromellosa tipo 2910 (E464), Talco (E553b), Titanio diossido (E171). 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di validità. 5 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Blister in PVC/alluminio trasparente in una confezione calendario di cartone. Confezioni da: 1x28 compresse. 3x28 compresse. 6x28 compresse. Ogni confezione calendario (28 compresse rivestite con film) contiene nel seguente ordine: 2 compresse giallo-scuro, 5 compresse rosse, 17 compresse giallo chiaro, 2 compresse rosso-scuro e 2 compresse bianche. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Speciali precauzioni per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Bayer S.p.A. - Viale Certosa, Milano (MI) 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 1x28 compresse rivestite con film, AIC n /M. 3x28 compresse rivestite con film, AIC n /M. 6x28 compresse rivestite con film, AIC n /M. 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 15 maggio DATA DI REVISIONE DEL TESTO maggio Classe C - Prezzo al Pubblico Euro 16,50.

18 YAZ - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. YAZ 0,02 mg/3 mg, compresse rivestite con film. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. 24 compresse rivestite con film rosa chiaro: ogni compressa rivestita con film contiene 0,020 mg di etinilestradiolo (come clatrato di betadestrina) e 3 mg di drospirenone. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA. Compressa rivestita con film. La compressa attiva è di colore rosa chiaro, rotonda, con facce convesse, su una delle quali sono impresse le lettere DS in un esagono regolare. La compressa di placebo è bianca, rotonda, con facce convesse, su una delle quali sono impresse le lettere DP in un esagono regolare. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. Contraccezione orale. 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Via di somministrazione: uso orale. Come assumere YAZ. Le compresse devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora, se necessario con una piccola quantità di liquido, e nell ordine indicato sulla confezione blister. L assunzione delle compresse è continua. La posologia è di una compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. Ciascuna confezione successiva deve essere iniziata il giorno dopo l ultima compressa della confezione precedente. Generalmente, 2-3 giorni dopo aver iniziato le compresse di placebo (ultima fila) si verifica un sanguinamento da sospensione, che può non essere ancora terminato prima dell inizio della confezione successiva. Modalità d inizio del trattamento con YAZ. Nessun uso precedente di contraccettivi ormonali (nel mese precedente). La prima compressa deve essere assunta il primo giorno del ciclo mestruale naturale (cioè il primo giorno della mestruazione). Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo orale combinato (COC), anello vaginale o cerotto transdermico). L assunzione di YAZ deve iniziare preferibilmente il giorno dopo l ultima compressa attiva (l ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente COC, o al più tardi il giorno dopo il consueto intervallo libero da pillola o dopo l ultima compressa di placebo del precedente COC. Nel caso sia stato usato un anello vaginale o un cerotto transdermico, l assunzione di YAZ deve iniziare preferibilmente il giorno della rimozione, o al più tardi quando deve essere effettuata l applicazione successiva. Passaggio da un contraccettivo a base di solo progestinico (pillola a base di solo progestinico, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS). La donna può passare a YAZ in qualsiasi momento se proviene dalla pillola a base di solo progestinico (nel caso di un impianto o di uno IUS, il giorno della sua rimozione; nel caso di un iniettabile, il giorno in cui deve essere praticata l iniezione successiva). Tuttavia, in tutti questi casi, la donna deve essere avvertita di adottare un metodo contraccettivo supplementare di barriera per i primi 7 giorni di assunzione. Dopo un aborto nel primo trimestre di gravidanza. è possibile iniziare immediatamente senza bisogno di ulteriori misure contraccettive. Dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. L assunzione delle compresse deve iniziare fra il 21 e il 28 giorno dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. In caso di inizio successivo, la donna deve essere avvertita di adottare un metodo contraccettivo supplementare di barriera per i primi 7 giorni. Tuttavia, se nel frattempo si fossero avuti rapporti sessuali, è necessario escludere una gravidanza, oppure attendere la mestruazione successiva, prima di iniziare ad usare il COC. Per le donne che allattano vedere paragrafo 4.6. Comportamento in caso di dimenticanza di una o più compresse. Le compresse di placebo dell ultima fila (quarta) del blister possono essere ignorate. Tuttavia, devono essere eliminate per evitare di prolungare inavvertitamente la fase placebo. I seguenti suggerimenti si riferiscono solo alla dimenticanza di compresse attive: Se il ritardo nell assunzione di una compressa è inferiore alle 12 ore, la protezione contraccettiva viene mantenuta. La donna deve assumere la compressa appena se ne ricorda e quindi assumere le compresse successive secondo lo schema previsto. Se il ritardo nell assunzione di una compressa è superiore alle 12 ore, la protezione contraccettiva può essere ridotta. Nel caso di dimenticanza di una o più compresse valgono le regole seguenti: 1. L assunzione delle compresse non deve mai essere interrotta per più di 4 giorni. 2. Sono necessari 7 giorni di assunzione ininterrotta delle compresse per ottenere un adeguata soppressione dell asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Di conseguenza, nella pratica quotidiana possono essere dati i seguenti suggerimenti: Giorni 1-7. La compressa dimenticata deve essere assunta non appena la donna se ne ricordi, anche se ciò comporta l assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi si deve continuare ad assumere le compresse regolarmente come previsto. Inoltre per i successivi 7 giorni è necessario adottare un metodo contraccettivo di barriera, come il profilattico. Se nei 7 giorni precedenti si sono avuti rapporti sessuali, deve essere presa in considerazione la possibilità che si sia instaurata una gravidanza. Quanto maggiore è il numero di compresse dimenticate e più tale dimenticanza è vicina ai giorni delle compresse placebo, tanto più elevato è il rischio di gravidanza. Giorni La compressa dimenticata deve essere assunta non appena la donna se ne ricordi anche se ciò comporta l assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi si deve continuare ad assumere le compresse regolarmente come previsto. Se le compresse sono state assunte in modo corretto nei 7 giorni precedenti, non è necessario adottare altri metodi contraccettivi supplementari. Tuttavia, se è stata dimenticata più di una compressa, si deve raccomandare l impiego di precauzioni aggiuntive per 7 giorni seguenti. Giorni Considerata l imminenza della fase placebo, il rischio di ridotta affidabilità contraccettiva è maggiore. Tuttavia, modificando lo schema di assunzione delle compresse, si può ancora prevenire la riduzione della protezione contraccettiva. Adottando una delle due seguenti opzioni, non è pertanto necessario adottare misure contraccettive supplementari, a condizione che nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata, tutte le compresse siano state assunte correttamente. In caso contrario, è necessario seguire la prima delle due opzioni ed adottare anche misure contraccettive supplementari nei 7 giorni seguenti. 1. La compressa dimenticata deve essere assunta non appena la donna se ne ricordi, anche se ciò comporta l assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi, è necessario continuare ad assumere le compresse regolarmente come previsto fino a che le compresse attive sono finite. Le 4 compresse di placebo dell ultima fila devono essere eliminate e si deve passare direttamente alla confezione successiva. è improbabile che si verifichi emorragia da sospensione prima del termine delle compresse attive della seconda confezione, tuttavia, durante l assunzione delle compresse, possono presentarsi spotting o sanguinamento da rottura. 2. Si può anche consigliare di interrompere l assunzione delle compresse attive della confezione in uso. In tal caso, si devono prendere dall ultima fila compresse di placebo fino a coprire un periodo di 4 giorni, compresi i giorni in cui sono state dimenticate le compresse, e successivamente riprendere con una nuova confezione. Se la donna ha dimenticato di prendere alcune compresse e nella successiva fase delle compresse placebo, non si presenta emorragia da sospensione, deve essere considerata l eventualità di una gravidanza in atto. Raccomandazioni in caso di disturbi gastro-intestinali. In caso di disturbi gastro-intestinali importanti (per esempio, vomito o diarrea), l assorbimento può risultare compromesso e devono essere adottate misure contraccettive supplementari. In caso di vomito entro 3-4 ore dall assunzione di una compressa attiva, è necessario assumere quanto prima una nuova compressa (sostitutiva). Se possibile, la nuova compressa deve essere assunta entro 12 ore dal solito orario di assunzione della compressa. Se passano più di 12 ore, si applicano le stesse istruzioni relative all omissione di alcune compresse, come illustrato nel paragrafo 4.2 Comportamento in caso di dimenticanza di una o più compresse. Se non si vuole il consueto schema posologico, si dovrà prelevare la(e) compressa(e) necessaria(e) da un altra confezione. Come spostare un emorragia da sospensione. Per ritardare una mestruazione si deve continuare con un altra confezione di YAZ senza prendere le compresse di placebo della confezione attuale. L assunzione può essere proseguita per il tempo desiderato fino alla fine delle compresse attive della seconda confezione. Durante tale assunzione prolungata possono presentarsi sanguinamenti da rottura o spotting. L assunzione di YAZ deve riprendere regolarmente dopo i giorni delle compresse placebo. Per spostare le mestruazioni ad un altro giorno della settimana rispetto a quello in cui si verificano con lo schema attuale, si può abbreviare la prima fase placebo per i giorni desiderati. Quanto più breve sarà questa fase, tanto maggiore sarà la possibilità di non presentare emorragia da sospensione, ma sanguinamenti da rottura o spotting durante la confezione successiva (come quando si vuole ritardare la mestruazione). 4.3 Controindicazioni. I contraccettivi orali combinati (COC) non devono essere usati in presenza delle condizioni sotto elencate. Nel caso in cui una di tali condizioni si presenti per la prima volta durante l'uso del COC, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Trombosi venosa in atto o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare); trombosi arteriosa in atto o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris ed attacco ischemico transitorio); ictus in atto o pregresso; presenza di un fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per la trombosi arteriosa: diabete mellito con sintomi vascolari; grave ipertensione; grave dislipoproteinemia; predisposizione ereditaria o acquisita alla trombosi venosa o arteriosa, come APC-resistenza, deficit di antitrombina-iii, deficit di proteina C, deficit di proteina S, iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulant); pancreatite in atto o pregressa, se associata a grave ipertrigliceridemia; grave malattia epatica in atto o pregressa, fino al ritorno alla normalità dei valori della funzionalità epatica; insufficienza renale grave o acuta; tumori epatici (benigni o maligni) in atto o pregressi; patologie maligne accertate o sospette dipendenti dagli ormoni sessuali (ad es. degli organi genitali o della mammella); perdite ematiche vaginali di natura non accertata; anamnesi di emicrania accompagnata da sintomi neurologici focali; ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti di YAZ compresse rivestite con film. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Avvertenze. In presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni/fattori di rischio, i benefici dell uso dei COC devono essere valutati attentamente rispetto ai rischi per ciascuna donna e discussi con lei prima che decida di iniziare l assunzione del prodotto. In caso di aggravamento, esacerbazione o comparsa per la prima volta di una qualsiasi di tali condizioni o fattori di rischio, la donna deve rivolgersi al medico. Il medico deciderà se è necessario interrompere l uso del COC. Disturbi circolatori. L impiego di qualunque contraccettivo orale combinato comporta un aumento del rischio di disturbi tromboembolici venosi (TEV) rispetto al non uso. Il rischio aggiuntivo di tromboembolia venosa (TEV) è massimo nel primo anno d uso se la donna non ne ha mai fatto uso in precedenza. Gli studi epidemiologici hanno evidenziato che l incidenza di tromboembolia venosa (TEV) nelle donne senza fattori di rischio noti per la TEV, che usano COC a basso dosaggio estrogenico (<0,05 mg di etinilestradiolo), varia da circa 20 casi per anni-donna (per i COC contenenti levonorgestrel) a 40 casi per anni-donna (per i COC contenenti desogestrel/gestodene). Questo a fronte di 5-10 casi per anni-donna per le non utilizzatrici e 60 casi per gravidanze. La TEV è fatale nel 1-2% dei casi. I dati provenienti da uno studio prospettico di coorte a 3 bracci di grandi dimensioni, hanno mostrato che l incidenza di TEV nelle donne con o senza altri fattori di rischio, che hanno usato etinilestradiolo/drospirenone 0,03 mg / 3 mg è paragonabile a quella riscontrata nelle utilizzatrici di altri COC a basso dosaggio di estrogeni, compresi i COC contenenti levonorgestrel (cosiddetti contraccettivi orali di seconda generazione). Il rischio di TEV associato a YAZ è attualmente sconosciuto. Gli studi epidemiologici hanno anche

19 associato l uso di contraccettivi orali combinati ad un aumentato rischio di tromboembolismo arterioso (infarto miocardico, attacco ischemico transitorio). Molto raramente, in donne che usavano la pillola contraccettiva, sono stati riportati casi di trombosi in altri distretti vascolari, ad esempio, vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali, cerebrali o retiniche. Non c è consenso su una possibile associazione di questi eventi con l uso dei contraccettivi ormonali. I sintomi degli eventi trombotici/tromboembolici venosi o arteriosi o di un ictus possono comprendere: dolore unilaterale insolito e/o gonfiore ad una gamba; grave e improvviso dolore toracico, indipendentemente dall irradiazione al braccio sinistro; improvvisa mancanza di respiro; insorgenza improvvisa di tosse; cefalea,insolita, intensa e prolungata; improvvisa perdita parziale o completa della vista; diplopia; eloquio inceppato o afasia; vertigini; collasso con o senza attacchi epilettici focali; improvvisa debolezza o intorpidimento molto marcato di un lato o di una parte del corpo; disturbi motori; addome acuto. Il rischio di complicazioni tromboemboliche venose nelle utilizzatrici di COC aumenta con: età; anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o in un genitore in età relativamente precoce). Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la paziente deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere, prima di decidere di assumere qualsiasi COC; prolungata immobilizzazione, interventi chirurgici maggiori, qualsiasi tipo di intervento chirurgico alle gambe o traumi importanti. In tali situazioni è consigliabile interrompere l uso della pillola (nel caso di chirurgia elettiva, almeno quattro settimane prima) e non riprenderlo fino a due settimane dopo la completa ripresa della mobilità. Se l uso della pillola non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico; obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/ m²); non c è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale sull esordio o sulla progressione della trombosi venosa. Il rischio di complicazioni tromboemboliche arteriose o di un ictus nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati aumenta con: età; fumo (alle donne di età superiore ai 35 anni deve essere fortemente raccomandato di non fumare se desiderano usare un COC); dislipoproteinemia; ipertensione; emicrania; obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²); anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o in un genitore in età relativamente precoce). Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere, prima di decidere di assumere qualsiasi COC; valvulopatia; fibrillazione atriale. La presenza di un fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per malattie vascolari può rappresentare anche una controindicazione. Deve essere considerata anche la possibilità di una terapia anticoagulante. Le utilizzatrici di COC devono essere specificamente avvisate di contattare il medico qualora si manifestino possibili sintomi di trombosi. In caso di trombosi sospettata o accertata, l uso del COC deve essere interrotto. Deve essere adottato un metodo contraccettivo alternativo idoneo a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarinici). Deve essere tenuto presente l aumento del rischio di tromboembolismo durante il puerperio (per informazioni su "Gravidanza e allattamento" vedere paragrafo 4.6). Altre condizioni mediche che sono state associate a eventi avversi di tipo circolatorio comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattie infiammatorie croniche dell intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e drepanocitosi. Un aumento nella frequenza e nella gravità dell emicrania durante l uso di un COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo d interruzione immediata del COC. Tumori. In alcuni studi epidemiologici è stato riportato un aumentato rischio di cancro della cervice nelle utilizzatrici di COC per lunghi periodi (> 5 anni), ma è tuttora controverso in che misura questo risultato sia attribuibile agli effetti confondenti dovuti al comportamento sessuale e ad altri fattori quale il papilloma virus umano (HPV). Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano attualmente COC hanno un rischio relativo lievemente superiore (RR=1,24) di avere diagnosticato un cancro della mammella. L eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all interruzione dei COC. Poiché il cancro della mammella è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni, il numero di casi in più di cancro della mammella diagnosticati in donne che usano o che hanno usato recentemente COC è modesto in rapporto al rischio complessivo di cancro della mammella. Tali studi non forniscono alcuna prova di una relazione causale. L aumento del rischio osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di cancro della mammella nelle donne che usano COC, agli effetti biologici degli stessi o ad una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro mammario diagnosticato nelle utilizzatrici di COC tende ad essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non ne hanno mai fatto uso. Nelle donne che assumono COC sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragia intraaddominale che ha messo la paziente in pericolo di vita. Se una donna che assume un COC dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraaddominale, nel porre diagnosi deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti di un tumore epatico. Con l uso dei COC a più alto dosaggio (50 microgrammi di etinilestradiolo), il rischio di cancro dell endometrio e ovarico è ridotto. Rimane da confermare se questo valga anche per i COC a più basso dosaggio. Altre condizioni. La componente progestinica di YAZ è un antagonista dell aldosterone con proprietà di risparmio del potassio. Nella maggior parte dei casi, non sono da attendersi aumenti dei livelli di potassio. In uno studio clinico, tuttavia, in alcune pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata che assumevano contemporaneamente medicinali risparmiatori di potassio, i livelli sierici di potassio sono aumentati leggermente, ma non in modo significativo, durante la somministrazione di drospirenone. Quindi, si consiglia di controllare il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento nelle pazienti che presentino insufficienza renale e che abbiano un valore di potassio sierico pre-trattamento nella parte alta dell intervallo di riferimento, e ciò in modo particolare se assumono contemporaneamente farmaci risparmiatori di potassio. Vedere anche il paragrafo 4.5. Le donne con ipertrigliceridemia, o storia familiare di tale condizione possono presentare un rischio maggiore di pancreatite durante l uso di COC. Benché in molte donne che assumono COC sia stato riscontrato un lieve innalzamento della pressione sanguigna, un aumento clinicamente rilevante è evento raro. Solo in questi rari casi è giustificata un immediata sospensione dei COC. Se, durante l uso di un COC in una paziente con pre-esistente ipertensione, i valori pressori sono costantemente elevati o un incremento significativo della pressione sanguigna non risponde adeguatamente alla terapia anti-ipertensiva, il COC deve essere sospeso. Se ritenuto appropriato, l impiego del COC può essere ripreso qualora, a seguito di terapia antiipertensiva, la pressione sanguigna si sia normalizzata. Sia durante la gravidanza sia durante l assunzione di COC è stata riportata comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate: ittero e/o prurito da colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gravidico, perdita dell udito da otosclerosi. Tuttavia non ci sono prove conclusive di una correlazione tra dette condizioni e l uso di COC. Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell angioedema. Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l interruzione del trattamento con il COC finché gli indici di funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico e/o prurito da colestasi già manifestatosi in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l interruzione del COC. Sebbene i COC possano avere un effetto sulla resistenza periferica all insulina e sulla tolleranza al glucosio, non vi è prova della necessità di modificare il regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano COC a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere attentamente osservate specialmente all inizio del trattamento con COC. Durante l uso di COC è stato riportato aggravamento della depressione endogena, dell epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa. Occasionalmente può verificarsi cloasma specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante l uso dei COC. Ogni compressa rosa chiaro di YAZ contiene 46 mg di lattosio e ogni compressa bianca contiene 50 mg di lattosio. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio che seguono una dieta senza lattosio devono tenere conto di questa aliquota. Esame/consulenza medica. Prima di iniziare o di riprendere l uso di YAZ, è necessario raccogliere un anamnesi completa (compresa quella familiare) ed escludere una gravidanza in corso. Deve essere misurata la pressione del sangue e deve essere effettuato un esame fisico completo, tenendo presenti le controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e le avvertenze (vedere paragrafo 4.4). La donna deve essere anche indirizzata ad una attenta lettura del foglio illustrativo e all osservanza dei consigli ivi riportati. La frequenza e il tipo dei controlli devono essere adattati alla singola paziente, seguendo la pratica medica corrente. Le pazienti devono essere avvisate che i contraccettivi orali non proteggono dall infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie a trasmissione sessuale. Ridotta efficacia. L efficacia dei COC può diminuire in caso di dimenticanza di una o più compresse attive (vedere paragrafo 4.2), di disturbi gastro-intestinali nel periodo di assunzione delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2) o di somministrazione contemporanea di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Ridotto controllo del ciclo. Con tutti i COC possono verificarsi sanguinamenti vaginali irregolari (spotting o emorragia da rottura), specialmente nei primi mesi d uso. Pertanto, la valutazione di eventuali perdite ematiche irregolari ha significato solo dopo un periodo di assestamento di circa tre cicli di trattamento. Se le emorragie irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, si deve prendere in considerazione una eziologia non ormonale e devono essere attuate misure diagnostiche adeguate, compreso eventualmente il raschiamento, per escludere forme maligne o una gravidanza. In alcune donne può non verificarsi sanguinamento da sospensione durante i giorni di placebo. Se il COC è stato assunto secondo le indicazioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che la paziente sia incinta. Tuttavia, se prima della mancata emorragia da sospensione il COC non è stato assunto secondo le indicazioni, oppure le emorragie da sospensione non verificatesi sono due, è necessario escludere una gravidanza prima di proseguire l uso del COC. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Nota: devono essere consultate le informazioni riportate sul RCP dei farmaci concomitanti per identificare possibili interazioni. Influenza di altri medicinali su YAZ. Le interazioni tra i contraccettivi orali ed altri medicinali possono portare ad emorragie da rottura e/o all insuccesso del metodo contraccettivo. In letteratura sono state riportate le seguenti interazioni. Metabolismo epatico. Possono verificarsi interazioni con i medicinali che inducono gli enzimi epatici, che possono risultare in un aumento della clearance degli ormoni sessuali (ad esempio, fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina, bosentan e medicinali per l HIV (ad esempio, ritonavir, nevirapina) e forse anche oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e i prodotti contenenti il rimedio erboristico Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)). L induzione enzimatica massima si osserva generalmente dopo 10 giorni, ma può persistere per almeno 4 settimane dopo la sospensione della terapia. Interferenza con la circolazione enteroepatica. Sono stati riportati insuccessi del metodo contraccettivo anche con alcuni antibiotici come le penicilline e le tetracicline. Il meccanismo di tale effetto non è stato chiarito. Comportamento da seguire in caso di terapie concomitanti. Le donne trattate per brevi periodi con una qualsiasi delle suddette classi di medicinali o singoli principi attivi (induttori degli enzimi epatici), a parte la rifampicina, devono adottare temporaneamente un metodo contraccettivo di

20 barriera oltre al COC, per tutta la durata della somministrazione contemporanea del medicinale e nei 7 giorni successivi alla sospensione del trattamento. Le pazienti che assumono rifampicina devono adottare un metodo contraccettivo di barriera in aggiunta al COC per il periodo della somministrazione della rifampicina e nei 28 giorni successivi alla sospensione del trattamento. Alle donne in trattamento a lungo termine con principi attivi che inducono gli enzimi epatici, si raccomanda di utilizzare un altro metodo contraccettivo, non ormonale affidabile. Le donne in trattamento con antibiotici (a parte la rifampicina, vedi sopra) devono continuare ad usare il metodo di barriera per 7 giorni dopo la fine del trattamento. Se la somministrazione del medicinale concomitante si estende oltre il termine delle compresse attive contenute nella confezione corrente del COC, le compresse placebo devono essere eliminate e la confezione successiva di COC deve essere iniziata subito. I principali metaboliti del drospirenone nel plasma umano vengono prodotti senza il coinvolgimento del sistema del citocromo P450. è quindi improbabile che gli inibitori di tale sistema enzimatico influenzino il metabolismo del drospirenone. Influenza di YAZ su altri medicinali. I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali di questi possono sia aumentare (ad esempio, ciclosporina) sia diminuire (ad esempio lamotrigina). Sulla base degli studi di inibizione in vitro e degli studi di interazione in vivo eseguiti in donne volontarie che usavano omeprazolo, simvastatina e midazolam come substrato marker, un interazione del drospirenone, alla dose di 3 mg, con il metabolismo di altri principi attivi è improbabile. Altre interazioni. Nei pazienti senza insufficienza renale, l uso concomitante di drospirenone e di ACE-inibitori o FANS non ha mostrato di esercitare un effetto significativo sul potassio sierico. Tuttavia, l uso contemporaneo di YAZ con antagonisti dell aldosterone o con diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In questo caso, è opportuno controllare il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento. Vedere anche paragrafo 4.4. Esami di laboratorio. L uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (carrier), quali ad esempio la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipido/lipoproteiche, i parametri del metabolismo glucidico ed i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Generalmente, le variazioni rimangono entro i limiti di norma. Il drospirenone provoca un aumento dell attività reninica plasmatica e dell aldosterone plasmatico, a causa della sua debole attività antimineralcorticoide. 4.6 Gravidanza e allattamento. YAZ non è indicato in gravidanza. Nel caso di insorgenza di una gravidanza durante l utilizzo di YAZ, il medicinale deve essere immediatamente sospeso. Studi epidemiologici di grandi dimensioni non hanno rivelato né aumento del rischio di malformazioni congenite in bambini nati da donne che avevano fatto uso di contraccettivi orali combinati prima della gravidanza, né effetti teratogeni in caso di assunzione accidentale di contraccettivi orali combinati durante la gravidanza. Studi sperimentali nell animale hanno rivelato effetti indesiderati durante la gravidanza e l allattamento (vedere paragrafo 5.3). In base a questi dati nell animale non possono essere esclusi effetti indesiderati dovuti all azione ormonale dei principi attivi. Tuttavia, l esperienza clinica generale con i COC durante la gravidanza non ha fornito alcuna prova di un reale effetto indesiderato nell uomo. I dati disponibili sull uso di YAZ in gravidanza sono troppo limitati per poter trarre conclusioni circa gli effetti negativi di YAZ sulla gravidanza o sulla salute del feto o del neonato. Non sono disponibili dati epidemiologici in merito. La lattazione può essere influenzata dai COC, in quanto questi possono diminuire la quantità e modificare la composizione del latte materno. Quindi, l uso dei COC deve essere di norma sconsigliato fino al termine dell allattamento. Modeste quantità di steroidi ad azione contraccettiva e/o dei loro metaboliti possono essere escreti nel latte materno durante l uso dei COC. Tali quantità possono avere effetti sul bambino. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari. Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari. Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare o di usare macchinari nelle utilizzatrici di COC. 4.8 Effetti indesiderati. Nel corso dell impiego di YAZ sono state riportate le seguenti reazioni avverse. La tabella sottostante riporta le reazioni avverse per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono derivate dai dati degli studi clinici. Si è utilizzato il termine più appropriato MedDRA per descrivere una specifica reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate. Effetti indesiderati che sono stati associati con l uso di YAZ come contraccettivo orale o nel trattamento dell acne volgare moderato in accordo con la classificazione per sistemi ed organi MedDRA e con i termini MedDRA. Classificazione per Comune Non comune Raro sistemi e organi ( 1/100, <1/10) ( 1/1.000, <1/100) ( 1/10.000, <1/1.000) Infezioni e infestazioni candidosi Patologie del sistema emolinfopoietico anemia, trombocitemia Disturbi del sistema immunitario reazione allergica Patologie endocrine patologia endocrina Disturbi del metabolismo e della nutrizione aumento dell appetito, anoressia, iperkaliemia, iponatriemia Disturbi psichiatrici labilità emozionale depressione, diminuzione della libido, anorgasmia, insonnia nervosismo, sonnolenza Patologie del sistema nervoso cefalea capogiro, parestesia vertigine, tremore Patologie dell'occhio congiuntivite, secchezza oculare, patologia dell occhio Patologie cardiache tachicardia Patologie vascolari emicrania, flebite, patologia vascolare, vena varicosa, ipertensione epistassi, sincope Patologie gastrointestinali nausea dolore addominale, addome ingrossato, vomito, patologia gastrointestinale, dispepsia, pienezza gastrointestinale, flatulenza, ernia iatale, candidosi orale, gastrite costipazione, diarrea secchezza delle fauci Patologie epatobiliari dolore biliare, colecistite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo acne, prurito, cloasma, eczema, eruzione cutanea alopecia, dermatite acneiforme, secchezza della cute, eritema nodoso, ipertricosi, patologia della cute, smagliature, dermatite da contatto, dermatite fotosensibile, nodulo cutaneo Patologie del sistema dolore alla schiena, muscoloscheletrico dolore alle estremità, e del tessuto connettivo crampi muscolari Patologie dell'apparato riproduttivo dolore al seno, candidosi vaginale, dolore pelvico, dispareunia, vulvovaginite, e della mammella metrorragia*, ingrossamento del seno, sanguinamento post-coitale, amenorrea mastopatia fibrocistica, emorragia da sospensione, sanguinamento uterino/vaginale*, cisti mammaria, iperplasia secrezione genitale, vampate di calore, mammaria, neoplasia vaginite, patologia mestruale, mammaria, polipo cervicale, dismenorrea, ipomenorrea, menorragia, atrofia endometriale, ciste secchezza vaginale, PAP test sospetto ovarica, ingrossamento dell utero Patologie sistemiche e condizioni relative astenia, aumento della sudorazione, malessere alla sede di somministrazione edema (generalizzato, periferico, facciale) Esami diagnostici aumento di peso diminuzione di peso * le irregolarità mestruali generalmente tendono a scomparire con la prosecuzione del trattamento.