L'Ostetricia evidenze 2016 Modena 7-8 ottobre 2016 Drssa Sonia Baldi Ambulatorio Menopausa USL Toscana Centro

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1 Trattamenti ormonali e Trombofilialia: quali preparati nella contraccezione e HRT L'Ostetricia evidenze 2016 Modena 7-8 ottobre 2016 Drssa Sonia Baldi Ambulatorio Menopausa USL Toscana Centro

2 Quali sono i rischi associati ad uso di EP? La contraccezione ormonale è efficace ben tollerata Con bassa frequenza di complicanze Più rilevante Trombosi Venosa Nelle donne in età fertile evento raro Incidenza stimabile aa è variabile da 1-10 casi/10000 anno Dati variabili studi con disegni sperimentali diversi Metodologia di accertamento end-point variabile (dati su anamnesi e non accertati con doppler) In alcuni studi non differenziate flebiti superficiali da profonde Spesso non definita la presenza di fattori di rischio per trombosi

3 FATTORI condizionano rischio trombotico con EP Fattori individuali Precedenti eventi trombotici Familiarità Obesità(BMI> 30) Trombofilia Fattori intercorrenti Chirurgia Immobilità Traumi Puerperio(primi 21 GG)

4 RISCHIO TROMBOTICO EP: ENTITA' PROBLEMA RISCHIO ARTERIOSO RISCHIO VENOSO 2 Casi donne età fertile Aumento di 0,06-0,4 casi per EP 4-7 casi donne età fertile 1-2 casi da EP

5 CONTRACCETTIVI ORMONALI RISCHIO di TROMBOEMBOLISMO non è chiaro se rischio varia in base caratteristiche: DOSE e TIPO ESTROGENO TIPO di PROGESTINICO SOMMINISTRAZIONE COMBINATA o SOLO PROGESTINICO VIA di SOMMINISTRAZIONE RISCHIO è più alto nel I ANNO di ASSUNZIONE SEMBRA più ALTO con PROGESTINICI 3 generazione vs 2 Rischio incrementato da 2 a 6 volte associato all'utilizzo EP( nightingale et al 2000,lindegaard 2009 Van Hyckama et al 2009) RR2.4 30EE/LNG vs non uso

6 RISCHIO TROMBOTICO EE vs E2V EE IMPATTO METABOLICO E Ev forte impatto sul fegato con gruppo 17άetinile Tempo più lungo di persistenza No differenza di impatto di via orale e non orale SHBG Angiotensinogeno Markers coagulazione HDL colesterolo Minore effetto su variabili dell'emostasi Rapida metabolizzazione ad estrone solfato a livello fegato e gastroenterico Estrone solfato riserva inerte dalla quale estradiolo è continuamente rilasciato dopo riconversione Nuove pillole minori effetti su markers di coagulazione Markers surrogati di rischio tromboembolismo Attualmente discutibili

7 Kuhl 1998 Anche se i livelli di SHBG CORRELANO con APC resistance possiamo affermare soltanto : Che la SHBG riflette L'estrogenità del nostro preparato E non possono essere correlati con il rischio di trombosi Hugon-rodin J et al E2 100mcg transdermico SHBG = E2 os 1 mg +60% E2 os 2 mg +120% EE 5 mcg +100% EE 10 mcg +200% EE 20 mcg +240%

8 RISCHIO di TEV e diversi tipi di contraccettivo Tipo progestinico OR per TEV in OC users versus GESTODENE EE LNG DESOGESTREL EE LNG NORGESTIMATE EE LNG DROSPIRENONE EE LNG CIPROTERONE ACETATO EE LNG VAGINAL RING EE LNG PATCH 1.5( ) norgestimate

9 Rschio tromboembolico venoso EE/DRSP vs EE/LNG Studio Anno DRSP/EE LNG/EE o altre EURAS (Dinger et al) INGENIX (Seeger et al) Lindegaard et al / / MEGA Study 2009 RR 6.2 RR2.8 Jick et al / /10000 Parker et al / /10000 Lindegaard / /10000 Dinger et al Studio prospettico ,9.4 / /10000

10 Impact of estrogen type on cardiovascular safety of combined oral contraceptives Contraception 2016 Oct;94(4): Dinger J, Do Minh, Heinemann. Abstract EV/DNG vs other CO(EE/LNG) OR OBJECTIVES: The International Active Surveillance study "Safety of Contraceptives: Role of Estrogens" (INAS-SCORE) investigated the cardiovascular risks associated with the use of a combined oral contraceptive (COC) containing dienogest and estradiol valerate (DNG/EV) compared to established COCs in a routine clinical setting. STUDY DESIGN: Transatlantic, prospective, noninterventional cohort study conducted in the United States and seven European countries with two main exposure groups and one exposure subgroup: new users of DNG/EV and other COC (ococ), particularly levonorgestrel-containing COCs (LNG). RESULTS: A total of 50,203 new COC users were followed up for up to 5.5years (mean value, 2.1years). Overall 20.3% and 79.7% of these women used DNG/EV and ococ (including 11.5% LNG users), respectively. A low loss to follow-up of 3.1% was achieved. Based on 47 (VTE) and 233 (SCE) events, the primary analysis (European data set) yielded adjusted hazard ratios for DNG/EV vs. ococ of 0.4 and 0.5, respectively. The upper bounds of the 95% confidence intervals were 0.98 (VTE) and 0.96 (SCE). The corresponding hazard ratios for DNG/EV vs. LNG showed similar point estimates but the confidence intervals included unity. CONCLUSION: DNG/EV is associated with similar or even lower cardiovascular risk compared to COCs containing levonorgestrel or other progestogens.

11 Caratteristiche progestinico Progestinici non androgenici DSG DRSP Incremento SHBG estrogeno indotto modulato da androgenicità progestinico Mancata opposizione degli effetti degli estrogeni su fattori di coagulazione CORRELAZIONE CON TEV LNG contrasta effetto EE su Fatt VII e Frammenti F1+2 e riduzione proteina S Vs EE/DNG Wiegratz et al 2004

12 Mutazioni trombofilica Incidenza mutazione trombofilica Popolazione generale % DEFICIT AT Incidenza TEV % portatori mutazione pz/anno DEFICIT PRT C DEFICIT PROT S DEFICIT FATT V LEIDEN MUTAZ G 20210A (Protrombina)

13 Metanalisi 6 studi caso-controllo 1di coorte Wu et al(treats) Studyhealth technology Assesment 2006 Mutazione OR per TEV in OC users OR per TEV in non users FATTORE V Leiden 15.62(95%CI ) 3.78( CI ) Protrombina G20210A 6.09*(CI ) 1.34*(CI ) DEFICIT AT 12.60(CI ) 3.18*(CI ) DEFICIT Proteina C 6.33(CI ) 2.45(CI ) DEFICIT Proteina S 4.88(CI ) 5.31(CI ) FVL+ protrombina G20210A Protrombina G20210A+deficit proteina C 7.85(CI ) 2.39* (CI ) 4.03 (CI ) 0.80* (CI ) Alti livelli FVIII 8.80(CI ) 4.56 (CI ) * non raggiunge la significatività statistica

14 USO CO in TROMBOFILIA Mohllajee et al 2006 Welker et al 2004 Revisione sistemica TEV in donne trombofiliche Protrombina G20210Acarries TEV in CO Donne con Fatt V Leiden RR da 1.3 a 25.1 con CO vs non users con Fatt V Aumento esponenziale rischio Martinelli et al 1999 Studio caso controllo OR 20 fatt V e CO e 16.3 muazione fatt II Legnani et al 2002 Studio caso controllo Effettto sinergico tra CO e fatt V leiden e protrombina G20210A OR41 e OR 58.6 Santamaria et al 2001 Di stefano et al 2001 Revisione letteratura rischio TEV e trombofilia ereditaria Studi caso controllo RR deficit AT 5;PC 1.7 FV 7 eterozigosi omozigosi G20210A 2-3 Studi famiglia RR deficit AT,PC,PS assieme 5-8 G20210A 2-4

15 Mutazioni trombogeniche note WHO 2015 COSA vuol dire mutazione trombogeniche note? Test di valutazione per scarsa predittività li rende a rischio su larga scala per sovradiagnosi Risultato negativo potrebbe essere falsamente rassicurante Risultato positivo potrebbe privare di contraccezione donne che potrebbero giovarsi

16 TROMBOFILIA L'affermazione che tutti i difetti genetici trombofilici incidono sul rischio tromboembolico con la stessa valenza è questionabile Rischio con deficit AT, Proteina C e S o per 100 persone anno High risk Rischio fattore V Leiden 0.15 Mild risk Il rischio assoluto delle donne con trombofilia a medio rischio è più basso di quelle con trombofila severa Per cui privare i soggetti con mild risk potrebbe essre meno favorevole considerando I rischi di una gravidanza Base di counseling nei soggetti trombofilici Ampio Studio retrospettivo di coorte su donne con Eterozigosi,doppia etrozigosi,omozigosi Fatt V Mutazione Gene protrombina

17 KNOWN THROMBOGENIC MUTATIONS (e.g. factor V Leiden;prothrombin mutation; protein S,protein C, and antithrombindeficiencies) Medical eligibility criteria for contraceptive use WHO guidelines SOLO PROGESTERONE MPA ORAL impianti - IUS-LNG

18 Progesterone quando dato da solo non incrementa rischio di TEV(Bergandal et al 2009 Blanco-Molina et al 2012) Oral progestogens vs non users OR 1.45(CI% ) vie di somministrazioni Prodotti e regimi diversi effetti diversi Rischio di TEV poco investigato OR MPA vs non users WHO caso-controllo Van Hylckama V Caso controllo ( ) Liedegaard et al coorte - 0.6( ) OR 3.2( ) OR IUS LNG vs non users

19 TOS e Rischio Tromboembolico Retrospective study HERS 2002 RR 2.9(CI95% ) WHI(CEE+MAP) 2004 RR 2.06(CI95% ) WHI(CEE) 2004 RR 1.33(CI95% ) ECE vs EV Smith et al Rischio correla con ETA' Maggiore sicurezza preparati transdermici vs oral E RR 0.9 ESTHER study no effetti su sistema emostatico Mancanza di dati randomizzati Dose rischio per via orale non transdermica

20 EFFETTI TOS su rischio TEV ESTHER E3N study ESTHER study No TOS 1 1 E3N Storia di TOS - 1.1(CI ) Estrogeni orali 4.2(CI ) 1.7(CI 1.1-2,8) Estrogeni transdermici 0.9(CI ) 1.1(CI ) Progesterone micronizzato 0.7(CI ) 0.9(CI ) Diidrogesterone, clormadinone 0.9(CI ) 1.3 (CI ) Nomegestrolo 3.9( ) 1.8(CI 1.2-2,7) Noretisterone Non analizzato 1.4 (CI ) MPA RR 2.67 vs altri progestinici RR 1.91 Million Study

21 TROMBOFILIA e TOS In uno studio non differenza di rischio vs non trombofiliche con via trasdermica RA in termine numero di eventi in menopausa maggiore 4 casi in più 1000donne/aa tra anni e 9 tra aa A cui aggiungere quota rischio dovuta a trombofilia Trombofilia controindicazioni piuttosto forte Maggiore sicurezza preparati transdermici Mancanza di dati Epidemiologici solidi in popolazioni speciali