La contraccezione in adolescenza : nuovi orientamenti per una corretta scelta e prescrizione. V. Bruni Prof. Ordinario f.r.

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1 La contraccezione in adolescenza : nuovi orientamenti per una corretta scelta e prescrizione V. Bruni Prof. Ordinario f.r.università Firenze

2 L adolescente La contraccezione ormonale

3 La donna Precocità nei rapporti sessuali Basso rischio CVS di base Minor danno da fumo Maggior vulnerabilità a MTS Difficoltà a valutare la sua Maturità biologica Difficoltà per raccolta anamnesi familiare e personale Malattie croniche a insorgenza in età giovane Stile vita Età BMI PA Storia familiare Storia personale Diatesi trombofiliche note Patologia in atto Contesto socioculturale Etnie diverse Maggior rischio CVS ( TEV) Maggior danno da fumo patologia organica genitale Malattie croniche Stile vita

4 Adolescenza e Contraccezione Le novità in tema di contraccezione ormonale L apertura alla contraccezione intrauterina La doppia protezione Possibilità di uso di OC come terapia e prevenzione per alcune patologie neoplastiche Prescrizione come momento di Educazione alla sessualità

5 Adolescenza orientamenti in Contraccezzione ormonale : estroprogestinica con solo Progestinico Contraccezione non ormomale : Sistemi intrauterini Considerare comunque la doppia protezione con condom

6 Quale contraccezione ormonale Gli ipotetici rischi di un inizio troppo precoce

7 .....gli estroprogestinici non sono tutti uguali

8 Contraccezione Estro progestinica L evoluzione Contraccezione con solo progestinico dosaggio estrogeno e progestinici Rivalutazione impiego per os Introduzione di estrogeni naturali Sintesi e/o impiego di progestinici a minor impatto androgenico o selettivi La somministrazione intrauterina: esperienze anche in adolescenza Nuove vie di somministrazione: Impianto sottocutaneo Nuove vie di somministrazione Nuovi regimi di somministrazione

9 La componente estrogenica

10 L evoluzione della componente estrogenica nelle associazioni estro -progestiniche Introduzione di estrogeni naturali : Diversità rispetto a Etinilestadiolo Etinil Estradiolo Importante impatto su markers epatici SHBG Angiotensinogeno Markers Coagulazione HDL-colesterolo Estrogeni naturali Markers coagulazione SHBG HDL colesterolo Stimolo su angiotensinogeno

11 Come si differenziano E2 ed E2 V da Etinilestradiolo Valerato di E2/ E2 Rapida idrolisi di E2V e E2 Rapida e massiva trasformazione a estrone e estrone solfato nel tratto intestinale e fegato estrone solfato come inert reservoir from which estradiol is continously delivered after reconversion Etinil-estradiolo Molecola molto stabile : Il gruppo etinile previene ossidazione gruppo 17ß OH, inibendo il passaggio a estrone Per ossidazione gruppo etinile (da p citocromo P A4 formazione di metabolita intermedio capace di inibire lo stesso citocromo Successiva idrossilazione in posizione 2 e sulfatazione in posizione 3

12 Estradiolo valerato ed estradiolo :bioequivalenza delle due formulazioni E2 micronizzato 1.5 mg = E2 valerato 2 mg Effetto biologico Soppressione di FSH ed inibizione dell ovulazione Stimolazione endometriale Maturazione delle cellule della superficie vaginale Sintesi epatica SHBG, angiotensinogeno e fattori emostasi E2V versus EE L effetto di E2V 2 mg è sovrapponibile a EE 20 µg 1 3 L effetto di E2V 2 mg è sovrapponibile a EE 20 µg 3 L effetto di E2V 2 mg è leggermente più marcato vs EE 20 µg 3 L effetto di E2V 2 mg < EE 20 µg 1,4 6

13 La componente progestinica

14 Progesterone Diidrogesterone Progesterone derivati 17 OH-progesterone Medroxiprogesterone ac Ciproterone ac Clormadinone ac Megestrol acetato Medrogestone 19 nor Progesterone Demegestone Promegestone Nestorone Nomegestrolo acetato Trimegestone Spironolattone derivati Drospirenone Testosterone derivati 1 generazione Net e Neta Etinodiool diacetato Linestrenolo 2 generazione Norgestrel Norgestrienone 3 generazione Desogestrel- Etonogestrel Gestodene Norgestimate- Norelgestromina Dienogest

15 Classificazione farmacologica dei Progestinici Correlati al Progesterone Pura attività progestinica ( 19 nor Pregnani ) Nomegestrolo acetato Attività progestinica + Attività antiandrogena Ciproterone acetato Clormadinone acetato Nomegestrolo acetato Attività progestinica + modesta attività glicocorticoide Correlati al Testosterone Residua attività estrogenica e androgenica (estrani) Noretisterone / acetato Residua attività androgenica Levonorgestrel Desogestrel- Etonogestrel Gestodene Norgestimate-Norelgestromina Attività antiandrogenica dienogest Medrossi Progesterone ac Correlati a Spironolattone Attività antialdosteronica antiandrogena drospirenone

16 Evoluzione della ricerca sui Progestinici Negli anni 60 /70 la sintesi dei vecchi progestinici era focalizzata sulla sicurezza contraccettiva e pertanto l obiettivo principale era avere una spiccata azione antigonadotropa. Per i Progestinici di più recente sintesi l obiettivo principale della ricerca è stato quello di ottenere un progestinico ideale dotato di spiccata attività progestinica e antiestrogenica sull endometrio non disgiunta da una importante azione antigonadotropa, in assenza di attività androgenica o gluco-corticoide. Questo avrebbe ridotto o annullato gli effetti non desiderabili legati prevalentemente alle caratteristiche di androgenicità del preparato.

17 Dal Levonorgestrel al Dienogest Levonorgestrel 1970 Gestodene / Desogestrel 1980 Clormadinone acetato Drospirenone 2000 Progestinici presenti nelle associazioni con Estrogeni naturali Dienogest 2009 Nomegestrolo acetato

18 Ciproterone acetato Levonorgestrel Gestodene Desogestrel Etonogestrel Norelgestromina Clormadinone ac. Drospirenone Dienogest Etinil-estradiolo Nomegestrolo ac. Estradiolo valerato Estrogeni nelle associazioni EP Estradiolo Progestinici nelle associazioni EP

19 levonorgestrel Emivita : 12 ore Gestodene, desogestrel

20 Il passaggio dalla 2 alla 3 generazione di Progestinici Levonorgestrel Lng (2 generazione) Elevata potenza progestinica Elevata attività antigonadotropa Azione antiestrogenica Attività androgenica : 3-4 % rispetto al Testosterone propionato Attività anabolizzante : % rispetto al Testosterone p. Scarsamente sottoposto al first pass effect epatico Gestodene GSD (3 generazione ) Elevata potenza Progestinica Elevata attività antigonadotropa Azione antiestrogenica No effetti androgenici residui significativi Assenza di metabolismo dopo primo passaggio epatico; 100% biodisponibilità emivita dalle iniziali 12 ore a 18 ore per inibizione del GSD sul proprio catabolismo Dose inibente ovulazione : 50 mcgc Dose inibente ovulazione : 40 mcgc

21 Clormadinone acetato EMIVITA h

22 EMIVITA h Biodisponibilità 100% Accumulo in tessuto adiposo, endometrio, miometrio, cervice, tube Lenta escrezione: 74% della dose iniziale eliminata dopo 7 giorni.livelli stabili dopo 7 gg Soppressione sintesi Prostaglandine in espianti di endometrio umano Attività antiandrogena Competizione recettoriale (elevata affinità per AR a partire da dose di 0.5 mg) Inibizione 5 alfa reduttasi Attività antiandrogena documentata anche su prostata ( ratto uomo ) Clormadinone acetato Zahradnik et Al 1998 Worret et Al 2001 Terouanne et Al 2002 Schramm et Al 2003 (PMS) Contreras et Al 2006 (PMS) Uras et Al 2009,2010 Guido et Al 2010 De Leo et Al 2010 (PCO) Guerra Tapia e Sancho Perez 2011 (profilo dermatologico Review ). Gomez Vasquez et Al 2011 Schramm e Shrah 2011(adolescenti) Colonna et Al 2011 Kobajaschi et Al 2011 ( maschio) Chabbert-Buffet et Al 2011(lupus) Hadji P et Al 2012 Hanjalic-Beck et A Kerscher ei Al 2012

23 The efficacy and safety of an oral contraceptive containing chlormadinone acetate: results of a pooled analysis of non interventional trials in adult and adolescent women Georg A.K. Schramm and Guido Schrah 2011 Parere del medico

24 Drospirenone Emivita 30 ore : ottimizzazione d uso in regime 24+4 con EE 20mcg o In regime esteso / flessibile

25 Drospirenone Emivita 30 ore Contraccezione Ormon. combinata Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS Attività antiandrogena Attività antimineralocorticoide (Blocco adipogenesi in adipociti ) Effetti neuroattivi PMDD Ricadute sul piano clinico : impiego in iperandrogenismo funzionale impiego in SPM e Disturbo disforico premestruale possibilità d uso in regimi estesi

26 Iperandrogenismo funzionale ( Acne) ed associazioni con Drospirenone Dati in letteratura Lenham et Al, 2006 (PCOS) Fenton et Al., 2007 (acne) Dronavalli e Ehrman 2007 (PCOS) Kimball 2008 ( acne) Koltun et Al 2008 ( acne) Lucky et Al 2008 ( acne) Mathur et Al 2008 (PCOS) Rich 2008 ( acne) Maloney et Al 2009 ( acne) Zouboulis e Rabe 2010 ( acne) Lello et Al 2010 ( acne) Bremer 2010 (PCOS) Vuguin 2010 (PCOS) Massicotte et Al 2010 (PCOS) Koltun et Al 2011 (acne) Dokras 2012 (PCOS) Bhahacharya e Jha 2012 (PCOS) Arowojolu et Al 2012 ( acne) Llie et Al 2012 ( PCOS) Aydin et Al 2013 (PCOS) Harmanci e al 2013 ( PCOS)

27 Sindrome premestruale Disturbo disforico premestruale Sintomi Premestruali : 80 % Sindrome Premestruale : % Disturbo disforico Premestruale : 3-8% Dati in letteratura Freeman et Al Pearlstein et Al 2005 Fenton et Al 2007 De Berardis et Al 2007 Lopez et Al Rapkin 2008 Breek e Braverman 2010 Marr et Al 2011 Allais et A Yasmin YAZ

28 Oral contraceptives containing drospirenone for premenstrual syndrome (Review) Lopez LM, Kaptein AA, Helmerhorst FM Valutazione vs placebo focalizzata sui primi 3 mesi di uso

29 Authors conclusions Drospirenone 3 mg plus ethinyl estradiol 20 µg may help treat premenstrual symptoms in women with severe symptoms, that is,premenstrual dysphoric disorder. The placebo also had a large effect. We do not know whether the combined oral contraceptive works after three cycles, helps women with less severe symptoms, or is better than other oral contraceptives. Larger and longer trials of higher quality are needed to address these issues.

30 Dienogest Emivita 11 ore Stati iperandrogenici funzionali in associazione con EE Attività antigonadotropa modesta Inibizione ovulazione anche per azione su Follicolo dominate Attività progestazionale spiccata Soppressione angiogenesi in endometrio umano Attività antiandrogena : 40% rispetto a Ciproterone acatato Biodisponibilità per os: 90 % Endometriosi in monosomministrazione Associazione con E2 valerato Ricadute sul piano clinico : impiego in associazione con valerato di estradiolo per cicli mestruali abbondanti impiego in iperandrogenismo funzionale in associazione con EE Impiego in monosomministrazione in endometriosi e adenomiosi impegno metabolico favorevole

31 Dienogest Visanne Solo Dienogest 2 mg Klaira Associazione EP con E2 valerato Sibilla Associazione EP con Etinil-estradiolo 30mcg + Dienogest 2mg

32 Controllo Ciclo ; Riduzione quantità flusso mestruale con Klaira perdita ematica mestruale Jensen et al. Fertil Steril 2009 ( Studio Nord Americano ) Fraser et al. Int J Gynaecol Obstet 2009; (Studio Europa / Auustralia ) perdita ematica mestruale in donne con perdita ematica Fraser et Al 2011

33 Klaira / Mirena a confronto in relazione alla perdita ematica mestruale

34 L associazione Dienogest /Etinilestradiolo ( Vallette in Europa; Sibilla in Italia ) 1998 Dati su donne cicli valutati Risultati Capelli meno grassi : 69.3 % immodificati : 17.4 % peggioramento : 1 % Pelle meno grassa : 81.3 % immodificata : 17.4 % più grassa : 1.3 % Acne dopo 6 mesi risoluzione : 29.1% miglioramento : 61.5 % immodificata : 0.8 % Zimmerman et al in Drugs of today 1999

35 Associazione Dienogest 2mg - EE 30 mcg Metabolismo lipidico

36 Nomegestrolo acetato Emivita > 45 ore Iperplasia Endometriale in mono-somministrazione Impiego in HRT Attività progestazionale elevata Attività antigonadotropa spiccata Attività antiandrogena : 15 % rispetto a Ciproterone acatato Attività anti proliferativa a livello ghiandola mammaria Associazione con Estradiolo per contraccezione (24+4) Ricadute sul piano clinico : impiego in associazione con E2 per contraccezione ormonale combinata Impiego in mono-somministrazione per trasformazione secretiva endometrio o trattamento iperplasia endometriale impegno metabolico favorevole

37 Nomegestrolo acetato (Nomac) Lutenyl Naemis Zoely Nomac 5 mg Nomac 3.75 mg x 14 gg Estradiolo 1.5 mg x 24gg Nomac 2.5 mg + Estradiolo 1.5 mg

38 2.5 mg di Nomegestrolo acetato per 21 / 28 giorni sono sufficienti per ottenere il blocco dell ovulazione Controlli Soppressione picco LH 2.5 mg Andamento picco FSH

39 2.5 mg di Nomegestrolo acetato per 21 / 28 giorni sono sufficienti per ottenere il blocco dell ovulazione Controlli 1.25 mg/d L associazione con E2 copre la carenza estrogenica indotta dal blocco dell ovulazione e in minor misura contribuisce al blocco ovulatorio

40 Bleeding profile Percentage (%) of women experiencing withdrawal bleeding over 1 year on Zoely : 5% Bleeding frequency 22% 43% 9% 21% Assenza di emorragia da sospensione 5 % casi nel 1 anno uso 1 Assenza nel 21% casi Results of breakthrough bleeding/spotting and withdrawal bleeding/spotting for the age class and the age class were comparable 43 % to casi 2 assenze nel 9% casi the results for the overall age class >2 assenze nel 22 % casi perdita ematica a ogni ciclo Marketing Authorisation Application

41 Il problema del rischio cardiovascolare con COC Patologia arteriosa ( Infarto del miocardio e stroke ) Patologia tromboembolica venosa i fattori di rischio : età BMI diatesi trombofiliche atc antifosolipidi steroidi sessuali

42 Patologia arteriosa ( Infarto del miocardio e stroke )

43 Patologia arteriosa ( Infarto del miocardio e stroke ) Determinanti del danno vascolare arterioso : ipertensione, fumo, alterazioni lipidiche e glucidiche mediatori cellulari e umorali dell infiammazione fattori dell emostasi: piastrine, coagulazione e fibrinolisi. OC induced difference for one milion in venous and arterial disease ; no smokers

44 Patologia arteriosa ( Infarto del miocardio ) 5.8 casi su per le associazioni con Desogestrel 3.7 casi su per le associazioni con Gestodene 0 casi su per le associazioni con Drospirenone. EE 20 mcg 0 casi su per le associazioni con Norelgestromina EE 20 mcg 7.8 casi su per le associazioni con Etonogestrel EE 15 mcg Lidegaard 2012

45 Patologia tromboembolica venosa

46 Relative Risk VTE is Multi-Causal Arising from Interacting Genetic and Acquired Risk Factors Transient acquired risk Infection Pill Surgery Pregnancy Travel HRT Cumulative risk Thrombotic threshold Risk from ageing Genetic risk 2 Genetic risk 1 after Rosendaal, 1998 Age

47 Incidenza di TEV per classi di età da Lidegaard (2011) In assenza di trattamenti farmacologici Età Incidenza per donne/anno RR ( 95%) p ( ) < ( ) < ( ) < ( ) < ( ) < ( ) < 0.01

48 Rischio TEV ed obesità Il rischio TEV basato sulla sola obesità è basso. Nel Trombo Study ( Borch et Al 2009) su 6170 pz (25-84 anni) il rischio di sindrome metabolica nella paziente obesa è 1.65 ( ) con un aumento rischio TEV all aumentare delle componenti della sindrome metabolica. L obesità addominale è l unica componente che da sola correla significativamente con il rischio TEV : HR 2.03 ( )

49 Rischio TEV e Atc antifosfolipidi Prevalenza 1% - 5% anticorpi anticardiolipina e lupus anticoagulant nella popolazione generale con livelli più elevati nei soggetti con comorbilità. Soggetti con titoli > 95 centile rischio di 3-5 volte maggiore di sviluppare una TEV o un embolia polmonare nei 5 anni successivi Physicians Health Study, 1992 Rischio TEV in pazienti asintomatici con persistente positività per atc antifosfolipidi, in particolare se presenti fattori di rischio addizionali (es. l ipertensione arteriosa.) Ruffatti A, Ann Rheum Dis 2011, Pengo V, Blood 2011)

50 Le associazioni estroprogestiniche con Etinil-estradiolo ed il rischio tromboembolico venoso

51 Le associazioni con Etinilestradiolo oggi dosaggio EE effetti collaterali estrogeno correlati stimolo sistema renina angiotensina stimolo sintesi epatica triglic. e VLDL attivazione sistema emostatico Altri problemi legati a EE Produzione epatica HDL Col. Minor protezione osso (??) Minor controllo bleeding Minor attività secretiva mucose Rischio TEV Il grado di estrogenizzazione dell associazione condizionerebbe l aumentato rischio TEV L incremento nei valori delle SHBG esprimerebbe Il grado di estrogenizzazione Il livello di SHBG correla con la resistenza alla Proteina C Sarebbe presente un più elevato rischio trombotico nelle associazioni inducenti più alti livelli di SHBG

52 Correlazione positiva tra livelli di SHBG e APC resistance Tchaikovski SN & Rosing Thromb Res ;126(1):5-11, 2010 Raps et AL Journal of Thrombosis and Haemostasis, 10: ,2012

53 Odlin et Al 2002 Valori SHBG e rischio TEV Raps et AL,2012 I progestinici a residua attività androgenica sarebbero in grado di contenere l estrogenizzazione legata all attività dell EE Lng /EE DRSP /EE Nelle associazioni con estrogeni naturali I valori delle SHBG sono comunque più bassi

54 L entità del Rischio tromboembolico venoso ed associazioni EE/DRSP vs EE/Lng Studio prospettico Studio prospettico Studio retrospettivo su Database nazionale Studio Caso/ controllo su popolazione Studio Caso/ controllo e di coorte Caso controllo Revisione Studio retrospettivo USA,FDA Studio Anno DRSP /EE Lng / EE o altre EURAS ( Dinger et Al ) / / INGENIX ( Seeger et Al) / / Lidegaard et Al / / MEGA Study 2009 (RR 6.2 per DRSP) (RR 2.8 per Lng) < 30 a 3.7 / a 10.0 / a 13.3 / Jick et Al. ( BMJ) / / Parker et Al ( BMJ) / / Lidegaard et Al / / Sidney et Al (2012) a. 4.8 / / a / / a. 41 / /

55 Incidenza di TEV per classi di età da Lidegaard (2011) In assenza di trattamenti farmacologici Età Incidenza per donne/anno RR ( 95%) p ( ) < ( ) < ( ) < ( ) < ( ) < ( ) < 0.01

56 Impact of risk factors on VTE during OC use No fattori rischio Obesità ( BMI 30 ) Età 40 Storia fam.vte parenti 1 g Storia personale Storia fam.vte, Ca pregresso BMI 30 + età 40 BMI 25 +Storia personale BMI 30 +Storia personale Età 40 Storia personale BMI 25 + età 40+storia fam. BMI 30 + età 40+storia fam.

57 L insidia del non conosciuto è comunque presente, anche in adolescenza

58 Quali sono le adolescenti a rischio Elementi di attenzione per controindicazioni e scelta del preparato Novembre 2009 Patologia cardiovascolare Categoria 4 : non uso Categoria 4: mutazioni trombogeniche note Categoria 4: lupus con positività per anticorpi antifosfolipidi Categoria 4: cardiopatia valvolare complicata (rischio di FA, storia di endocardite, ipertensione polmonare) Categoria 4: chirurgia con immobilizzazione Categoria 4: anamnesi di tromboembolismo venoso o embolia polmonare, anche se in terapia anticoagulante Categoria 4: emicrania con aura Categoria 4: sistolica 160 o diastolica 100 ( WHO ) sistolica o diastolica ( RCOG ) Criteri validi per ogni età

59 .....altre vie di somministrazione

60 Anello vaginale EE 15mcg / etonogestrel 120mcg Rilascio giornaliero :102 mcg etonogestrel e 15 mcg EE Livelli sierici costanti, sopprimono l ovulazione Pearl Index 0.7 per 100 donne/anno. No effetti negativi su habitat vaginale Rischio leucorrea versus OC no concentrazioni di EE / etonogestrel No alterazioni citologiche o ploidie epitelio squamoso e colonnare

61 Via transdermica Rilascio giornaliero :150 mcg norelgestromina e 20 mcg EE Livelli sierici costanti, sopprimono l ovulazione Pearl Index 0.88 per 100 donne/anno. Evra Ortho Evra 6 mg Norelgestromina 600 mcg EE 6 mg Norelgestromina 750 mcg EE EE NGMN

62 Anello vaginale Compliance in Europa rispetto a USA ( indip. da età) breakthrough bleeding e spotting rispetto a OC: 5,01% dei cicli in studio multicentrico (Bruni et Al 2008) Via transdermica Buona compliance anche in adolescenza : Studio Americano con Ortho Evra ( Harel et Al ) in 28 adolescenti : 93% no errori d uso, 93% lo suggerirebbe ad un amica Livelli plasmatici di EE ridotti rispetto a cerotto e OC EE 30+LNG ng x h/ml Patch 37.5 ng x h/ml Anello 10.6 ng x h/ml Alti livelli plasmatici di EE Effetti positivi su sensibilità insulina ( Cagnacci et Al 2009)

63 TEV new users di Vaginal ring o COC ; incidenza VTE : 9.0 / per VR 10.6 / per COC s Studio TASC Dinger et Al 2011 ASRM 67 Annual Meeting ttobre Orlando, Florida Lidegaard et Al BMJ 2012 Incidenza / donne anno 7.75 per l anello 1.70 per l impianto 9.71 per il patch 6.22 per COC con Lng /EE FDA final report CHC-CVD v2 All users :

64 Alcuni problemi specifici per l adolescente Quando iniziare l uso della contraccezione ormonale combinata Le ripercussioni sulla massa ossea nelle giovanissime

65 Focus su l adolescente nell immediato periodo postmenarcale: il limite dell età FFPRHC Guidance (July 2006) First prescription of combined oral contraception La pillola contraccettiva : Quando iniziare? I COC possono essere usati dal menarca a 50 anni se non vi sono altri fattori di rischio Livello di evidenza C (raccomandazioni su consenso e opinione degli esperti ) La pillola contraccettiva: Può interferire con la crescita staturale? No se iniziata quando la velocità di crescita (incremento negli ultimi 12 mesi o negli ultimi 6 mesi x 2) è 3 cm ( Nicoletti I. 2008) NB : crescita post -menarca prevalente per colonna vertebrale

66 Pillola e ripercussioni sulla massa ossea nelle giovanissime

67 StUdi su uso di estroprogestinici e BMD in giovani adolescenti 12 studi longitudinali: 5 evidenziano incremento BMD lievemente inferiore a controlli che non usano CO con bassi dosaggi EE. 5 evidenziano un trend non significativo 2 non evidenziano differenze (Polatti et al 1995, Cromer et al 1996, Lara-Torre et al 2004, Cromer et al 2004, Cromer et al 2008, Pikkirainen et al 2008, Lattakova et al 2009, Harel et al 2010, Scholes et al 2011, Cibula et al 2012) Anche studi trasversali ben condotti documentano simili risultati. (Almstedt Shoepe and Snow 2005, Hartard et al 2009, Beksinska et al 2009, Scholes et al 2010 ) Studio caso-controllo di adolescenti con fratture non evidenzia CO come fattore di rischio, bensì lo STILE DI VITA (Vestergaard et al 2008).

68 BMD e Pillola Delia Scholes et al, 2010 Studio trasversale su 606 donne di età anni 389 EP users 217 non users con DEXA su colonna lombare, femore e total body Nel gruppo anni non differenze di BMD tra users e non-users ( n esiguo di paz. con durata d uso > 1anno) Nel gruppo anni BMD media significativamente più bassa a livello lombare e total body in correlazione con la durata dell uso dei COC Fattori di rischio: uso prolungato COC dosaggio EE non statisticamente significativo < 30 mcg (> 12 mesi) mcg (<12 mesi)

69 No users Delia Scholes et Al 2011 EE mcg Associazioni con EE in giovanissime ( anni ) giovani adulte ( anni)

70 BMD e Pillola (2010) Review su uso di EP a basso dosaggio (EE 20 mcg) e BMD in adolescenza Numero limitato di studi: acquisizione media di BMD significativamente più bassa nelle users rispetto ai controlli Fattori importanti nella determinazione dello sviluppo scheletrico in adolescenza: precocità di inizio degli EP (bassa età ginecologica) dose estrogenica cumulativa durata del trattamento

71 Somministrazione ESTROGENI esogeni ( EE ) 1) Promuovono apoptosi degli osteoclasti 2) Riducono il numero di osteoclasti (tramite fattore nucleare B- ligando) AUMENTO BMD in sinergia con carico meccanico 3) Inibiscono direttamente apposizione periosteale (Wang et al 2002) 4) Aumentano SHBG epatica con ridotti livelli di androgeni e ridotta IGF-1 che comportano ulteriore inibizione periostiale INIBIZIONE PERIOSTIO CON OSSA PIÙ PICCOLE

72 2013 Practice points Combined oral contraception has no impact on BMD when given during adulthood and could prevent the bone loss that occurs within the perimenopausal years To date, there is no evidence that oral contraceptive past use is associated with an increased risk of fracture Oral contraceptive use might interfere with normal acquisition of peak bone mass in adolescents, particularly when given within the first 3 years after menarche It is unclear whether the negative effect of oral contraception on bone mass acquisition is dependent upon the dose of ethinyl-estradiol (low-dose vs higher-dose pills)

73 .....quando la contraccezione prevede il solo Progestinico Tra Desogestrel ed Etonogestrel Lng intracavitario

74 Tra Desogestrel ed Etonogestrel Desogestrel 150 mcg, in associazione con Etinilestradiolo 30 mcg o 20 mcg Etonogestrel 120 mcg, in associazione con Etinilestradiolo 15 mcg Desogestrel ed etonogestrel in mono somministrazione Desogestrel 75 mcg per os in somministrazione continua Etonogestrel ( 68 mg ) in impianto sottocutaneo Dismissione mcg per 5,6 mesi mcg fine 1 anno mcg fine 2 anno mcg fine 3 anno

75 No dati su uso del preparato con desogestrel per os in adolescenti (ma è parzialmente protettivo in donne che allattano) (Caird et al 1994) Le ripercussioni su massa ossea dell uso di impianti con etonogestrel non sono state studiate in campioni di adolescenti: in giovani donne non variazioni significative rispetto a controlli a livello lombare e femorale. Dati conflittuali a livello ulnare e radiale. (Beerthuizen et al 2000, Bahamondes et al 2006 Pongsatha et al 2010)

76 Quando la contraccezione ormonale non prevede l estrogeno Quando la contraccezione ormonale è intracavitaria IUD : Benefici Nessuna necessità di ricordare l assunzione della pillola giornalmente Non interferenze farmacologiche No problemi per vomito o disturbi gastro-entero Lng IUS : Benefici Impiego in cicli mestruali abbondanti Sicurezza se uso in corso di allattamento IUS con Lng 52 mg Dismissione di 20 mcg di Lng Già esperienze in DUB severe /endometriosi in adolescenti IUS con Lng 12 mg Futuro impiego in adolescenti con cicli ipermenorroici Massima efficacia contraccettiva

77 Quando la contraccezione ormonale non prevede l estrogeno Quando la contraccezione ormonale è intracavitaria A clinical guideline for intrauterine device use in adolescents, 2012 IUD IUS rischi Tasso di espulsioni Donne adulte : tra il 2 e 10 % riportata espulsione spontanea Adolescenti : 8 % dopo un anno (Paterson et al., 2009 Nuova Zelanda). dal 5% al 22% per un periodo superiore ai 6-48 mesi; (Deans & Gimes 2009 ) Tasso di perforazioni 1 : 1000 PID?? Solo l inserzione comporta un modico rischio se presenti patogeni quali gonococco e clamidia, che devono essere testati prima dell inserzione rischio nei primi 20 gg dall inserzione, per rientrare successivamente ai livelli Pre-inserzione

78 Quando la contraccezione ormonale non prevede l estrogeno Quando la contraccezione ormonale è intracavitaria A clinical guideline for intrauterine device use in adolescents,,2012 IUD IUS controindicazioni ACOG Gravidanza in corso o PID, Sepsi nel post partum or post abortion negli ultimi 3 mesi Malattie a trasmissione sessuale in corso Cerviciti purulente Abnormal vaginal bleeding Patologia maligna del tratto genitale Alterazioni anatomiche ( distortion ) del tratto genitale inferiore che rendano la inserzione problematica Alto rischio di malattie a trasmissione sessuale Infezione da AIDS attiva ( non HIV ) e uso di terapia antiretrovirale Controindicazione all uso di Copper T380A IUD nei soggetti con Malattia di Wilson, rara patologia genetica caratterizzata da mancata escrezione di rame (Duramed Pharmaceuticals, 2009).

79 Quando la contraccezione ormonale non prevede l estrogeno Quando la contraccezione ormonale è intracavitaria A clinical guideline for intrauterine device use in adolescents,,2012 IUS 29% di adolescenti in Nuova Zelanda uso per i benefici non contraccettivi Principale indicazione la menorragia Possibile uso anche in allattamento, senza danni al feto Paterson 2009.In addition IUD offer a more discret form of contraception than others. There is no need for adolescents to hide condoms, pill packs,or patches on the body or to make frequent appointments ( and travel arrangements) for refills or contraceptive injections.

80 ADOLESCENZA ETA ADULTA PERIMENOPAUSA? LEVONORGESTREL-IUS Esiste un limite d eta all uso? Cu-IUD Lng-IUS WHO 2009 Mirena non controindicato in nullipare di qualsiasi età??

81 Categorie di uso secondo MEC 2009 LNG IUS NEXPLANON obesità 1 1 Fattori multipli rischio CVS 2 2 Ipertensione Anamnesi di TEV /EP TEV acuta TEV in terapia anticoagulante Diatesi trombofiliche Storia di ischemia coronarica * 2-3* Iperlipidemia 2 2 Ab antifosfolipidi 3 3 * Riferito alla protrazione della terapia

82 Assessing the risk of venous thromboembolic events in women taking progestin only contraception : a meta analysis ( Mantha et Al 2012 )

83 Assessing the risk of venous thromboembolic events in women taking progestin only contraception : a meta analysis ( Mantha et Al 2012 ) Desogestrel 75 mcg % per donne anno Etonogestrel impianto % per donne anno Desogestrel 75 mcg RR Etonogestrel impianto RR Lidegaard et Al 2009 Lidegaard et Al 2012 (con diagnosi di certezza) ( ) ( ) 0.88 ( )

84 L evoluzione dei regimi di somministrazione

85 La mestruazione L emorragia da privazione Espressione di : Integrità funzionale asse ipotalamo-ipofisi-ovaio Integrità anatomica app. genitale ; risposta endometrio alla produzione endogena di steroidi sessuali Espressione di : Risposta endometriale al trattamento E/P Nel regime 21+7 si sceglie di mimare il ciclo naturale Altri regimi (estesi )possono avere indicazione terapeutica o psicosociale

86 Regime Convenzionale : 21 gg / 7 no Caratteristiche endocrine nei 7 gg di intervallo Nel regime 21+7 sono presenti fluttuazioni ormonali più accentuate rispetto a regimi con intervalli più brevi Estradiolo Volume follicolare FSH

87 Regime Prolungato: 24 gg / 4 gg no Caratteristiche endocrine nei 4 gg di intervallo GSD 60 /EE 15 Miglior soppressione ovarica con diametro medio follicolo livelli E2 livelli FSH, LH spessore endometriale Miglior effetto contraccettivo

88 Mean Estradiol Level (pg/ml) Mean 17-b Estradiol Levels with 21- and 24-Day Active-Pill Regimens of Gestodene 60/Etinil Estradiolo Pretreatment 21-Day 24-Day day pill-free interval 4-day placebo-pill interval 3 Treatment Cycles Cycle Day Posttreatment Sullivan et al, Fertil Steril 1999 GSD 60 /EE 15

89 Regime Prolungato: 24 gg / 4 gg no Caratteristiche endocrine nei 4 gg di intervallo DRSP 3 mg /EE 20 mcg Miglior soppressione ovarica con diametro medio follicolo livelli E2 livelli FSH, LH spessore endometriale Miglior effetto contraccettivo Miglior contenimento disturbo disforico premestruale Miglior efficacia su acne e su sintomi da iperandrogenismo ( per livelli pressochè costanti di DRSP anche in intervallo ; lunga emivita di DSPR)

90 Regime Prolungato: 26 gg/ 2 gg no Associazione E2V/Dienogest

91 DNG 2mg 3 mg E2V 3 mg 2 mg 2 mg 1 mg placebo Numero giorni

92 «The dogma that women using contraception must regularly menstruate is changing and reversible amenorrhea is becoming more acceptable to women» Nascono i regimi contiunativi o estesi Regime continuativo

93 MANDATORY PHASE FLEXIBLE PHASE During this phase, women may decide when to take a 4-day tablet-free interval OPTIONS Continue intake up to 120 days Take a 4-day tablet-free interval as she chooses Initiate a 4-day tablet-free interval if 3 consecutive days of bleeding/spotting occur Day 24 4-DAY TABLET-FREE INTERVAL Day 120 Day 1 START NEW CYCLE AFTER 4-DAY TABLET-FREE INTERVAL EE=ethinylestradiol. Yaz Flex (EE 20 µg/drospirenone 3 mg) flexible extended intake regimen

94 Introducing the Yaz Flex digital tablet dispenser The innovative digital tablet dispenser was developed to support compliance with the new flexible extended regimen, providing women: Functional benefit An intelligent guidance through daily pill intake, scheduling tablet-free intervals as well as specific situations which might occur Emotional benefit The security of knowing that she is fully protected as well as what to do when she misses a pill Main features include: Daily dispensing of pill Charged with 30-pill cartridges Designed for 2-year use Alarm (buzzer) at reference time Detection and guidance for action for late intake and forgotten pills Detection and warning symbol in case back-up contraception is required Guidance and support of 4-day tablet-free interval

95 How does the digital tablet dispenser work? Getting started The insertion of the very first cartridge automatically activates the dispenser After activation, the dispenser has a battery life of 2 years The dispenser is now active and ready for use

96 Grazie per l ascolto