IL CONTROLLO DELLA FERTILITÀ E LA CONTRACCEZIONE. Contraccezione Ormonale. Stefano Venturoli

Transcript

1 IL CONTROLLO DELLA FERTILITÀ E LA CONTRACCEZIONE Contraccezione Ormonale Stefano Venturoli Clinica Ginecologica e Fisiopatologia della Riproduzione Umana Università di Bologna Alma Mater Studiorum

2 L elevato ritmo di crescita della popolazione mondiale è un problema socio-politico generale cui la comunità internazionale cerca di dare risposte collettive con l assunzione di adeguati provvedimenti di pianificazione mediante la diffusione dei metodi anticoncezionali. Al contrario il basso tasso di natalità in Italia e in Europa pone la contraccezione nell ambito della scelta individuale e della pianificazione familiare personale. La contraccezione è vista quindi come la necessità di prevenire la interruzione volontaria della gravidanza e come l opportunità di godere di una sessualità più libera e cosciente. Non infrequentemente è vista anche come auxilio terapeutico per specifiche e particolari patologie

3 Metodi contraccettivi I contraccettivi ormonali La pillola (Contraccettivo E/P Orale) Il cerotto transdermico L anello vaginale La minipillola (Progestinico) Dispositivo Intrauterino Medicato I metodi di barriera Preservativo Spermicidi Diaframma Altri metodi contraccettivi non ormonali Coito interrotto Metodi contraccettivi naturali metodo del muco cervicale (Billings) temperatura basale metodo Ogino-Knaus IUD Sterilizzazione

4 Efficacia di metodo contraccettivo L'indice di Pearl è lo standard internazionale per valutare l'efficacia di un metodo contraccettivo. E il rapporto tra: numero di gravidanze osservate nel periodo considerato numero di cicli mestruali nei quali è stato utilizzato un determinato metodo contraccettivo. Indice di Pearl = numero di gravidanze x 1200 numero di cicli mestruali valutati Minore è questo valore più elevata è l'efficacia del metodo contraccettivo. L'incidenza di gravidanze (pregnancy rate) è un indice che considera la percentuale di gravidanze che si verifica nella popolazione in studio. Pregnancy rate = numero di gravidanze x 100 numero di donne trattate Tratto da gynevra.it Tutti i diritti riservati

5 CONTRACCEZIONE ORMONALE E la contraccezione che utilizza gli ormoni steroidei: estrogeni e progestinici, in associazione o da soli, con il ricorso a differenti formulazioni farmacologiche (monofasiche o polifasiche), con differenti dosaggi (medi, bassi o ultraridotti) e con l impiego l di varie vie e modalità di somministrazione (orale, transdermica, transvaginale,, intrauterina, iniettiva o di impianto sottocutaneo).

6 GLI ESTRO PROGESTINICI Sono i contraccettivi che utilizzano la combinazione di un estrogeno e di un progestinico. Costituiscono il metodo contraccettivo reversibile più efficace tra quelli in uso, con una percentuale di fallimento non superiore allo %. L estrogeno agisce determinando la soppressione della secrezione di FSH e inibendo la maturazione follicolare. Il progestinico sopprime il picco dell LH, e quindi l ovulazione: determina inoltre l aumento l della viscosità del muco cervicale inibendo i movimenti degli spermatozoi e la fecondazione.

7 GLI ESTROGENI Gli estrogeni correntemente in uso nei Contraccettivi Estroprogestinici sono rappresentati dall 1) Etinil Estradiolo (EE), 2) Estradiolo (E 2 ) e da 3) Estradiolo Valerato (E 2 V).

8 GLI ESTROGENI L Etinil Estradiolo si distingue dall estradiolo naturale (struttura del ciclopentanoperidrofenantrene) ) a 17 atomi di Carbonio) per la presenza del gruppo etinilico che assegna alla molecola estrogenica maggiore attività farmacologia in particolare quella soppressiva sul FSH. In virtù del gruppo etinilico,, l EE l sviluppa ed esaspera alcuni effetti farmacologici tipici degli estrogeni in particolare quelli li sul metabolismo lipidico e glucidico, sul bilancio idrico- elettrolitico e sui meccanismi coagulativi.

9 GLI ESTROGENI L Estradiolo e l Estradiolo l Valerato (definiti naturali) sono utilizzati solo recentemente nella contraccezione: vengono immediatamente metabolizzati a 17 β Estradiolo e ricalcano, mimandole in modo pressochè sovrapponibile, le attività e le azioni metaboliche dell estrogeno estrogeno naturale limitando gli effetti negativi dell estrogeno estrogeno sintetico.

10 I PROGESTINICI I progestinici usati in contraccezione sono derivati sintetici di 3 differenti steroidi: essi prendono origine dalla elaborazione strutturale del 1) 17 Idrossi-Progesterone Progesterone, 2) Nor-Testosterone 3) Spironolattone. Tutti sviluppano le attività tipiche dei progestinici, controllando il picco dell LH e inducendo la trasformazione endometriale

11 PROGESTINICI: DERIVATI DEL PROGESTERONE 17 IDROSSI PROGESTERONE DIIDROGESTERONE MEDROGESTONE MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO CIPROTERONE ACETATO CLORMADINONE ACETATO MEGESTROLO ACETATO 19 NOR PROGESTERONE NOMEGESTROLO ACETATO TRIMEGESTONE NESTORONE PROMEGESTONE I CLASSE 19 NOR TESTOSTERONE SPIRONOLATTONE NORETISTERONE ACETATO ETINODIOLO DIACETATO NORETINODREL II CLASSE LEVONORGESTREL III CLASSE NORGESTIMATE NORELGESTROMINA DESOGESTREL ETONOGESTREL GESTODENE DIENOGEST (* IBRIDO) DROSPIRENONE

12 ATTIVITA DEI PROGESTINICI Alcuni preparati progestinici mantengono, nonostante l elaborazione chimica, residue azioni farmacologiche riconducibili alla loro molecola di origine In particolare è stato verificato che alcuni prodotti derivati dal 19 Nor-Testosterone possano mantenere una residua azione androgenica che si traduce non tanto in effetti o manifestazioni cliniche tipiche quali l acne, la seborrea o l ipertricosi, quanto in azioni interferenti sul metabolismo dell insulina, degli zuccheri e su quello lipidico

13 ATTIVITA DEI PROGESTINICI Ogni progestinico poi si può caratterizzare per la presenza più o meno spiccata di altre attività quali : l attività glucocorticoide, quella mineralcorticoide o antimineralcorticoide, una attività più o meno spiccatamente antigonadotropa, progestativa, estrogenica o antiestrogenica. Questo aspetto fa si che ogni progestinico sia in grado di caratterizzare le associazioni estro progestiniche che lo contengono con attività ed effetti specifici. Di fatto le differenti caratteristiche dei farmaci favoriscono la personalizzazione della contraccezione

14 EFFETTO DEGLI ESTROGENI Gli Estrogeni, sia il 17 β Estradiolo che l Etinil Estradiolo: - migliorano il metabolismo del Colesterolo e aumentano la produzione epatica di HDL innalzandone le concentrazioni plasmatiche - innalzano tuttavia anche i Trigliceridi. - potenziano la ritenzione di sodio e di acqua aumentando il substrato reninico mediante la stimolazione epatica dell Angiotensinogeno che ne è precursore. - determinano una azione procoagulativa inducendo l incremento di alcuni fattori di origine epatica che favoriscono i fenomeni coagulativi e che contribuiscono alla creazione degli eventi trombotici.

15 Angiotensina I + Estrogeni (Renina substrato) Angiotensinogeno Renina - Increased plasma volume - Increased blood pressure in susceptibles - Water retention -related symptoms (edema, bloating, weight gain, breast tension) Angiotensina II Na + / water retention K + elimination Aldosterone

16 EFFETTI DEI PROGESTINICI I progestinici determinano: - una minore produzione epatica di Apoproteina A1, principale frazione proteica del Colesterolo HDL - aumentano l attività delle Lipasi epatiche, enzimi che accelerano il catabolismo dell HDL Ciò comporta un calo delle HDL circolanti e un rapporto sfavorevole LDL vs HDL a vantaggio delle prime con il risultato finale di un maggiore - effetto aterogenico E la residua azione androgenica di alcuni progestinici ed in particolare dei derivati del 19 Nor testosterone che è stata messa sotto accusa per l influenza negativa sul metabolismo lipidico e su quello glucidico.

17 COMPONENTE ANDROGENICA DEI PROGESTINICI sintesi apoproteina A1 (principale fraz. Proteica x la sintesi dell HDL) A LIVELLO EPATICO sintesi TG e delle VLDL attività della lipasi epatica (enzima deputato al catabolismo delle HDL) A LIVELLO PERIFERICO HDL CIRCOLANTI recettori x le LDL diminuendone la catabolizzazione R I S U L T A T O rapporto HDL/LDL CIRCOLANTI Effetto aterogenico

18 EFFETTI DEI PROGESTINICI Anche il metabolismo glucidico ed insulinico è influenzato dalla residua attività androgenica dei progestinici. L effetto androgenico fa si che la sensibilità periferica all insulina si deteriori: viene indotta una ipersecrezione compensatoria di insulina. Queste, azioni si assommano alla neoglucogenesi epatica e periferica indotta dagli estrogeni deteriorando complessivamente il metabolismo degli zuccheri.

19 EFFETTI DI ESTROGENI e PROGESTINICI SUL MB GLUCIDICO COMPONENTE ESTROGENICA INIBISCE SECREZIONE DI GLUCAGONE MODIFICANDO IL RAPPORTO INSULINA/GLUCAGONE A LIVELLO DEL CIRCOLO PORTALE glicogenolisi/gluconeogenesi periferiche gluconeogenesi intraepatica COMPONENTE PROGESTINICA (Androgenica) RIDUZIONE DELLA SENSIBILITA PERIFERICA ALL INSULINA IPERSECREZIONE COMPENSATORIA DI INSULINA

20 ASSOCIAZIONI ESTRO-PROGESTINICHE Possono contenere ETINILESTRADIOLO ESTRADIOLO ESTRADIOLO VALERATO (con vari dosaggi) Varia il PROGESTINICO: varie famiglie, vari dosaggi Variano FORMULAZIONE e VIA DI SOMMINISTRAZIONE

21 PILLOLA CONTRACCETTIVA (VIA ORALE) La via orale rappresenta ancora oggi la via di somministrazione più in uso: essa sfrutta la possibilità di somministrare differenti e variegati preparati contraccettivi. In virtù: dei dosaggi variabili, dei differenti tipi di progestinico con attività differenziate, delle differenti formulazioni continuative o fasiche, permettono la personalizzazione della contraccezione, adattandola alle singole necessità.

22 Classificazione degli estroprogestinici orali In base al dosaggio estrogenico In base al tipo di estrogeno In base al tipo di progestinico In base allo schema posologico Tratto da gynevra.it Tutti i diritti riservati

23 Classificazione dei CO orali In base al dosaggio estrogenico: Medio/Alto dosaggio (EE 50 mcg) Basso dosaggio (EE 30 mcg) Bassissimo dosaggio (EE 20 mcg) Ultraridotto (EE 15 mcg) Naturale (E2, E2 Valerato) (2/3 mg) Tratto da gynevra.it Tutti i diritti riservati

25 Classificazione dei CO orali In base allo schema posologico: Monofasica a 21 giorni Monofasica a 24 giorni Bifasica Trifasica Polifasica Continuativa 3/6 mesi Tratto da gynevra.it Tutti i diritti riservati

26 1960: ENOVID 150 mcg mestranolo 9.85 mg noretinodrel RISCHI- EFFETTI NEGATIVI Dosaggi + bassi Nuovi principi attivi Nuove formulazioni Nuovi benefici: Non anticoncezionali e Terapeutici 2001:ARIANNA 2002 EVRA 1999 MIRENA 2007:YASMINELLE 2004: LUCILLE 2005 BELARA 2002 NUVARING 1975 DIANE 2004 CERAZETTE

27 CEROTTO CONTRACCETTIVO (VIA TRANSDERMICA) ll cerotto transdermico attualmente in commercio in Italia (Evra) contiene EE e Norelgestromina. E caratterizzato da un rilascio cutaneo e un assorbimento ematico di EE pari a 20 mcg/die e si pone pertanto tra i contraccettivi a basso contenuto estrogenico. La durata di ogni cerotto è di 7 giorni e il cerotto viene riapplicato per 3 settimane seguite da 7 giorni di intervallo. Presenta il vantaggio di eliminare l effetto di primo passaggio epatico, l eliminazione della somministrazione giornaliera e quello della assenza di interferenze contraccettive dovute a vomito o diarrea persistenti.

28 EP transdermico Composizione: 600 microgrammi etnilestradiolo 20 µg/die + 6 mg norelgestromina 150 µg/die

29 ANELLO VAGINALE ( VIA TRANSMUCOSA) L anello vaginale attualmente in commercio in Italia (Nuvaring) contiene EE e Etonorgestrel: è caratterizzato da un rilascio transvaginale e un assorbimento ematico di 15 mcg/ die di EE e si pone tra i contraccettivi a bassissimo contenuto estrogenico. Posto in vagina per 21 giorni viene rimosso per 7 giorni durante i quali compare il flusso mestruale. * Le concentrazioni ormonali seriche sono costanti con l assenza di picchi ormonali giornalieri Presenta elevata compliance per il basso numero di somministrazioni, perché elimina l effetto di primo passaggio epatico, non ha interazioni contraccettive dovute a vomito o diarrea persistenti e basso impatto sintomatologico.

30 EP anello vaginale Composizione: Etonogestrel 15 µg/die + Etinilestradiolo 120 µg/die

31 ...si decide per la contraccezione con EP. Accertarsi che non vi siano controindicazioni CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE Tromboflebite, disordini tromboembolici, malattia cerebrovascolare e coronarica Funzionalità epatica danneggiata Patologia tumorale Iperlipemia congenita Età > 40 e fumatrici CONTROINDICAZIONI RELATIVE Ipertensione Chirurgia elettiva Epilessia Diabete mellito

32 INDICAZIONI E CONTROINDICAZIONI ALL DEGLI ESTRO PROGESTINICI USO La esclusione dalla contraccezione con EP delle donne che non ne hanno una chiara indicazione o per le quali esistono precise controindicazioni è il provvedimento clinico più importante e significativo che garantisce alla donna una anticoncezione sicura Prima della prescrizione degli EP a scopo contraccettivo la donna deve essere sottoposta ad una attenta valutazione anamnestica familiare, personale e ad esame clinico ginecologico: esistono precise indicazioni e controindicazioni all uso degli EP.

33 Linee guida WHO reproductive health Categoria 1: Nessuna limitazione all uso del metodo Categoria 2: I vantaggi conseguenti all uso del metodo superano gli svantaggi teorici Categoria 3: I rischi teorici o provati generalmente superano i vantaggi Categoria 4: L uso del metodo rappresenta un inaccettabile rischio per la salute

34 Categoria 4: l uso l del metodo rappresenta un inaccettabile rischio per la salute Fattori di rischio cardiovascolari multipli Trombofilia congenita nota Trombosi venosa profonda o tromboembolismo polmonare in corso o anamnesi positiva per TVE Patologia valvolare cardiaca con complicazioni CVS Accidenti cerebrovascolari Patologia coronarica o ischemica cardiaca Allattamento < 6 settimane dal postpartum

35 Categoria 4: l uso l del metodo rappresenta un inaccettabile rischio per la salute PA sistolica >160 / PA diastolica > 100 Emicrania con aura Cirrosi epatica scompensata Tumori epatici benigni e maligni Epatite virale attiva K mammella in corso Fumo > 35 anni più di 15 sig/die Chirurgia maggiore con immobilizzazione Diabete con danno d organo, d o durata >20 aa Obesità BMI >40 kg/m2

36 Categoria 3: non usare CO a meno che non esistano altri metodi disponibili ed accettabili Calcolosi della colecisti (sintomatica in corso o sotto trattamento medico) Colestasi da pillola Cirrosi compensata Perdite ematiche vaginali / uterine non diagnosticate Allattamento ( tra 6 settimane e 6 mesi postpartum ) Postpartum <21 gg in donna che non allatta

37 Categoria 3: non usare OC a meno che non esistano altri metodi disponibili ed accettabili Fumo >35 anni meno di 15 sig/die (classe( 2 se ha smesso di fumare da oltre un anno) Ipertensione sotto controllo, o tra 140/159 e 100/109 Iperlipidemia Obesità BMI kg/m2 Familiarità per TEV in parenti di primo grado <45a (classe 2 se parenti >45a) Immobilità non legata a chirurgia (sedia a rotelle) Portatore di mutazione BRCA1 e 2 Precedente K mammella, con malattia in remissione>5 anni, massa mammaria di natura non determinata Interazioni farmacologiche

38 Categoria 2: i vantaggi conseguenti all uso dl metodo superano gli svantaggi teorici Età > 40 anni Anemia falciforme Chirurgia maggiore senza prolungata immobilizzazione Diabete mellito senza complicanze CVS o altro Patologia della colecisti asintomatica o trattata chirurgicamente colestasi gravidica precedente Ipertensione indotta dalla gravidanza Emicrania senza aura < 35a, cefalea non emicranica comparsa sotto o CO Cancro della cervice (in attesa di intervento), displasia cervicale Tromboflebiti superficiali e storia familiare di DVT (>45a) Fumo < 35 anni Valvulopatia cardiaca, cardiopatia congenita non complicata MICI Obesità BMI kg/m2 HIV e AIDS in terapia retrovirale (HAART)

39 11 Categoria 1: nessuna limitazione per l uso Età: : dal menarca ai 40 anni Parità Post-partum > 21 giorni senza allattamento Post-abortum Allattamento > 6 mesi Post gravidanza ectopica Post chirurgia pelvica In corso di chirurgia minore,senza immobilizzazione Epilessia Depressione Cefalea non emicranica Perdite ematiche disfunzionali Endometriosi Patologia ovarica benigna

40 22 Categoria 1: nessuna limitazione per l uso Pregressa patologia del trofoblasto con beta-hcg normali (se ancora positive: classe 4) Ectropion Fibromatosi uterina Patologia benigna mammella Storia familiare di Ca mammella Ca endometrio ( possibile uso in attesa di intervento) Ca ovaio ( possibile uso in attesa di intervento) PID, MTS e flogosi vaginali Alto rischio di HIV o positività per HIV Tubercolosi, schistosomiasi, malaria Storia di diabete gestazionale

41 33 Categoria 1: nessuna limitazione per l uso Patologia tiroidea : gozzo semplice ipertiroidismo ipotiroidismo Soggetti antigene positivi per epatite virale, con malattia non attiva ( categoria 4 per le forme attive ) Anemia ferro-priva, talassemia vene varicose Morbo di Raynaud isolato secondario, LAC neg.. classe 2 secondario, LAC pos.. classe 4

42 EFFETTI COLLATERALI E INDESIDERATI Gli effetti collaterali e indesiderati più frequentemente percepiti e riferiti dalla donna sono rappresentati dalle alterazioni mestruali dovute e al cattivo controllo della maturazione endometriale: : lo spotting è presente nel 10-30% dei casi durante il 1 1 trimestre di assunzione mentre sono meno frequenti le emorragie mestruali. La cefalea o l emicrania, l la tensione mammaria, la nausea, l aumento l di peso, la ritenzione idrica incidono in maniera percentualmente differente da preparato a preparato, ma sono eventi sostanzialmente rari Le cause che più frequentemente inducono la donna (o il medico) alla interruzione della terapia sono comunque le irregolarità mestruali (18-21 % ), la cefalea e l emicrania l (6-12% ) e la percezione dell aumento di peso e della ritenzione idrica (4-25 %).

43 Principali cause di interruzione della pillola Interruzione su consiglio medico (%) su propria iniziativa (%) Cefalea Tensione mammaria Nausea Alterazioni mestruali Aumento di peso Ritenzione idrica Parametri ematochimici Ipertensione arteriosa Potenziale effetto sulla salute Altre

44 LE GRANDI CRITICITÀ

45 CARCINOMA MAMMARIO Ancora controverso è il rapporto tra EP e carcinoma della mammella: secondo alcuni studi è verosimile esista un moderato aumento di rischio durante l uso degli EP, che tende tuttavia a scomparire nel momento della sospensione del farmaco. I nuovi contraccettivi, le nuove molecole, le nuove dosi e formulazioni fanno presupporre un ulteriore diminuzione del rischio che comunque è decisamente negato in molte review e metanalisi di numerosi ricercatori.

46 LE GRANDI CRITICITÀ K mammario/ C.O. Collaborative group on hormonal risk factors in breast cancer Lancet 1996 Users RR 1,24 Past users RR 1.01 >10 aa NO DEL RISCHIO

47 BMJ 23 0TTOBRE 2007 Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data foom the Royal College of General Practitionr s oral contraception study Philip C Hannaford et Col woman years for Ever users OC Over 36 years woman years for never users Statistically significant reductions in cancer of: large bowel, rectum, Uterine body, ovaries Reduced ovarian risk 12% REDUCTION RISK OF ANY CANCER users OC vs non users NO MATERIAL DIFFERENCES BETWEEN THE 2 GROUPS FOR BREAST CANCER Longer users (>8 aa) Statistically significant increased Risk of any cancer pituitary Statistically non significant Increase in cancer: lung, cervix central nervous system or pituitary cervix Central nervous system

48 Conclusion If causation is assumed, however, based on an annual incidence of breast cancer of 23/100,000 among women who are years of age, the use of OC determines an increased incidence of 4/100,000. Thus, even under the most adverse assumptions, the increased risk results really small. Tratto da gynevra.it Tutti i diritti riservati

49 COMPLICANZE VASCOLARI La patologia arteriosa (stroke ed infarto miocardico) è rara, Il distretto venoso risente dell assunzione degli EP ed è documentato che l uso dei contraccettivi determina un aumento del rischio trombo embolico di 2-6 volte in particolare durante il primo anno La diminuzione dei dosaggi degli estrogeni, il ricorso agli estrogeni naturali e un corretto rapporto tra l estrogeno e il progestinico riducono tuttavia il rischio, in modo particolare nei casi in cui non sono presenti co-fattori di rischio quali ipertensione, obesità e fumo.

50 Fattori di rischio e TVP Congeniti RR RR Deficit Proteina C 3.1 Gravidanza 12 Deficit Proteina S 1.6 Età 2 Deficit Antitrombina III Acquisiti 2.2 Obesità 3 Fattore V Leiden 8 Vene varicose 25 Fattore II Leiden CO >50 mcg 6-10 CO 30 mcg 3-4 Fumo 25 Intervento chir 100 Tratto da gynevra.it Tutti i diritti riservati

51 Gli effetti positivi Gli effetti terapeutici La prevenzione (oncologica)

52 EFFETTI BENEFICI, PREVENTIVI E TERAPEUTICI Generalmente si tende a sottovalutare gli effetti positivi extra contraccettivi degli EP mentre è evidente che molte donne traggono dal loro uso importanti benefici estetici, fisici e psichici. - Riduzione del flusso e calo della anemia)(50 % dei casi ) - Riduzione o scomparsa della dismenorrea (70% dei casi) - Frequente modificazione della sintomatologia premestruale - Sistemico miglioramento di tutti i sintomi iperandrogenici - Evidente effetto preventivo sulla insorgenza della PID (50% dei casi) - Effetto protettivo sulla massa ossea nell ipoestrogenismo - Riduzione delle cisti ovariche disfunzionali ed endometriosiche.

53 EFFETTI PREVENTIVI La protezione dai tumori ovarici epiteliali, dai tumori endometriali e verosimilmente da quelli del colon-retto, persistente anche dopo molti anni dalla sospensione del trattamento, sono vantaggi definitivamente accertati. 2 NEVER USER During OC use After OC use 1 1,2 1, ,82 1 0,4 0,5 0,3 0,3 0 OVARIAN CANCER ENDOMETRIAL CANCER BREAST COLORECTAL

54 Contraccettivi Ormonali Le interazioni con altri farmaci Alcuni medicinali possono compromettere l'efficacia dei contraccettivi ormonali combinati ANTIBIOTICI ANTIEPILETTICI PSICOFARMACI ANTIRETROVIRALI VITAMINE IMMUNOSOPPRESSORI Tetracicline*-Penicilline- Cloramfenico Rifampicina-Cotrimoxazolo-Eritromicina Fenobarbitone/Carbamazepina Metadone Ritonavir Acido Ascorbico Ciclosporine * Le tetracicline fanno eccezione nel caso del cerotto contraccettivo transdermico. Stando ai risultati di uno studio sulla farmacocinetica, infatti, la somministrazione orale di tetraciclina cloridrato, 500 mg quattro volte/die per 3 giorni prima del periodo di applicazione del cerotto e 7 giorni durante detto periodo, non ha influenzato significativamente la farmacocinetica della norelgestromina o dell etinilestradiolo, ormoni rilasciati dal cerotto. Abrams LS, Skeet D, Natarian J, Hutman W, Wong F. Int J Gynecol Obstet 2000; 70 (suppl.1): 57

55

56 ERROR: undefined OFFENDING COMMAND: Contraccezione.ppt STACK: (Microsoft PowerPoint - 6) /Title () /Subject (D: ) /ModDate () /Keywords (PDFCreator Version 0.8.0) /Creator (D: ) /CreationDate (stefano.venturoli) /Author -mark-