Contraccezione ormonale e rischio cardiovascolare. SIC Donna news Anno 5 n 2. organo ufficiale della società italiana della contraccezione

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1 SIC Donna news Anno 5 n 2 Contraccezione ormonale e rischio cardiovascolare V. Bruni, V. Seravalli, G. Scarselli Dipartimento Scienze per la Salute della Donna e Del Bambino, Università di Firenze C. Fatini, R. Abbate Dipartimento di Area Critica Medico-Chirurgica, Centro Trombosi Università degli Studi di Firenze organo ufficiale della società italiana della contraccezione

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3 Contraccezione ormonale e rischio cardiovascolare CAPITOLO 1 Il panorama contraccettivo oggi pagina 4 Contraccezione estroprogestinica: la componente estrogenica Contraccezione estroprogestinica: la componente progestinica CAPITOLO 1I Estroprogestinici e rischio arterioso pagina 6 Estroprogestinici a scopo contraccettivo e modificazioni di: assetto lipidico, metabolismo glicidico e sistema emostatico Estroprogestinici a scopo contraccettivo e risposta endoteliale CAPITOLO III Estroprogestinici e rischio venoso pagina 9 Rischio di TEV nella popolazione generale Estroprogestinici e rischio di eventi tromboembolici CAPITOLO IV La contraccezione con solo Progestinico pagina 21 Caratteristiche dei progestinici impiegati nella contraccezione con solo progestinico Rischio arterioso nella contraccezione con solo progestinico Rischio trombotico nella contraccezione con solo progestinico N E W S Direttivo S.I.C. Presidente G. Scarselli Past President A. Volpe C. Nappi Presidenti Onorari G. Benagiano V. Bruni P.G. Crosignani Vice - Presidente A. Cianci Tesoriere F. De Seta, Segretario P. Rita Consiglieri A. Cagnacci, S. Caruso, V. De Leo, C. Di Carlo, F. Fruzzetti, A. Grasso F.M. Primiero S.I.C. Donna News Direzione Scientifica C. Nappi C. Di Carlo Responsabile Comunicazioni Esterne A. La Marca Direttore Responsabile G. Rita Editore CG MKT Segreteria S.I.C. CG MKT sic@cgmkt.it Stampa BC Graph Pomezia Autorizzazione Tribunale di Roma N. 229 del 12 giugno 2007 Finito di stampare Dicembre 2012 Questo periodico è associato all Unione Stampa Periodica Italiana Ai sensi della legge sul diritto d autore e del codice civile è vietata la riproduzione di questi articoli o di parte di essi con qualsiasi mezzo, elettronico, meccanico, per mezzo di fotocopie, microfilms, registrazioni o altro. La responsabilità del contenuto degli articoli è interamente ascrivibile agli Autori. 3

4 N E W S Anno 5 n 2 CAPITOLO 1 Il panorama contraccettivo oggi Contraccezione estroprogestinica: la componente estrogenica Nelle associazioni estroprogestiniche (EP), da oltre 50 anni, la componente estrogenica è rappresentata dall Etinilestradiolo (EE), molecola molto stabile per le sue caratteristiche di farmacocinetica (Fig. 1); in particolare: Il gruppo etinile previene l ossidazione del gruppo 17ß OH, inibendo il passaggio a estrone. L ossidazione quindi del gruppo etinile (da parte del citocromo P A4) porta alla formazione di un metabolita intermedio capace di inibire lo stesso citocromo. Segue idrossilazione della molecola in posizione 2 e sulfatazione in posizione 3. Caratteristiche metaboliche dell Etinilestradiolo: importante è l impatto su alcuni markers epatici con aumento dei livelli di: sex hormone-binding globulin (SHBG), corticosteroid binding globulin (CBG), Testosterone-binding globulin (TeBG), Trigliceridi, Angiotensinogeno, markers della coagulazione, HDL-colesterolo. Figura 1 - Struttura del Etinilestradiolo Del tutto recentemente anche gli estrogeni naturali sono stati introdotti nelle associazioni EP, in particolare il Valerato di Estradiolo (E2V) che viene rapidamente idrolizzato ad estradiolo (E2) con successiva rapida e massiva trasformazione a estrone e estrone solfato nel tratto intestinale e nel fegato; l estrone solfato può essere considerato come una riserva inerte da cui l estradiolo, dopo la sua conversione da estrone, è continuamente dismesso. 4

5 Anno 5 n 2 N E W S Il panorama contraccettivo oggi Contraccezione estroprogestinica: la componente progestinica I progestinici possono essere classificati in relazione alla loro derivazione (Tab. 1) e alle loro caratteristiche farmacologiche (Tab. 2) Progesterone Diidrogesterone Tabella 1 - Classificazione dei Progestinici secondo la loro derivazione Spironolattone derivati Drospirenone Progesterone derivati 17 OH-progesterone Medroxiprogesterone ac Ciproterone ac Clormadinone ac Megestrolo ac Medrogestone 19 nor Progesterone Demegestone Promegestone Nestorone Nomegestrolo acetato Trimegestone Testosterone derivati 1 generazione Net e Neta Etinodioolo diacetato Linestrenolo 2 generazione Norgestrel e Levonorgestrel Norgestrienone 3 generazione Desogestrel-Etonogestrel Gestodene Norgestimate-Norelgestromina Dienogest Classificazione farmacologica dei Progestinici Correlati al Progesterone Attività progestinica + Attività antiandrogena Ciproterone acetato Clormadione acetato Nomegestrolo acetato Attività progestinica + modesta attività glicocorticoide Medrossi Progesterone ac Correlati al Testosterone Attività progestinica + Residua attività estrogenica e androgenica (estrani) Noretisterone / acetato Attività progestinica + residua attività androcenica Levonorgestrel Desogestrel-Etonogestrel Gestodene Norgestimate-Norelgestromina Attività progestinica + attività antiandrogenica Dienogest Caratteristiche dei Progestinici Negli anni 60/ 70 la sintesi dei progestinici era focalizzata sulla sicurezza contraccettiva e, pertanto, l obiettivo principale era conferire una spiccata azione antigonadotropa. Per i Progestinici di più recente sintesi l obiettivo principale della ricerca è stato quello di ottenere un progestinico ideale dotato di spiccata attività progestinica e antiestrogenica sull endometrio, non disgiunta da un importante azione antigonadotropa, in assenza di attività androgenica o gluco-corticoide. Questo al fine di ridurre o annullare gli effetti non desiderabili legati prevalentemente alle caratteristiche di androgenicità del preparato. I Progestinici ad attività androgenica residua Gli effetti metabolici dose dipendenti, sono prevalenti quando somministrati per os: 6 Sensibilità insulina Alterazioni profilo lipidico 5 Ritenzione di Na+ Ostacolo effetti positivi estrogeno-indotti (prevalente in somministrazione per os), su HDL-Col ed SHBG e su tono arteriolare, ma minor impatto su sistema emostatico. Gli effetti su SNC sono rappresentati da nervosismo, fatica, depressione. I Progestinici privi di attività androgenica o ad attività antiandrogena Si caratterizzano per No modificazioni sensibilità insulina Profilo lipidico favorevole No ostacolo effetti benefici estrogeno indotti sulla parete vasale No ostacolo a 5 SHBG estrogeno indotto Mancata opposizione all effetto di stimolo esercitato dall EE sui fattori della coagulazione. Correlati a Spironolattone Attività progestinica + Attività antiandrogena + Attività antiandrogena drospirenone Tabella 2 - Classificazione farmacologica dei Progestinici 5

6 N E W S Anno 5 n 2 CAPITOLO II Estroprogestinici e rischio arterioso I determinanti del rischio arterioso La malattia aterosclerotica riconosce nell infiammazione e nel danno endoteliale il momento patogenetico attraverso il quale i fattori di rischio classici sono determinanti per la comparsa e la progressione della malattia arteriosa. Sia la fase iniziale che la evoluzione del danno vascolare fino alla rottura della placca e alla occlusione trombotica, vedono il coinvolgimento del sistema dell emostasi. Nel determinare il danno vascolare arterioso, accanto ai classici meccanismi di rischio (ipertensione, fumo, alterazioni lipidiche e glucidiche), prendono parte i mediatori cellulari e umorali dell infiammazione, ed i fattori dell emostasi: piastrine, coagulazione e fibrinolisi. Estroprogestinici (EP) e modificazioni di: assetto lipidico, metabolismo glicidico e sistema emostatico EP e assetto lipidico Etinilestradiolo (sia per os che non) ed estradiolo (prevalentemente se somministrato per os) riducono l attività della lipasi epatica, rallentando il trasporto al fegato delle HDL, con incremento dei livelli di HDL circolanti e variabile riduzione di LDL. L effetto sul colesterolo HDL è tendenzialmente prevalente. L incremento dei trigliceridi è estrogeno-dipendente (Creasy et al 2003, Berenson et al 2009, Junge et al 2011, Kim & Park 2012, Guazelli et al 2012). I progestinici con residua attività androgenica aumentano l attività della lipasi epatica e tendono a ridurre il colesterolo HDL. Il rapporto ApoB/ApoAI come espressione di rapporto LDL/HDL è maggiore con progestinici di seconda generazione. Il Levonorgestrel, progestinico di II generazione presente nelle associazioni EP, contrasta l aumento dei trigliceridi indotto dall Etinilestradiolo. Questo effetto è minore con i progestinici di terza generazione (Godsland et al 1990, Graff Iversen et al 2002, Krintus et al 2010). EP e metabolismo glicidico Gli estrogeni hanno tendenzialmente un azione modulante e protettiva sulle cellule di Langherans. A basse dosi l azione è prevalente sul recettore beta; a dosi più elevate sul recettore GPR 30 (G protein-coupled estrogen Receptor 1), importante nella trasduzione del segnale non genomico dopo stimolazione di cellule e tessuti con estrogeni (Liu et al 2009, Ropero et al 2012). L intolleranza al glucosio indotta dalla dieta è attenuata dall estradiolo (Mu et al 2011) 6 come pure la resistenza all insulina nel tessuto adiposo e muscolare è ridotta dagli estrogeni (Moreno et al 2010, Stubbins et al 2012). I Progestinici possono deteriorare la sensibilità all insulina in rapporto alle proprie caratteristiche. Numerosi dati mettono in evidenza un azione più favorevole sulla sensibilità all insulina con l utilizzo di etonogestrel, clormadinone, dienogest e drospirenone, associati ad etinilestradiolo, e dienogest e nomegestrolo associati a valerato di estradiolo ed estradiolo (Elkind-Hirsch 2007, Cagnacci et al 2009, Wiegratz et al 2010, Villa et al 2011). EP e sistema emostatico Le modificazioni del sistema emostatico indotte dai contraccettivi ormonali combinati (COC) contenenti Etinilestradiolo e vari progestinici sono rappresentate da (Rosing e Tang 1999): 5 fattori protrombotici: fibrinogeno, Protrombina, Fattori VII, VIII,IX, X and XII 6 AT III e Proteina S 5 fattori antitrombotici: Proteina C, α 1 -antitripsina, Plasminogeno Il tipo di estrogeno (Etinilestradiolo o estrogeni naturali), il suo dosaggio e la componente progestinica influiscono in maniera importante sull attivazione del sistema emostatico. I dati attualmente a disposizione con le associazioni contenenti estradiolo valerato ed estradiolo mettono in evidenza modificazioni del sistema emostatico significativamente ridotte rispetto alle associazioni con EE (Junge et Al 2011, Gaussem et Al 2011).

7 Anno 5 n 2 N E W S Estroprogestinici e rischio arterioso Estroprogestinici (EP) e risposta endoteliale L uso degli estroprogestinici è in grado di indurre cambiamenti dell ambiente vascolare con conseguente alterazione della risposta endoteliale attraverso meccanismi capaci di attivare componenti infiammatorie ed indurre uno stress ossidativo. In particolare, nell ambito dei meccanismi coinvolti nella risposta vascolare, è stato osservato che gli Estroprogestinici con Etinilestradiolo aumentano i livelli circolanti di proteina C reattiva, modificano la funzione dei macrofagi di derivazione monocitaria, ed incrementano la liberazione basale di citochine. D altra parte, dati desunti da studi sperimentali indicano che gli Estrogeni facilitano la dilatazione dell arteria brachiale e modificano la metilazione dell arginina in senso favorevole alla funzione endoteliale. Inoltre gli estrogeni naturali (dati desumibili da studi sulla terapia ormonale sostitutiva) esercitano azione favorevole tramite il recettore PPAR gamma (eroxisome proliferator-activated receptor-gamma) (Pinc et al 2007, De Groote et al 2009, White et al 2010, Darabi et al 2010, Campesi et al 2012, Tiyerili et al 2012). L incidenza della patologia arteriosa è di circa 2 casi su in donne in età fertile, ed aumenta di 0,06-0,4 casi su con pillola estroprogestinica (da Conferenza nazionale di consenso su Salute della donna; prevenzione delle complicanze trombotiche associate all uso di estroprogestinici in età riproduttiva, Istituto Superiore di Sanità, 2008). Già la Consensus conference on combination OC and cardiovascular disease del 1999 poneva l accento sull incidenza di infarto miocardico e altra patologia CVS in relazione all età e all uso di contraccettivi ormonali combinati ( COC), confrontando i dati relativi all uso delle associazioni con progestinico di seconda generazione (Lng) o con progestinici di terza generazione (Tab. 3). Per quanto concerne l infarto del miocardio, l impiego di associazioni con progestinici di terza generazione non portava a differenze di incidenza significative rispetto alle non users di COC. Tabella 3. Incidenza di malattia cardiovascolare per età e uso di COC (valori per donne/anno) (dati da Consensus conference on combination OC and cardiovascular disease, 1999). La Consensus Conference del 1999 faceva seguito ad un ampio studio caso- controllo condotto su 16 Centri in Austria, Francia, Germania, Svizzera e UK (Lewis e Spitzer, BMJ 1996) da cui emergeva, per l infarto del miocardio, un rischio relativo (RR) di 3.1 ( ) per l associazione con il Progestinico di seconda generazione (Lng) ed un RR di 1.1 (0.4 to 3.4) per le associazioni con Progestinici di terza generazione (Gestodene e Desogestrel). No uso di OC Uso di OC con Progestinico Uso di OC con Progestinico II generazione III generazione Infarto miocardico Età (0.02/10.000) Età (3.07/10.000) (7.8/10.000) (3.0/10.000) Stroke ischemico Età Età Stroke emorragico Età Età Tabella 3 - Incidenza di malattia cardiovascolare per età e uso di COC (valori per donne/anno) (dati da Consensus conference on combination OC and cardiovascular disease, 1999) 7

8 N E W S Anno 5 n 2 Estroprogestinici e rischio arterioso Successivamente una metanalisi di Baillargeon et Al. del 2005 confermava un aumentato rischio di infarto del miocardio e di stroke ishemico nelle users di COC, complessivamente considerati, con un rischio cardiovascolare complessivo di 2.01 ( ). Considerando solo i COC di seconda generazione, si aveva un aumento di rischio sia per infarto che per stroke (RR1.85 e 2.45 rispettivamente), mentre i COC di terza generazione aumentavano soltanto il rischio di stroke ischemico (RR2.03). Fumo, ipertensione, diabete e ipercolesterolemia erano i maggiori coautori nella determinazione del rischio (ESHRE Workshop Group, 2006; Metanalisi su 26 studi), che restava comunque molto basso in termini di incidenza; nelle past users non veniva rilevato alcun significativo aumento di rischio di infarto miocardio. Più recentemente un importante studio prospettico condotto in Svezia (Margolis et al, 2007) per oltre 10 anni su donne arruolate non ha messo in evidenza nessun aumento di rischio di infarto del miocardio nelle users di pillola con Progestinici di seconda e terza generazione e basse dosi di Etinilestradiolo (<50 mcg). Il dato risulta interessante nell ambito del dibattito su rischio cardiovascolare e tipo di associazione EP impiegata. Uno studio successivo (European Active Surveillance Study, Dinger et al 2007) su donne e donne/anni di osservazione non ha rilevato differenze statisticamente significative per tromboembolismo arterioso (infarto mocardico e stroke) nelle donne utilizzatrici di contraccezione ormonale con associazioni contenenti Drospirenone, Levonorgestrel e altro. Recentemente Lidegaard et al. (NEJM, 2012) hanno riesaminato in uno studio di popolazione ( donne di età compresa tra 1 15 ed i 49 anni, valutate tra gennaio 1995 e dicembre 2009) il rischio arterioso (stroke trombotico e infarto miocardico ), trovandolo più consistente nelle associazioni con più alti dosaggi di EE ed evidenziando differenze anche in relazione alla componente progestinica. Per le associazioni con 20 mcg di EE, infatti, il RR per infarto miocardico e stroke trombotico era, rispettivamente, di: 1.5 e 1.6 quando la componente progestinica era il Desogestrel; 1.7 e 1.2 per le associazioni con il Gestodene; 0.9 e 0.0 per le associazioni con il Drospirenone (rischio relativo aggiustato per età, livello socioeconomico e fattori di rischio associati). I rispettivi valori di incidenza per infarto miocardico nelle associazioni valutate erano: 0.58 casi su per le associazioni con Desogestrel [RR 1.55 ( )] 0.37 casi su per le associazioni con Gestodene [RR 1.20 ( )] 0 casi su per le associazioni con Drospirenone [RR 0 ( )] Per lo stroke trombotico è riportato un RR lievemente più elevato solo per le associazioni con Desogestrel e Gestodene [RR 0.88 ( ) per l associazione EE 20 /DRSP 3mg] Gli autori concludono che, sebbene il rischio di stroke trombotico e infarto miocardico associato all uso di contraccettivi ormonali sia basso, donne che fanno uso di COC anche a basso dosaggio (20 mcg EE) hanno un rischio relativo compreso tra 0.9 e 1.7 con piccole differenze a seconda del tipo di progestinico. Per dosaggi di mcg di EE, il rischio aumenta di volte. 8

9 Anno 5 n 2 N E W S CAPITOLO III Estroprogestinici e rischio venoso Rischio di TEV nella popolazione generale L incidenza di tromboembolismo venoso nella popolazione generale è bassa. I dati in letteratura sono comunque molto variabili: valori di 0,5-1 caso su donne/anno nei dati di Vandenbroucke et Al, 1994, The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Committee for Proprietary Medicinal Products-CPMP, 2001, Ageno et Al., 2006; valori di circa 4-5 casi su donne/anno nelle casistiche / review di Heinemann e Dinger et al, 2007, RCOG 2010, Reid, 2010, Lidegaard et al, Le variazioni sono probabilmente legate all approccio metodologico utilizzato (vedi Tab 4), alla definizione di TEV e all anno di pubblicazione dei dati, in relazione all aumento, negli anni, dell incidenza di alcuni dei fattori di rischio per TEV, primo fra tutti l obesità. Altri elementi che possono aver influito sull aumento dei valori riportati sull incidenza di TEV sono il maggior allarme dei medici, l aumentata ospedalizzazione e il miglioramento delle tecniche diagnostiche (uso del Doppler). Tipo di studi I determinanti del rischio tromboembolico venoso: la variabile donna E noto che la stasi venosa ed uno stato di ipercoagulabilità, inducendo uno stato protrombotico, rappresentano i principali determinanti dell evento tromboembolico venoso. Ad esso si associa il danno endoteliale, che innesca una risposta proinfiammatoria, condizionando l inizio del processo coagulativo. Alcune patologie mediche e chirurgiche e alcuni trattamenti ormonali aumentano il rischio di TEV. Va comunque ricordato che nel 26-47% dei pazienti con TEV alla prima manifestazione non sono identificabili fattori di rischio e che sono frequenti le ricorrenze nei primi mesi dopo l evento iniziale (7-10% a 6 mesi). Anderson e Spencer (2003) hanno esaminato i fattori di rischio in relazione alla loro penetranza (Tab 5). Nuovi fattori di rischio si vanno definendo, come la sindrome metabolica e l inquinamento atmosferico, così come i tradizionali fattori di rischio arteriosi. In particolare ridotti livelli di HDL, ipertrigliceridemia, ipertensione e diabete, sono associati ad un aumento anche del rischio tromboembolico venoso. Rischio TEV ed età. Per quanto riguarda il fattore età numerosi studi mettono in evidenza l associazione tra avanzare dell età e aumento di incidenza di eventi tromboembolici. Le pazienti di età superiore ai 40 anni sono a maggior rischio di TEV rispetto alle più giovani e tale rischio raddoppia nelle due decadi successive. è noto che l età riduce l elasticità della parete venosa determinando dilatazione e stasi; inoltre le masse muscolari si riducono e questo può ostacolare il ritorno venoso. Infine, l età si associa generalmente Incidenza su donne/anno in età riproduttiva Studi su database studi Studi di comunità studi Studi di coorte studi Tabella 4 - Incidenza di eventi tromboembolici venosi nella popolazione generale (da Heinemann and Dinger, 2007, Review) secondo il tipo di studio 9

10 N E W S Anno 5 n 2 Estroprogestinici e rischio venoso Strong risk factors Moderate risk factors Weak risk factors (odds ratio 10) (odds ratio 2 9) (odds ratio <2) Frattura (anca o gambe) chirurgia artroscopica del ginocchio Allettamento >3 giorni Sostituzione di anca o ginocchio Catetere venoso centrale Età progressivamente avanzata Chirurgia maggiore Chemioterapia Obesità Traumi maggiori Scompenso congestizio cardiaco Immobilità in posizione seduta o respiratorio (e.g. viaggi prolungati in macchina o aereo) Lesioni della colonna vertebrale Terapia ormonale sostitutiva Chirurgia laparoscopica (es colecistectomia) Patologia tumorale maligna Vene varicose* Contraccettivi ormonali per os Stroke Gravidanza: post-partum Gravidanza : ante-partum Pregressi episodi di TEV Diatesi trombofiliche * Le vene varicose non sono considerate un fattore di rischio per TEV/EP nelle linee guida WHO 2009 sull uso di EP (Medical eligibility criteria for contraceptive use, fourth edition, 2009). Tabella 5 - Fattori di rischio per TEV (da Anderson and Spencer, 2003) ad obesità e altre co-morbilità che di per sé possono determinare un aumento di rischio. Rarissimi sono gli eventi TEV nelle donne di età< 25 anni con BMI <25 kg/m2 a meno che non siano presenti importanti fattori di rischio associati quali traumi, fratture, immobilità prolungata. Riportiamo in tabella 6 l incidenza di TEV per classi di età da Lidegaard (2011) in assenza di trattamenti estroprogestinici. Rischio TEV ed obesità. Il rischio di TEV basato sulla sola obesità è basso ed aumenta ove sia presente la sindrome metabolica. Nel Trombo Study (Borch et Al 2009) su pz (25-84 anni) il rischio di sindrome metabolica nella paziente obesa era di 1.65 ( ) e si associava ad un aumento rischio di TEV all aumentare delle componenti della sindrome stessa. L obesità addominale è l unica componente che da sola correla significativamente con il rischio TEV: HR 2.03 ( ). Rischio TEV e prolungata immobilizzazione. è noto che il rischio di TEV aumenta dopo prolungata immobilizzazione. Il 15% dei pazienti allettati per più di una settimana prima del decesso era portatore di un evento trombotico venoso, rilevato all autopsia; la percentuale saliva all 80% se il periodo di immobi- Età Incidenza per donne/anno RR ( 95%) P ( ) < ( ) < ( ) < ( ) < ( ) < ( ) < 0.01 Tabella 6 - Incidenza di TEV per classi di età (da Lidegaard et al 2011) 10

11 Anno 5 n 2 N E W S Estroprogestinici e rischio venoso lità era maggiore. Un altra questione ampiamente dibattuta è il problema della cosìddetta economy class syndrome, relativa ai viaggi aerei di lunga durata, in spazi ristretti. In uno studio su 231 soggetti con una storia pregressa di tromboembolismo che si erano imbarcati per voli di 8 ore, è stato visto che quelli che indossavano fasce compressive non avevano nessuna evidenza di TEV alla valutazione ecodoppler successiva. Per contro, il 10% dei passeggeri non trattati aveva sviluppato una TEV sintomatica (Scurr et Al 2001). Rischio TEV e anticorpi antifosfolipidi. Si stima una prevalenza del 1% - 5% di anticorpi anticardiolipina e lupus anticoagulant nella popolazione generale, con livelli più elevati nei soggetti con comorbilità. Il rischio di TEV associato alla presenza di questi anticorpi, anche in soggetti giovani, non è chiaramente spiegabile; nel Physicians Health Study, i soggetti con titoli al di sopra del 95 centile avevano un rischio di 3-5 volte maggiore di sviluppare una TEV o un embolia polmonare nei 5 anni successivi (Ginsburg et Al 1992). Recentemente dati da studi prospettici ( Ruffati et Al 2011, Pengo et Al 2011) hanno messo in evidenza che la persistente positività per gli atc antifodfolipidi si associa ad un aumento di rischio di evento tromboembolico anche in pazienti asintomatici, in particolare se presenti fattori di rischio addizionali come l ipertensione arteriosa. Rishio di TEV e diatesi trombofiliche. Le trombofilie più studiate oggi comprendono: Mutazione del fattore V Leiden Mutazione del gene della protrombina (G2010 A) Deficit di proteina C Deficit di proteina S Deficit di antitrombina L incidenza delle diatesi trombofiliche nella popolazione generale e la percentuale di eventi tromboembolici in soggetti che ne sono portatori è sintetizzata nella tabella 7 (De Stefano et al, 2006) e si basa su studi sia prospettici che retrospettivi ( ). I dati riportati indicano un incidenza relativamente bassa di eventi negativi anche in portatori di diatesi trombofiliche. Sindrome Incidenza di mutazioni trombofiliche Incidenza % di TEV nella popolazione generale in portatori di mutazione (% portatori) (% pazienti/anno) Deficit AT % Deficit Prot C % Deficit Prot S % FV Leiden % Mutazione G20210A % (Protrombina) Tabella 7 - Incidenza di diatesi trombofiliche nella popolazione generale e incidenza di TEV nei portatori di mutazione (De Stefano et al, 2006) 11

12 N E W S Anno 5 n 2 Estroprogestinici e rischio venoso Estroprogestinici e rischio di eventi tromboembolici L uso di contraccettivi ormonali combinati è associato ad un aumento di 2-3 volte del rischio di TEV. Questo effetto è attribuibile prevalentemente alla componente estrogenica dei contraccettivi ed è correlato allo stimolo esercitato dalla stessa sulla produzione di fattori della coagulazione (fattore VII; fattore X; fibrinogeno; frammento1+2 della protrombina). I dati epidemiologici disponibili sono relativi alle associazioni con Etinilestradiolo nei suoi vari dosaggi; per quanto riguarda le nuove associazioni con estrogeni naturali (Valerato di estradiolo ed Estradiolo), di recente introduzione, non disponiamo ancora di dati a lungo termine; l attivazione del sistema emostatico risulta comunque meno rilevante con queste ultime associazioni (Junge et Al 2011, Gaussem et Al 2011). Il rischio venoso in donne che fanno uso di COC rimane comunque basso in in termini assoluti; per contro è molto più alto in gravidanza, in cui l incidenza è di 28/ donne/anno (Dinger et al, 2007) e nel postpartum, in cui l incidenza è di / donne/anno (Ros et al, 2001; Pomp et al, 2008). Dati più recenti indicano che in gravidanza il rischio assoluto di eventi TEV passa da 4.1 casi su (CI: ) prima della undicesima settimana di gravidanza a 59.3 (CI: ) alla quarantesima settimana; aumenta ancora in puerperio con un tasso di incidenza di TEV di 60.0 (CI: ) su nella prima settimana dopo il parto, e di 48.3 (CI ) nella seconda settimana fino a tornare a livelli di 2.1 (CI ) tra 9 e 12 settimane dopo il parto (Virkus et Al 2011). Quando si stima il rischio di TEV in donne che assumono COC è necessario valutare i possibili fattori promoventi associati: l attivazione della bilancia emostatica indotta dagli estroprogestinici, infatti, può avere un significato rilevante solo in presenza di concomitanti fattori di rischio congeniti o acquisiti, quali: età avanzata, storia personale di TEV, gravidanza e puerperio, obesità, chirurgia, traumi, immobilità (associata a viaggi aerei o ad ospedalizzazione prolungata), stati di trombofilia congenita, tabagismo. Rischio TEV e durata d uso dei COC Il rischio di eventi trombo-embolici nelle utilizzatrici di COC è maggiore durante il primo anno di assunzione (in particolare nei primi mesi) e si riduce nel tempo (v. Fig. 2). I valori di RR rispetto alle non utilizzatrici sono di 4.17 nel primo anno d uso (95% CI Figura 2 - Incidenza di TEV/ donne-anno in relazione ai mesi di esposizione 12

13 Anno 5 n 2 N E W S Estroprogestinici e rischio venoso ), 2.98 tra 1 e 4 anno (95% CI ), 2.76 dopo il 4 anno (95% CI ; P<0.001), (Lidegaard et al, 2009); il rischio torna ad essere uguale a quello delle non utilizzatrici nel giro di poche settimane dall interruzione. Evoluzione delle associazioni estroprogestiniche ( EP) e rischio di TEV La componente estrogenica Il rischio di trombosi venosa durante uso di COC è sicuramente correlato al tipo di estrogeno e al suo dosaggio: associazioni EP con dosaggi di etinilestradiolo <50 mcg determinano un rischio di TEV minore rispetto a pillole a dosaggi più alti. Inoltre l associazione con il progestinico, in relazione alle sue caratteristiche (residua androgenicità, non androgenicità o antiandrogenicità), può modulare l azione dell estrogeno. I dati di confronto tra differenti dosaggi di EE indicano un RR per TEV di 1.6 per dosaggi di 50 mcg e di 0.6 per dosaggi di 20 μg, ove si attribuisca valore di 1 a dosaggi di μg (Lidegaard et al, 2002). Il dato è significativo solo dopo aggiustamento per durata d uso e tipo di progestinico. Una riduzione da μg a 20 μg o meno per COC contenenti desogestrel o gestodene sembra ridurre il rischio del 18% (Lidegaard et al, 2009). Da alcuni anni è stata posta l attenzione sui marcatori di attività estrogenica delle associazioni EP e la loro relazione con il rischio di TEV; infatti, se è vero che la stimolazione estrogenica aumenta con l aumentare di dosaggio dell estrogeno, in particolare dell etinilestradiolo, è altrettanto vero che diminuisce se nell associazione è presente un progestinico a forte attività anti-estrogenica. Per contro, l assenza di androgenicità o l anti-androgenicità del progestinico sembra non ostacolare l effetto di stimolazione esercitato dall EE sui fattori della coagulazione e su altre proteine di produzione epatica quali le SHBG. Per questo motivo le SHBG, che aumentano in maniera dose dipendente dopo la somministrazione dell estrogeno, (v. Tab. 8) e diminuiscono in relazione alle caratteristiche (androgenicità) del progestinico, sono state proposte come marker dell estrogenizzazione complessiva dell associazione EP e indirettamente anche del rischio di TEV. È stata inoltre segnalata una correlazione tra livelli di SHBG e la resistenza alla proteina C attivata (APCR) (Tchaikovski SN & Rosing 2010, Raps et Al. 2012) e una possibile associazione con l aumento del rischio di TEV. Dalla tabella risulta evidente il diverso impatto sulle SHBG del 17ß Estradiolo rispetto all Etinilestradiolo; 2mg di E2 per os ne inducono un incremento sostanzialmente simile rispetto a 5 mcg di Etinilestradiolo. Tipo di estrogeno SHBG CBG Substrato renina E2 (100 mcg) transdermico No incremento No incremento no incremento E2 per os 1 mg + 60 % No incremento + 85 % E2 per os 2 mg % + 20% + 50 % EE 5 mcg % no incremento % EE 10 mcg % no incremento % EE 20 mcg % + 60 % % SHBG: sex-hormone binding globuline CBG: corticosteroid-binding protein Tabella 8 - Incremento delle SHBG e CBG in relazione al tipo di estrogeno al suo dosaggio. 13

14 N E W S Anno 5 n 2 Estroprogestinici e rischio venoso APC-sr MD (95%CI) SHBG ( nmol /l) MD (95%CI) Anello vaginale 1.05 (0.44 to 1.65) 189 ( 63 to 314 ) Cerotto 1.62 (0.85 to 2.37) 248 (134 to 361 ) Lng 150/EE ( to 0.62 ) 38 (-17 to 93 ) Tabella 9 - Differenza media (MD) e 95%CI dei livelli di normalized APC sensitivity ratio (napcsr) e SHBG tra valori basali e post-trattamento con associazioni in anello vaginale e patch (da Fleischer et al 2009). La risposta in SHBG al trattamento estroprogestinico e la sua correlazione con l APCsr è stata valutata anche per le associazioni EP somministrate per via transvaginale e transdermica (Tabella 9). Si osserva una risposta più elevata in termini di aumento livelli di SHBG e APC sensitivity ratio (sr) dopo somministrazione di Etonogestrel ed EE in anello vaginale (120 mcg di Etonogestrel e 15 mcg di EE/die) o di cerotto con Norelgestromina ed EE (150 mcg di Norelgestromina e 20 mcg di EE/die) rispetto alla somministrazione di COC con LNG (Fleischer et Al 2009). La componente progestinica In mono-somministrazione la maggior parte dei progestinici non altera significativamente la bilancia emostatica (per uso di contraccettivi con solo progestinico non è riportato aumento rischio TEV). In un analisi multivariata sull associazione tra fattori di rischio e TEV (Barsoum et Al 2010), l odds ratio (OR) per il Progestinico era 1.20, con intervallo di confidenza di , quindi non significativo. Lo studio considerava tuttavia i progestinici ad uso contraccettivo senza specificare il tipo e il dosaggio. Problemi coagulativi sembrano essere connessi con l uso di medrossi progesterone acetato (MPA) per la up regulation del recettore della trombina e per l incremento dell attività pro-coagulatoria a livello parete vasale e dell attività glucocorticoide del preparato (Kuhl 2006). I progestinici, comunque, quando presenti nelle associazioni estroprogestiniche, possono modulare l effetto protrombotico indotto dalla componente estrogenica. 14 Associazioni con Progestinici di seconda e terza generazione Si discute da tempo (Lidegaard et al, 2003, 2009, 2011) sul diverso impatto, in termini di rischio TEV, delle associazioni con progestinico di seconda generazione (levonorgestrel) rispetto a quelle con progestinici di terza generazione (norgestimate, desogestrel, gestodene). In effetti per queste ultime sono stati messi in evidenza maggiore incremento della resistenza alla proteina C attivata (APCR) (Rosing et al 1999); livelli di fattore VII più elevati (Winkler et al 1998). livelli di TFPI antigene (Tissue Factor Pathway Inhibitor), inibitore della via estrinseca della coagulazione, più bassi (Van Vliet 2008); livelli di proteina S totale più bassi (Van Vliet, 2008). g La diatriba nasce nel 1995 quando il Committee on Safety of Medicine diffonde il dato secondo cui i contraccettivi ormonali con progestinici di 3 generazione determinavano un aumento di due volte del rischio TEV rispetto ai contraccettivi con noretisterone (1 generazione) o levonorgestrel (2 generazione) (dato ribadito dal RCOG 2010, Venous Thromboembolism and Hormal Contraception). Questa conclusione si basava su evidenze ricavate da quattro trials non randomizzati (WHO 1995, Jick et al, 1995; Bloemenkamp et al, 1995; Spitzer et al, 1996) e non era confermata da un successivo studio di Farmer et al pubblicato su Lancet nel Gli autori concludevano che i dati sul rischio legato alla 3 generazione riflettevano il confondimento determinato dal fattore età. g Successivamente la Consensus conference dell International Federation of Fertility Societies (IFFS 1999) su COC e patologia cardiovascolare confrontava il rischio TEV con associazioni con progestinici di 2 e 3 generazione in differenti fasce d età.tra i 20 e 24 anni l incidenza risultava di 0.96 su donne/anno con i CO di 2 generazione e di su donne/anno con i CO di 3 generazione; nella fascia tra 40 e 44 anni era di 1.92 su donne/anno con i CO di 2 generazione

15 Anno 5 n 2 N E W S Estroprogestinici e rischio venoso e di su donne/anno con i CO di 3 generazione. g Nel 2001 una metanalisi su 7 studi di coorte e casocontrollo riporta un OR di 1.7 (95% CI ) per le associazioni con Progestinici di 3 generazione (Kemmeren et al 2001) rispetto alle associazionicon LNG. g Del tutto recentemente (Lidegaard et al, 2009) i risultati di un ampio studio di coorte danese indicano che, a parità di dosaggio e di durata d uso, il RR è di 0.98 per CO con noretisterone, 1.19 con norgestimate, 1.82 con desogestrel, 1.86 con gestodene e 1.88 con ciproterone acetato rispetto ai preparati contenenti levonorgestrel. g A seguire lo studio olandese caso-controllo di Van Hylckama et al (2009) ha prodotto simili risultati, confermando un maggiore rischio tromboembolico per i preparati con progestinici di 3 generazione. g Tuttavia nel 2010 Heinemann et al pubblicano una rivalutazione del rischio tromboembolico legato ai progestinici di terza generazione, a distanza di 10 anni dai primi studi, partendo dall ipotesi che i dati degli anni 90 fossero gravati da bias e fattori di confondimento; questo nuovo studio non trova differenze significative tra le associazioni con Progestinici di seconda e terza generazione (Tabella 10). OR (95%CI) aggiustato TEV confermata COC con Lng 1.00 COC con gestodene 1.01 ( ) TEV idiopatica confermata COC con gestodene 1.11 ( ) Tabella 10 - Odds ratio per TEV in utilizzatrici di COC con gestodene vs COC di seconda generazione Associazione con Ciproterone acetato I dati su utilizzo del ciproterone acetato (presente solo in combinazione con 35 mcg EE)ed eventi TEV sono discordanti in letteratura. Se alcuni studi (Lidegaard et al 2003, Spitzer 2003) riportavano un rischio comparabile ad altri preparati, altri indicavano invece un rischio superiore: un aumento di quattro volte del rischio di TEV con ciproterone rispetto al LNG era osservato da Vasilakis- Scaramozza & Jick, 2001 (OR 3.9; 95%CI ) e un aumento di due volte rispetto ad altri COC dallo studio di Seaman et al, 2003 (RR 2.20). La più recente review di Lidegaard (2012) attribuisce ai preparati con ciproterone acetato un aumento del rischio di TEV di 6 volte rispetto a non users, e circa doppio rispetto ai progestinici di seconda generazione. La review spagnola di Martinez et al (2012) individua un RR per TEV di 1.65 (95% CI: ) per il ciproterone acetato vs. levonorgestrel. Parte dell aumento del rischio potrebbe inoltre essere attribuito ai fattori di rischio cardiovascolare presenti nelle donne a cui generalmente viene prescritto questo tipo di contraccettivo (donne con sindrome dell ovaio policistico) (RCOG 2010). Associazioni con Drospirenone Relativamente all impiego delle associazioni con drospirenone alcuni studi, ma non tutti, hanno riportato un incidenza di episodi di tromboembolismo venoso lievemente superiore a quella descritta con altri preparati. g I risultati dello studio EURAS (European Active Surveillance Study on Oral Contraceptives, Dinger et al 2007), ampio sudio di coorte su oltre utilizzatrici di estro progestinici (con DRSP, LNG o altro progestinico), evidenziano un rischio di eventi cardiovascolari del tutto simile a quello delle altre associazioni. L incidenza di TEV risultava di 9.1/ donne/anno con DRSP, 8.0/ donne/anno con LNG e 9.9/ donne/anno con altri tipi di COC L HR (hazard ratio) per TEV con drospirenone rispetto al levonorgestrel era di 1.1 (95% CI ) e si confermava 1.0 (95% CI ) dopo aggiustatamento per obesità, tabagismo, ipertensione, età, storia di TEV e durata d esposizione (Tabella 11). Incidenza TEV HR aggiustato 95% CI (/ donne/anno) (DRSP vs -) DRSP 9.1 LNG Altri COC Tabella 11 - Incidenza di TEV e HR per drospirenone (DRSP) vs Levonorgestrel (LNG) o altri COC nello studio EURAS. 15

16 N E W S Anno 5 n 2 Estroprogestinici e rischio venoso Gli autori concludevano che le associazioni con DRSP non si associano ad aumento di rischio di TEV rispetto a quelle con LNG né rispetto ad altri tipi di COC, nonostante la maggior prescrizione di DRSP in donne con BMI più elevato, per le peculiarità di tale progestinico (attività antimineralcorticoide, azione su adipociti). g Alle stesse conclusioni dell EURAS hanno portato i risultati dello studio osservazionale di Seeger et Al (USA, 2007) su utilizzatrici di CO con EE30mcg/DRSP e utilizzatrici di altri contraccetivi orali: l incidenza di TEV era sovrapponibile nei due gruppi (15 casi su donne-anno) con rischio relativo per le associazioni con DRSP rispetto ad associazioni con altri progestinici di 0.9 (95%CI ). g Due studi osservazionali più recenti pubblicati sul British Medical Journal nel 2009 (lo studio danese di Lidegaard et al. e il MEGA study olandese di van Hylckama et al.) hanno diffuso nuovamente l allarme nei confronti delle associazioni con DRSP, a cui attribuivano un aumento di rischio TEV rispetto a preparati con progestinico di 2 generazione, e simile a quello riportato con l uso di COC con desogestrel e gestodene (3 generazione). Il rischio relativo con COC contenenti DRSP rispetto a COC con LNG nei due studi era rispettivamente di 1.64 (95% CI ) e 1.7 (95% CI ). Nello studio di coorte danese (Lidegaard et al, 2009) potevano essere ravvisati alcuni limiti metodologici, come ammesso dagli stessi autori: non disponibili dati su familiarietà per eventi TEV e altri fattori di rischio (peso, interventi chirurgici, traumi); questo limite è rilevante se si considera l aumento di peso registrato per la popolazione danese nell ultima decade (con incremento dell obesità di circa tre volte). Inoltre gli Autori, pur non avendo informazioni sull uso di C.O. prima del 1995, hanno comunque classificato tutte le donne che assumevano COC contenenti LNG nel 1995 come «short term users» (anche se molte di queste potevano essere utilizzatrici da più lungo tempo ) e le hanno messe a confronto con le «short term users» di COC con drospirenone: ciò può avere dato risultati a favore dei COC contenenti levonorgestrel, essendo noto che il rischio di trombosi venosa è maggiore durante i primi mesi d uso. g Sempre nel 2009 un gruppo di esperti riunito per una consensus opinion a Berlino (Reid et al, 2010) allo scopo di revisionare gli studi sul rischio TEV legato a preparati con DRSP, ha messo in evidenza 16 alcuni limiti dei due studi osservazionali del Nel MEGA study non veniva riportata la durata d uso del contraccettivo per tutte le donne, e le donne non erano raggruppate secondo il BMI. I risultati, inoltre, presentavano una sovrapposizione degli intervalli di confidenza (CI ) per cui non può essere considerata statisticamente significativa la differenza riscontrata dagli autori tra COC contenenti drospirenone e altri COC per quanto concerne il rischio TEV. Va rilevato inoltre come nello studio danese le informazioni fossero tratte da database redatti a fini amministrativi: questo può essere fonte d errore in quanto frequentemente la diagnosi riportata in questo tipo di database non corrisponde all effettiva diagnosi clinica (Reid et al, 2010). g La FDA (2010) in una revisione del foglietto illustrativo della pillola contenente 30 μg di EE in associazione a 3 mg di DRSP, concludeva che «il numero di casi di TEV durante uso di questa pillola (nello studio tedesco MEGA) è molto piccolo (1,2% di tutti i casi), rendendo così la stima del rischio inattendibile». g L interesse per lo studio alle associazioni con DRSP è continuato, con la pubblicazione di altri dati (Dinger et al, 2010; Jick & Hernandez 2011, Parkin et Al, 2011). Mentre Dinger et al con uno studio caso-controllo (2010) ribadivano l assenza di un aumento del rischio per le associazioni con DRSP rispetto al LNG, come già avevano indicato nell EURAS, i due studi caso-controllo di Jick & Hernandez (2011) e Parkin et Al, (2011) individuavano un rischio aumentato di 2-3 volte con DRSP rispetto al LNG. Il numero di casi di TEV della coorte di Dinger, tuttavia, era decisamente superiore rispetto agli altri due studi, e quindi la stima del rischio relativo nel confronto tra progestinici era forse più affidabile da un punto di vista statistico. Inoltre, negli studi di Jick et al e Parkin et al non venivano raccolti dati precisi sul BMI né sulla familiarità per TEV nelle donne esaminate. g Ancora Lidegaard et al in Danimarca pubblicano nel 2011 una rivisitazione dei dati dello studio già pubblicato nel 2009, e nel 2012 una review di tutti gli studi condotti su contraccettivi ormonali e rischio di TEV concludendo per un aumentato rischio di 3 volte con COC contenenti noretisterone, levonorgestrel o norgestimate e di 6 volte con COC contenenti desogestrel, gestodene, drospirenone o ciproterone acetato, rispetto al non uso.

17 Anno 5 n 2 N E W S Estroprogestinici e rischio venoso g In Spagna, una review di 25 studi pubblicati tra il 1995 ed il 2010 segnala un RR per TEV di 1.67 ( ) per le associazioni con DRSP rispetto a LNG (Martinez et al, 2012). g Ancora lo studio della Sidney e Coll.del 2012 (che esamina dati statunitensi di quattro aree geografiche, nel Programma dell FDA Office of Surveillance and Epidemiology) conferma il maggior rischio di TEV per le new users dell associazione EE 30/ DRSP nella fascia di età compresa tra 10 e 34 anni rispetto ad altre associazioni; riporta invece un rischio di TEV non statisticamente significativo nella fascia anni: RR 1.20 ( ). Sorprende questa bassa incidenza in una fascia d età che dovrebbe di per sè stessa essere a rischio più elevato (vedi aumento TEV con aumento età anche nella popolazione generale). Per quanto riguarda il rischio assoluto, in tabella 12 sono riportati i dati su incidenza di TEV degli studi citati. Va notato come l entità del rischio in termini assoluti sia notevolmente diversa da studio a studio in riferimento alla stessa associazione: Parkin et al, ad esempio, trovano valori di 2.3 casi/ donne/anno per l associazione con DRSP e 0.9/ donne/anno per l associazione con Lng; Jick & Hernandez trovano valori di incidenza tra 1.25 per Lng e 3.08 per DRSP su (v. Tab. 14), nettamente più bassi rispetto a quanto riportato nei precedenti studi sia per users che per no-users. Nello studio di Jick & Hernandez, il 61% dei casi di TEV era escluso perché non idiopatico, e questo potrebbe in parte spiegare la minore incidenza rispetto a quella riportata nell EURAS (Dinger 2007) e negli studi danesi di Lidegaard ( ). Nelo studio di Parkin et al (2011) venivano utilizzati i dati ottenuti dal UK General Practice Research Database, fonte ritenuta affidabile dagli Autori che Studio N donne incluse Età DRSP / EE Lng / EE o altre Periodo di studio (anni) EURAS ( Dinger et Al 2007) ( ) 9.1 / / INGENIX (Seeger et Al 2007) USA EE/DRSP altri OC ( ) / / Lidegaard et Al.(2009) Denmark ( ) / / MEGA Study (2009) 1524 ( ) < / Vs no users: OR 6.2 per DRSP / OR 3.6 per Lng / Jick & Hernandez (2011) USA ( ) / / Parkin et Al ( 2011) UK (GPDB) ( ) / / Lidegaard et Al (2011) ( ) / / Sidney et Al ( 2012 ) USA, FDA ( ) / / / / / / Tabella 12 - Rischio assoluto di TEV con COC contenenti DRSP o LNG (dati su donne/anno) 17

18 N E W S Anno 5 n 2 Estroprogestinici e rischio venoso Figura 3 - Incidenza eventi TEV su donne / anno in varie condizioni (ACOG 2012). ritenevano improbabile l esistenza di bias, senza tuttavia chiarire come mai veniva riscontrata una incidenza molto più bassa di TEV rispetto ai precedenti studi. Infine nel novembre 2012 è stata pubblicata la Committee opinion dell ACOG relativa al rischio TEV nelle varie associazioni disponibili (vedi figura 3). Il Committe conclude che le associazioni con DRSP determinano un minimamente aumentato rischio di TEV rispetto ad altri tipi di EP (10.22 / rispetto a 3-9/ donne-anno). L ACOG invita dunque a considerare la scelta della paziente e le alternative disponibili, confermando l opportunità di non cambiare l associazione EE/DRSP se già iniziata e ben tollerata. Sottolinea inoltre l importanza di valutare in maniera oculata i fattori di rischio di base per TEV, di cui riporta in sintesi i più rilevanti: fumo se età > 35 anni impiego prima di 21 giorni dal parto o prima dei 42 giorni se presenti altri fattori di rischio vascolare 18 chirurgia maggiore con prolungata immobilizzazione storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare diatesi trombofiliche congenite (inclusa la sindrome da atc-antifosfolipidi) patologia infiammatoria intestinale attiva o estesa, in trattamento chirurgico, immobilizzazione, usodi corticosteroidi, deficit di vitamine, perdita di fluidi lupus eritematoso sistemico con positività per gli atc antifosfolipidi o atc antifosfolipidi non testati Le vie di somministrazione La via transdermica Per quanto riguarda le vie di somministrazione, i dati a lungo termine sul rischio di TEV con l utilizzo di estroprogestinici per via transdermica (cerotto contenente EE e norelgestromina) sono attual-

19 Anno 5 n 2 N E W S Estroprogestinici e rischio venoso Incidenza per anni esposizione Studio cerotto coc con Norgestimate rr (95%CI) Jick ( ) Jick 2007 na na 1.1 ( ) Jick 2010 na na 2.4 ( ) Cole ( ) Dore 2012 na na 2.0 ( ) FDA ( ) Lidegaard ( ) Tabella 13 - Incidenza di TEV in utilizzatrici di cerotto contraccettivo e di pillola con norgestimate e RR di TEV con cerotto contraccettivo versus pillola con norgestimate (Lidegaard 2012). NA=not available mente limitati. Lo studio EURAS riporta un incidenza di TEV nelle utilizzatrici del cerotto di 7.4/ donne-anno, ma con ampi intervalli di confidenza e un limitato numero di soggetti (371 utilizzatrici di cerotto). In tabella 13 è riportata la revisione di Lidegaard (2012) di alcuni studi sull incidenza di TEV in utilizzatrici di cerotto. Nella revisione dello stesso Lidegaard del 2011 l incidenza di TEV per donne/ anno è 9.7 con un RR per eventi confermati, aggiustato per la durata d uso, di 2.2 ( ). I dati della Sidney et al (2012) evidenziano una incidenza complessiva nelle new users di 12.3 per donne/anno con un RR di 1.35 ( ), aumento non significativo. La via vaginale L utilizzo del contraccettivo ormonale disponibile in Italia per via vaginale: anello vaginale a dismissione di etinil-estradiolo (15 mcg) ed etonogestrel (120 mcg), metabolita attivo del Desogestrel, si associa ad una Tabella 14 - Incidenza di TEV in utilizzatrici di anello contraccettivo e altri COC bassa incidenza di eventi avversi severi in tutti gli studi. Nel TASC Study (Dinger et Al 2011) uno studio prospettico di coorte su donne new starters di COC ed anello, l incidenza di eventi TEV era sovrapponibile, come riportato in tabella 14. Nel maggio 2012 Lidegaard et Al pubblicano i dati relativi ai casi di trombosi venosa (primo evento) in donne di età compresa tra i 19 e 49 anni, in trattamento con contraccezione ormonale, non orale, seguite dal 2001 al Alla revisione del registro nazionale risultano donne/anno di osservazione con primi eventi TEV di cui 3434 confermati. Per le non users di contraccezione ormonale è riportato un tasso di incidenza di 2.1 eventi confermati per donne/anno, mentre per le utilizzatrici di anello vaginale il tasso di incidenza è di 7.75 eventi per