Dott. Mariaemanuela Boffa Medicina 2 Ospedale Monsignor Galliano Acqui Terme

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1 Dott. Mariaemanuela Boffa Medicina 2 Ospedale Monsignor Galliano Acqui Terme

2 Negli anni 50, quando sono iniziati gli studi epidemiologici longitudinali sulle malattie cardiovascolari, si credeva che queste patologie fossero di sola pertinenza maschile. Per questo motivo gli studi sulle donne sono iniziati molto più tardi, intorno agli anni 90.

3 le donne presentano malattie cardiovascolari con un ritardo di almeno 10 anni rispetto agli uomini, hanno complessivamente meno eventi, ma di tipo più grave. Il quadro clinico non è così evidente come quello degli uomini: spesso il dolore manca, è localizzato in altra sede ed è confuso con quello derivato da altre patologie. Per questo, generalmente le donne si recano in ospedale più tardi rispetto agli uomini. Vanno incontro a complicanza maggiori P

4 Fino alla menopausa le donne sono aiutate dalla protezione ormonale; dopo, passato un periodo di esposizione, che si aggira intorno ai anni, le donne vengono colpite addirittura più degli uomini da eventi cardiovascolari. La menopausa è uno spartiacque nella vita della donna che segna importanti cambiamenti biologici associati a specifici sintomi, morbosità e mortalità.

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6 La maggior parte dei dati sugli eventi primari (infarto, ictus, trombosi venose profonde) deriva da studi osservazionali effettuati su grosse popolazioni e con un numero limitato di contraccettivi. In generale i contraccettivi ormonali possono aumentare il numero di eventi cardiovascolari, sia arteriosi sia venosi, soprattutto quando siano utilizzati in donne a maggior rischio (1 ) 1) Godsland IF. Biology: risk factor modification by OCs and HRT lipids and lipoproteins. Maturitas. 2004;47:

7 Effetto sul metabolismo lipidico Effetto sul metabolismo glucidico Effetto sull assetto emocoagulativo.

8 La componente estrogenica e la componente progestinica della terapia contraccettivo ormonale e della terapia sostitutiva, hanno in genere un effetto opposto

9 aumentano la sintesi a livello epatico, dell'apoproteina A1, che rappresenta il primum movens nella sintesi dell'hdl diminuiscono l'attività della lipasi epatica, enzima deputato al catabolismo delle HDL. L'effetto risultante è un aumento delle HDL circolanti.

10 A livello epatico favoriscono inoltre la sintesi di trigliceridi e quindi delle lipoproteine ricche in trigiceridi quali le VLDL. A livello periferico essi favoriscono un aumento dei recettori per le LDL ed una loro maggiore catabolizzazione.

11 Il quadro lipidico finale è un aumento del rapporto HDL/LDL. Poiché in presenza di elevati livelli di HDL, l'elevazione dei trigliceridi è senza effetto, la modificazione che gli estrogeni esercitano sul metabolismo lipidico è generalmente considerata protettivo per la patologia cardiovascolare.

12 Antagonizzano l'effetto metabolico degli estrogeni. Tale antagonismo è maggiormente evidente per i progestinici con spiccata proprietà androgenica.

13 riducono la sintesi epatica dell'apoproteina A1, aumentano l'attività della lipasi epatica, Riducono la sintesi di trigliceridi e quindi delle lipoproteine VLDL, e riducono i recettori periferici delle LDL.

14 Il quadro lipidico finale è caratterizzato da un basso rapporto HDL /LDL, con effetto quindi in senso aterogenetico

15 Nella somministrazione di una terapia ormonale, l'assetto lipidico risultante è quindi una conseguenza dell'equilibrio estro-progestinico presente all'interno del composto.

16 Contraccettivi ormonali contenenti progestinici fortemente androgenici, come il levonorgestrel, causano,a seconda dei dosaggi delle varie componenti, scarsi o irrilevanti aumenti delle HDL e dei trigliceridi, e nessuna diminuzione del colesterolo.

17 L'antagonismo dell'effetto estrogenico è meno marcato con contraccettivi i cui progestinici hanno attvitàandrogenica più debole, quali il gestodene o il desogestrel. Un effetto ancora più vantaggioso si ha con la somministrazione di progestinici dotati antiandrogenica quali il drospirenone o il clormalidone acetato.

18 Gli estrogeni hanno tendenzialmente un azione modulante protettiva sulle cellule di Langherans. Basse dosi di estrogeni aumentano la sensibilità all'insulina mentre alte dosi tendono a ridurla.

19 In generale i progestinici con proprietà androgenica favoriscono l'insulino-resistenza quelli non androgenici o antiandrogenici hanno effetti minori o neutri

20 Grossi studi prospettici eseguiti in donne ipoestrogeniche, indicano che la somministrazione di estrogeni o estroprogestinici riduce il deterioramento del controllo glicemico legato all'invecchiamento.

21 In generale la maggior parte dei contraccettivi ha effetti negativi sul metabolismo dei carboidrati, ed in particolare sulla sensibilità all'insulina (3). Questi effetti negativi rimangono tuttavia subclinici e non inducono alterazioni del controllo glicemico. 3) GodslandIF. Effectson carbohydratemetabolism. In: I.S.Fraser, R.P.S.Jansen, R.A. Lobo and M.I. Whitehead, Editors, Estrogensand progestogensin clinicalpractice, Churchill Livingstone, London (1998), pp

22 Strettamente legato al metabolismo glucidico è il controllo del peso corporeo. Un peggioramento della sensibilità all'insulina è causato, ed è, a sua volta, causa di un aumento di peso corporeo.

23 Alcuni contraccettivi ormonali, tra i quali quelli contenenti clormadinone acetato con proprieta antiandrogeniche non inducono un significativo incremento del peso corporeo Godsland IF. Effects on carbohydrate metabolism. In: I.S. Fraser, R.P.S. Jansen, R.A. Lobo and M.I. Whitehead, Editors, Estrogens and progestogens in clinical practice, Churchill Livingstone, London

24 In condizioni normali i fattori della coagulazione sono in equilibrio con quelli della fibrinolisi.

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26 Sia i fattori della coagulazione sia quelli della fibrinolisi sono attivati dalla somministrazione di preparati ormonali estroprogestinici. Si crea quindi un'iperattivazione sia coagulativa sia fibrinolitica, ed il raggiungimento di un nuovo equilibrio emocoagulativo, in uno stato d'iperattività di entrambi i sistemi.

27 PROTROMBINA FIBRINOGENO FATTORI VII, VIII, IX E XI D-DIMERO

28 ANTITROBINA III PROTEINA S PAI (inibitori degli attivatori del plasminogeno ) Che inibiscono la coagulazione

29 L incidenza della patologia arteriosa è di circa 2 casi su in donne in età fertile, ed aumenta di 0,06-0,4 casi su con pillola estroprogestinica (da Conferenza nazionale di consenso su Salute della donna; prevenzione delle complicanze trombotiche associate all uso di estroprogestiniciin età riproduttiva, Istituto Superiore di Sanità, 2008).

30 Un importante studio prospettico condotto in Svezia (Margolis et al, 2007) per oltre 10 anni su donne arruolate non ha messo in evidenza nessun aumento di rischio di infarto del miocardio nelle users di pillola con Progestinici di seconda e terza generazione e basse dosi di Etinilestradiolo (<50 mcg).

31 Fumo, ipertensione, diabete ipercolesterolemia erano i maggiori coautori nella determinazione del rischio (ESHRE Workshop Group, 2006; Metanalisi su 26 studi), che restava comunque molto basso in termini di incidenza;

32 L uso di contraccettivi ormonali combinati è stato associato ad un aumento di 2-3 volte del rischio di TEV Questo effetto è attribuibile prevalentemente alla componente estrogenica dei contraccettivi ed è correlato allo stimolo esercitato dalla stessa sulla produzione di fattori della coagulazione (fattore VII; fattore X; fibrinogeno; frammento1+2 della Protrombina).

33 Il tipo di contraccettivo ormonale utilizzato, ed in particolare la sua componente progestinica gioca un ruolo di primaria importanza nel determinare un maggiore o un minore rischio in relazione alla proprietà androgenica. 6) Gomes MP, Deitcher SR. Risk of venous thromboembolic disease associated with hormonal contraceptives and hormone replacement therapy: a clinical review. Arch Intern Med. 2004; 164:

34 Marcatori di attività estrogenica delle associazioni EP e la loro relazione con il rischio di TEV; infatti, se è vero che la stimolazione estrogenica aumenta con l aumentare di dosaggio dell estrogeno, in particolare dell etinilestradiolo,è altrettanto vero che diminuisce se nell associazione è presente un progestinico a forte attività androgenica. Per contro, l assenza di androgenicità o l anti-androgenicità del progestinico sembra non ostacolare l effetto di stimolazione esercitato dall EE sui fattori della coagulazione e su altre proteine di produzione epatica quali le SHBG.

35 Per questo motivo le SHBG, che aumentano in maniera dose dipendente dopo la somministrazione dell estrogeno, e diminuiscono in relazione alle caratteristiche (androgenicità) del progestinico, sono state proposte come marker dell estrogenizzazione complessiva dell associazione EP e indirettamente anche del rischio di TE V.

36 Quando si stima il rischio di TEV in donne che assumono COC è necessario valutare i possibili fattori promuoventi associati: l attivazione della bilancia emostatica indotta dagli estroprogestinici, infatti, può avere un significato rilevante solo in presenza di concomitanti fattori di rischio congeniti o acquisiti, quali:

37 età avanzata, storia personale di TEV, obesità, chirurgia, traumi, immobilità (associata a viaggi aerei o ad ospedalizzazione prolungata), stati di trombofilia congenita, Tabagismo, presenza di cefalea e FOP ( shunt dx-sx)

38 Il problema degli eventi cardiovascolari in corso di contraccezione ormonale combinata, in essa compreso l anello vaginale è stato valutato in uno studio del 2012, in cui sono stati esaminati 870 casi ospedalizzati per eventi vascolari importanti e riportati i tassi di VTE ed ATE (eventi trombotici arteriosi quali infarto del miocardio e stroke ischemico) per le users dell anello vaginale.

39 Il rischio di eventi arteriosi e venosi non risulta significativamente aumentato nelle utilizzatrici di anello vaginale. Complessivamente quindi i dati a disposizione non suggeriscono vantaggi in termini di rischio di TEV quando si utilizzino vie di somministrazione alternative a quella orale. (Sidney et Al sett. 2012, su dati da FDA report)