ELEONORA ZAFFARONI Clinica Ostetrica e Ginecologica di Varese Universita degli Studi dell Insubria

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1 APPROCCIO RAZIONALE ALLA PRESCRIZIONE DELLA TERAPIA CONTRACCETTIVA ORMONALE ELEONORA ZAFFARONI Clinica Ostetrica e Ginecologica di Varese Universita degli Studi dell Insubria

2 La Contraccezione Ormonale La pillola rappresenta universalmente la forma piu nota di contraccezione ormonale. I COCs sono probabilmente tra i farmaci piu studiati e la loro tollerabilità e sicurezza sono provate: possono essere assunti ininterrottamente senza rischi in donne sane e non fumatrici per tutta l età riproduttiva fino alla menopausa. Blumenthal et Al., Obstet Gynecol 2008

3 Tipo di contraccetivo ed entità del rischio di TEV

4 Entità del rischio di TVP e contraccezione ormonale Rischio di TVP nella popolazione generale di donne in età fertile: 45/ anno Rischio di TVP in donne utilizzatrici di e/p orali: 910/ anno Rischio di TVP in gravidanza: 29/ anno Rischio di TVP in puerperio: / anno Samuelsson et al,acta Obstet Gynecol Scand 2004 Silverstein et al, Arch Intern Med 1998 SOGC Clinical Practice Guideline 2010

5 Tipo del contraccettivo ed entità del rischio:

6 Rischio di VTE nella donna durante EP EP 6,3 : 10,000 Il rischio più elevato solo nel primo anno di uso Lidegaard O et al, 2009 <1 aa: 4.17 (CI: ) 14 aa: 2.98 (CI: ) >4 aa: 2.76 (CI: ) Il rischio non è uguale per tutti i contraccettivi Il rischio di VTE donne è dovuto soprattutto all effetto Etinilestradiolo dose I Progestinici possono modificare l effetto protrombotico degli estrogeni Il rischio non è uguale in tutte le donne

7 Componente estrogenica Etinilestradiolo Estrogeno Naturale

8 ETINILESTRADIOLO: derivato da 17betaestradiolo. Ha un gruppo etinilico in C17, che ne ritarda la clearance epatica, prolungandone così l emivita. La potenza biologica di EE puo essere 80/100 volte superiore a quella di estradiolo : ELEVATO POTERE BIOLOGICO DI EE. EFFETTI COLLATERALI: 1aumento angiotensinogeno 2aumento fibrinogeno, Fattore VIII ed altri enzimi della cascata coagulativa con effetto trombofilico. 3aumento di tutte le frazioni lipoproteiche plasmatiche e quindi di tutte le frazioni lipidiche( LDL, HDL e sensibilità periferica all insulina) effetto aterogeno.

9 EE mcg High Dose Low Dose Very low Dose

10 Rischio Relativo di CVD e COCs: effetto estrogenodipendente dose correlato RR 50 γ 30γ RR non significativo IMA STROKE TVP Lidegaard O. ( Am. J. Obstet. Gynecol. 1998)

11 Rischio TVP: CO very low dose come o più sicuri dei CO low dose? CVD RR IMA STROKE TVP 50 mcgee mcg EE mcgee 1.2/O CO very low dose sono correlati ad una significativa riduzione dell attivazione dei fattori della coagulazione. Allo stato attuale il dato epidemiologico NON sembra però confermare un vantaggio dei very low dose sul rischio CVD rispetto ai low dose. Lidegaard O. 1998, Khander YS, 2003 I dati della letteratura sono insufficienti e gli studi a disposizione non distinguono tra very low dose e low dose!

12 ESTROGENI NATURALI 1COCs con estrogeni naturali: Klaira E2V dienogest Ogni confezione da 28 cpr/die contiene: 2 x 3 mg E2V 5 x 2 mg E2V & 2 mg DNG 17 x 2 mg E2V & 3 mg DNG 2 x 1 mg E2V 2 placebo 2Zoely estradiolo 1.5 mg NOMAC 2.5 mg 24/4 monofasica

13 Attualmente ci sono evidenze sul minore impatto sull emostasi,sul profilo lipidico e glicemico di COCs contenti estrogeni naturali rispetto a EE. Nessuno degli indici emostatici valutati può essere definito un marker di TEV. L attivazione della bilancia emostatica non ha alcun significato in donne sane in assenza di fattori di rischio. Rischio di TEV per estrogeni naturali: No dati epidemiologici NECESSARI ULTERIORI STUDI CON ALTRI ENDOPOINTS. Effect of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17βoestradiol compared with one containing levonorgestrel and Ethinilestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate Metabolism. Ulla M. et Al., The European Journal of Reprod Health Care, December 2011.

14 VANTAGGI DEI COCs con ESTROGENI NATURALI 1MINOR IMPATTO METABOLICO 2UTILIZZO IN DONNE IN PERIMENOPAUSA? 3UTILIZZO IN DONNE CON IPERTENSIONE ARTERIOSA BEN CONTROLLATA? 4MINOR INCIDENZA DI TEV? Tutto cio è ancora da dimostrare

15 Componente Progestinica

16 COMPONENTE PROGESTINICA: classificazione cronologica 1 generazione Estrani 19norderivati Pregnani 17OH prog derivati Noretisterone Noretinodrel Linestrenolo Norgestrel Levonorgestrel 2 generazione Gonani Testosterone derivati 3 generazione Derivati del LNG Gestodene Desogestrel Norgestimato Derivato dello spironolattone: Drospirenone

17 CO II GENERAZIONE VS III Agli inizi degli anni 90 alcuni studi hanno evidenziato un aumento del rischio di TEV in donne utilizzatrici di E/P di III generazione (desogestrel e gestodene) vs E/P II generazione (levonorgestrel): Metaanalisi 15 e 12 studi RR 1.7 3^gen vs levonorgestrel 2^ generazione: 1.6 /10,000 donne/anno 3^ generazione: 3 / 10,000 donne/anno L incremento di rischio assoluto associato all uso di EP è pari a 12 casi ogni 10,000 donne /anno! Kemmeren, 2001, Hennessy, 2001

18 Rischio tromboembolico venoso Progestinici III generazione aumento della resistenza alla proteina C attivata? (ipotesi) 1015% proteina S (non causale) Ma è anche possibile un prescribing bias : I CO di III generazione sono stati in passato ritenuti più sicuri e quindi prescritti alle pazienti maggiormente a rischio o a donne che avevano manifestato eventi avversi con altre formulazioni (shifting bias) Al momento della prima prescrizione si raccomanda un contraccettivo a minor rischio trombotico (PROGESTINICO DI II GENERAZIONE) con 2030 γ di EE 2008 Consensus Conference, Società Nazionale per le Linee Guida

19 DROSPIRENONE VS II Studio retrospettivo di coorte Lideegard et al., 2009 Studio casocontrollo Van Hylckama Vlieg et al., 2009 Pubblicati 2 studi che evidenziano rischio di TEV in COC con DRSP (EE 30 DRSP 3 mg) rispetto a uso di COC con LNG Pill scare nel 2009: sospensioni improvvise della terapia con COCs con conseguente aumento delle gravidanze indesiderate, senza riduzione del rischio di TVP. 2007: STUDIO EURAS donne, 7 nazioni ( ) Rischio di TVP con DRSP sovrapponibile a quello di tutti gli altri COCs

20 Entità del rischio di TVP e contraccezione con soli Progestinici 1POP (progestin only pill) Cerazette, desogestrel 75 mcg schema di somministrazione in continuo. Norlevo, levonorgestrel 1,5 mg in unica somministrazione per contraccezione d emergenza. 2IUD medicata con progestinico Mirena, levonorgestrel 20 mcg Durata: 5 anni

21 3 Impianto sottocutaneo con progestinico Nexplanon, etonorgestrel 68 mcg, metabolita attivo del desogestrel Durata: 3 anni 4 Progestinico iniettabile sottocutaneo Depoprovera (Medrossiprogesterone Acetato 150 mg 1 fl i.m. ogni 12 settimane)

22 RCOG Guidelines 2010: Venous Thromboembolism and Hormonal Contraception July 2010 La contraccezione ormonale con soli progestinici non è associata a un rischio aumentato di TVP (anche quella d emergenza). BMJ, August Assessing the risk of venous thromboembolic events in women taking progestinonly contraception: a metaanalysis. Metaanalisi di 8 studi osservazionali: l uso di POPs e di IUDLNG non è associato ad un rischio aumentato di TVP. Il rischio potenziale di TVP per progestinici iniettabili richede studi ulteriori. S Mantha senior staff haematologist et al.bmj 2012

23 Diverse vie di somministrazione E/P

24 CONTRACCEZIONE CON PATCH: NORGESTIMATO EVRA :Rilascio transdermico/die: 150 µg norelgestromina 20 µg etinilestradiolo (EE) VAGINAL RING: ETONORGESTREL NUVARING :Etonorgestrel 120 mcg Etinilestradiolo (EE 15 µg) Evidenze: metodi contraccettivi sovrapponibili a tutti gli altri COCs in relazione al rischio di TEV

25 Anello vaginale Cerotto transdermico Interferenza con antiepilettici, alcuni psicofarmaci e antibiotici Interferenza con metabolismo lipidico Interferenza con la composizione biliare Induzione della sintesi di alcuni fattori della coagulazione Shunt del metabolismo di primo passaggio epatico No effetti collaterali epatoindotti:

26 Quale contraccettivo a chi? Quali controindicazioni?

27 Medical Eligibility Criteria for OC Nel 1996 l Organizzazione Mondiale della Sanità ha proposto uno schema di precauzioni/controindicazioni all uso della pillola, riconoscendo 4 categorie di pazienti. 1. Nessuna restrizione 2. I benefici generalmente superano i rischi 3. I rischi generalmente superano i benefici e deve essere usata solo come ultima scelta 4. Il rischio per la salute è inaccettabile e non deve essere usato WHO 1996

28 Obesità Fattore di rischio indipendente per CVD e VTE. Donne obese che utilizzano CO combinati sono a rischio aumentato di TEV rispetto alle non utilizzatrici: BMI > 25 kg/m2 RR of VTE 1.52 in non OC/users RR of VTE 7.01 in OC users Le obese che utilizzano COCs hanno un rischio RR di TEV rispetto a obese non OCusers di circa 7 volte. Il RR è di 10 volte rispetto a donne non OCusers non obese. (Rosendaal, 2003; Nightingale, 2000; Abdollahi, 2003)

29 Obesità Tuttavia il rischio assoluto di TEV rimane basso classe 2 WHO PER USO DI COCs

30 Obesità In queste pazienti i contraccettivi transdermici (cerotto) sono controindicati a causa dell effetto reservoir esplicato dal tessuto adiposo,che comporta un assorbimento non ottimale del farmaco. (WHO, 2004)

31 Linee Guida WHO 2004 e UKMEC 2009 sovrapponibili Fumo Il rischio di TEV in fumatrici che assumono E/P è correlato all età e al numero di sigarette/die. L uso di COCs nelle forti fumatrici sembra incrementare il rischio di TEV di 20 volte. 1 CONTRACCEZIONE ORMONALE COMBINATA

32 2 SOLO PROGESTINICO (pop, iniettabili, impianti)/ LNGIUD Fumo WHO 2004, UKMEC 2009

33 Precedente TEV La storia personale di eventi trombotici pregressi è considerata empiricamente una controindicazione assoluta all uso di EP (WHO RISCHIO 4). Le stime sul rischio di ricorrenza di TEV in caso di uso di EP sono poche dato che in queste donne vengono consigliati metodi contraccettivi alternativi. Studio prospettico di coorte su 215 donne in esiti di TVP: Rischio di ricorrenza di TVP 28/1000 donne anno (pazienti che hanno assunto E/P dopo la trombosi) Rischio di ricorrenza di TVP di 12,9 per 1000 pz anno (pazienti che non hanno assunto E/P). Christiansen et At., JAMA 2005

34 Familiarità per TEV WHO Update 2009 RCOG UK Medical Elegibiliy Criteria for contraception use La storia familiare positiva per trombosi venosa profonda o embolia polmonare non controindica l uso della pillola estroprogestinica (categoria di rischio 2)

35 Familiarità per TEV RCOG UK Medical Elegibiliy Criteria for contraception use L uso di E/P in donne con un parente di I grado di età < 45 anni con pregressa TEV non è raccomandato, indipendentemente dall esecuzione o meno di uno screening di laboratorio per trombofilia (categoria di rischio 3).

36 Screening coagulativo preco a tutte le pazienti? Trombofilie Indagare donne donne con alterazioni del fattore V di Leiden Negare la pillola a portatrici Prevenire 1 per TVP

37 Trombofilie congenite WHO 2004 COC Patch Ring pop Known thrombogenic mutations (e.g. Factor V Leiden; prothrombin mutation; protein S, protein C and antithrombin deficiencies)

38 Interventi chirurgici e immobilità prolungata 2008 Consensus Conference SNLG Prevenzione delle complicanze trombotiche associate all uso di E/P nell età riproduttiva 1sospensione COCs almeno 4 settimane prima di interventi elettivi di chirurgia maggiore. (durata > 30 min) 2 Tromboprofilassi se mancata sospensione di COCs prima di interventi chirurgici maggiori.

39 1 malattie infiammatorie intestinali 2 vene varicose e/o TVS 3 anemia falciforme Altre condizioni che il rischio di TVP QUALUNQUE TIPO DI CONTRACCETTIVO! 4 LES Categorie di rischio coc Patch Ring POP/ lng IUD RCOG UK Medical Elegibiliy Criteria for contraception use Positive (or unknown) antiphospholipid Ab

40 WHO GUIDELINES 2004 Puerperio 1 allattamento: COCs: non prima di 6 mesi dal parto POPs: Non prima di 6 settimane dal parto 2NON allattamento: COCs: non prima del 21 gg postpartum (aumentato rischio TEV) POPs: In qualunque momento nel postpartum

41 Altre controindicazioni Ipertensione arteriosa CATEGORIA DI RISCHIO 3/4 WHO Donne con ipertensione adeguatamente Trattata e controllata hanno un rischio cardiovascolare minore di donne ipertese non in terapia. Anche se non vi sono evidenze in merito, si potrebbe applicare la stessa deduzione anche a pazienti ipertese che assumono CO. (WHO, 2004) Fattori di rischio multipli per patologia cardiovascolare (età avanzata, fumo, diabete, ipertensione) Cardiopatie (ischemica, dilatativa,valvulopatia complicata) Malattie cerebrovascolari pregresse o in atto Diabete (>20 anni con compromissione d organo) CATEGORIA DI RISCHIO 3/4 WHO Malattie epatiche severe (epatite cronica attiva/cirrosi) Neoplasia epatica benigna e maligna Emicrania con aura Dislipidemie CATEGORIA DI RISCHIO 2/3 WHO

42 In donne sane e non fumatrici quale contraccetivo? Non esiste un contraccettivo migliore di un altro. Esiste un contraccettivo su misura per ogni singola donna. La scelta deve essere fatta In base a: necessità e compliance della paziente benefici non contraccettivi

43 Differenti Progestinici Differenti Progestinici Drospirenone Drospirenone () () Noretisterone Noretisterone Levonorgestr Levonorgestr el el Gestodene Gestodene Norgestimate Norgestimate 3cheto chetodesogestrel desogestrel CPA CPA () () CMA CMA () () () () Progesterone Progesterone Attivit Attività Anti Anti mineralcorticoid mineralcorticoid e Attivit Attività glucocorticoid glucocorticoid e Attivit Attività antiandroge antiandroge na na Attivit Attività androgen androgen a Attivit Attività antiestrogen antiestrogen a Attivit Attività estrogen estrogen a Trasformazion Trasformazion e endometriale endometriale Progestinici Progestinici

44 La pillola migliore è quella provata, ben accettata e tollerata

45 Takehome messages 1 tipo del contraccettivo ed entità del rischio : L estradiolo è la componente di un COC che impatta maggiormente sul rischio di TEV. Il rischio di TEV è strettamente correlato e direttamente proporzionale alla dose di EtinilEstradiolo. I diversi progestinici modificano l effetto protrombotico degli estrogeni. 2 I progestinici di III generazione hanno un RR doppio di TEV rispetto a quelli di II Generazione. 3 Non ci sono chiare evidenze sul minor rischio di TEV di COCs con estrogeni naturali e/o COC somministrati per vie alternative (ringcerotto), benchè senz altro i suddetti COCs abbiano un migliore profilo metabolico. 4 Screening trombofilie mirato e non su larga scala! La gravidanza puo già in donne sane e senza fattori di rischio aggiuntivi, essere considerata uno stress test sul sistema coagulatorio e una storia ostetrica negativa per TEV in queste donne puo essere un indicazione sufficiente alla prescrizione di OC.

46 Takehome messages Consigli pratici prima della prescrizione della COCs: Accurata anamnesi personale & familiare Misurazione PA 2008 Consensus Conference SNLG Prevenzione delle complicanze trombotiche associate all uso di E/P nell età riproduttiva Non si raccomanda né prima di prescrivere un contraccettivo né Durante l uso l esecuzione routinaria di : Esami ematochimici generici Test generici di coagulazione Test specifici per trombofilia Partire con CO a basso dosaggio (2030 γ) progestinico di II generazione Tutto il resto non è indispensabile.