Le malattie cardiovascolari rappresentano la principale

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1 4 crediti ECM scadenza con il patrocinio di edizione di L a r i v i s t a p e r l a g g i o r n a m e n t o c o n t i n u o d e l f a r m a c i s t a In caso di mancato recapito inviare a CMP VERONA per restituzione mittente previo pagamento resi. Corso 3 GRAZIE A UN CONTRIBUTO EDUCAZIONALE Il profilo lipidico: strategie per un controllo completo Revisione scientifica: Prof. Stefano Bellosta, Laboratorio di Farmacologia cellulare dell'aterosclerosi, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli studi di Milano Autori: Gina J. Ryan, PharmD, BCPS, CDE, Clinical Associate Professor Director of Continuing Education Department of Pharmacy Practice Mercer University, College of Pharmacy and Health Sciences, Atlanta, GA Le malattie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte in Italia, essendo responsabili del 44% di tutti i decessi. In particolare la cardiopatia ischemica è la prima causa di morte, rendendo conto del 28% di tutte le morti, mentre gli accidenti cerebrovascolari sono al terzo posto con il 13%, dopo i tumori. Ipertensione, iperglicemia e dislipidemie sono fattori di rischio risegue a pag. 2 Corso 4 Riduzione degli errori terapeutici nel processo di gestione del farmaco Revisione scientifica: Prof.ssa Paola Minghetti, Professore associato di Tecnologia, Socioeconomia e Legislazione Farmaceutiche, Facoltà di Farmacia, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica "P. Pratesi", Milano. Autori: Kimberly Burns, RPh, JD Associate Professor of Pharmacy Law and Ethics Lake Erie College of Osteopathic Medicine (LECOM) School of Pharmacy Il più grande cambiamento è quello di convincere tutti gli operatori sanitari che gli errori sono un problema del sistema e non delle persone" Lucian Leape, Harvard School of Public Health. Quasi dieci anni sono trascorsi da quando il rapporto dell'institute of Medicine (IOM), intitolato To Err Is Human: Building a Safer Health System (Errare è umano: costruire un sistema sanitario più segue a pag. 17 Poste Italiane S.p.a. - Spedizione in abb. postale - 70% CNS VR COMITATO SCIENTIFICO Prof. Gaetano Bignardi Prof. Ubaldo Conte Prof. Paolo Magni ANNO 6 NUMERO 2 BIMESTRALE MARZO/APRILE 2009

2 OBIETTIVI: al termine della seguente monografia di aggiornamento, il farmacista dovrebbe essere in grado di: descrivere l'importanza del raggiungimento dei valori obiettivo raccomandati di pressione arteriosa, glicemia, colesterolo-ldl, colesterolo- HDL e trigliceridi; elencare il meccanismo di azione, l'effetto sulle concentrazioni delle lipoproteine sieriche e gli effetti indesiderati più comuni di statine, fibrati, derivati dell'acido nicotinico, sequestranti degli acidi biliari, ezetimibe ed esteri etilici degli acidi omega-3; indicare almeno un farmaco sperimentale usato per il trattamento delle dislipidemie; descrivere gli effetti della terapia combinata per le dislipidemie; elencare almeno tre modi in cui un farmacista può migliorare il trattamento delle dislipidemie. SCOPO DELL ATTIVITÀ: educare i farmacisti sull'importanza e sull'approccio al mantenimento di un controllo completo del profilo lipidico. conosciuti per le malattie cardiovascolari 1. Negli adulti, un aumento della pressione arteriosa sistolica di 20 mmhg o della pressione arteriosa diastolica di 10 mmhg raddoppia il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari 3. Il trattamento con farmaci antipertensivi riduce il rischio di infarto del miocardio, ictus ed insufficienza cardiaca del 20%-25%, del 35%-40% e del 50% rispettivamente 4. In uno studio epidemiologico, ogni riduzione pari a 1% dei livelli di emoglobina glicata ha comportato una riduzione del 18% dell'infarto del miocardio fatale e non fatale in pazienti con diabete non controllato rispetto a quelli con un'emoglobina glicata prossima al valore obiettivo 5. Ci sono prove che evidenziano come il controllo della glicemia nei pazienti affetti da diabete di tipo 1 riduca il rischio di patologie cardiovascolari 6. Tuttavia, in uno studio non è stata osservata alcuna riduzione statisticamente significativa del rischio di malattie cardiovascolari in pazienti affetti da diabete di tipo 1 in trattamento intensivo 6. Per quanto i livelli elevati di colesterolo nel sangue rappresentino un fattore di rischio per patologie cardiovascolari sul quale è possibile intervenire, il mancato controllo di tali livelli rimane prevalente nei pazienti a rischio. Un nuovo rapporto del Policy Analysis Centre (Westminster London, UK) sulle linee guida per il controllo delle dislipidemie, presentato al meeting dell'european A therosclerosis Society (EAS), mostra che l'aderenza alle linee guida europee varia da 2 paese a paese. I risultati evidenziano un'inadeguata gestione dei casi ad alto rischio, un limitato screening del LDL-C (Low-Density Lipoprotein Cholesterol, colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità) e un uso insufficiente delle terapie ipolipemizzanti e dei nuovi farmaci, quali gli inibitori dell'assorbimento del colesterolo 168. Il rapporto evidenzia che gli obiettivi per il LDL-C, in alcuni paesi, si collocano oltre il 30% sotto gli standard fissati dalle linee guida europee e oltre l'80% sotto il livello proposto dalle ultime Linee Guida del National Cholesterol Education Program- Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III), nel caso dei pazienti ad alto rischio, come i diabetici o i coronaropatici. I livelli di colesterolo totale comprendono il colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità (HDL-C, High-Density Lipoprotein Cholesterol), il colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL-C, Low-Density Lipoprotein Cholesterol), il colesterolo legato alle lipoproteine a bassissima densità (VLDL-C, Very-Low-Density Lipoprotein Cholesterol) e i trigliceridi (TG). Tutte le componenti che compongono il colesterolo totale sono trasportate nel sangue dalle lipoproteine. Le lipoproteine sono complessi macromolecolari idrosolubili che servono per trasportare i lipidi nel plasma ai vari tessuti per assolvere le loro funzioni. Esse possono essere distinte in base alla loro dimensione e alla loro funzione, oltre che in base alla percentuale di trigliceridi, colesterolo e fosfolipidi che contengono. Le lipoproteine normalmente monitorate sono tre: VLDL, LDL e HDL. Le VLDL contengono principalmente i trigliceridi (TG) che trasportano dal fegato ai tessuti periferici. Negli esami di laboratorio viene comunemente indicata la concentrazione ematica dei TG. Le LDL sono costituite principalmente da colesterolo trasportato dal fegato ai tessuti dove si trovano recettori specifici. Le HDL, simili alle LDL, sono ricche di colesterolo che trasportano dai tessuti periferici al fegato, un processo denominato trasporto inverso del colesterolo. Importanza del controllo del colesterolo-ldl (LDL-C) Il più recente rapporto del National Cholesterol Education Program Expert Panel Keywords on Detection, Evaluation, and Treatment of High Colesterolo-LDL, Blood Cholesterol in A dults LDL-C, colesterolo (Adult Treatment Panel III valori obiettivo, [ATP III]) fornisce delle coronaropatia fattori raccomandazioni per il trattamento delle dislipidemie. di rischio, terapia ipolipemizzante. L'ATP III raccomanda il monitoraggio di un profilo lipidico a digiuno consi-

3 Key Point Numerosi studi hanno dimostrato che la riduzione dei livelli di LDL-C abbassa il rischio di malattie cardiovascolari e di morte. stente in LDL-C, HDL-C e VLDL-C e identifica il colesterolo-ldl come il bersaglio primario della terapia ipolipemizzante 7,8. I valori obiettivo del trattamento ipolipemizzante sono basati sulla stratificazione del rischio (Tabella 1). La Tabella 2 indica i livelli di LDL-C raccomandati dall'atp III in base ai livelli di rischio dei pazienti. Numerosi studi hanno dimostrato che la riduzione dei livelli di LDL-C abbassa il rischio di malattie cardiovascolari e di morte 9,14. Una meta-analisi condotta su 14 studi ha mostrato che una riduzione di 39 mg/dl dei livelli di LDL-C comporta una riduzione del 23% negli eventi cardiovascolari più seri 15. I dati aggregati suggeriscono che, per ogni riduzione di 39 mg/dl dei livelli di LDL-C, il rischio di morte per qualsiasi causa, morte correlata a coronaropatia e morte correlata a malattie cardiovascolari si riduce rispettivamente del 15,6%, 28% e 26,6% 16. Importanza del controllo dei trigliceridi (TG) Una volta che i pazienti hanno raggiunto il loro obiettivo di LDL-C, il trattamento di valori elevati dei trigliceridi (TG) viene raccomandato come obiettivo secondario 7,8. Secondo l'atp III, un livello normale di TG è inferiore a 150 mg/dl. Se la concentrazione plasmatica dei TG supera i 200 mg/dl, andrebbe iniziata una terapia farmacologica. I risultati di numerosi meta-analisi e studi di coorte suggeriscono un'associazione tra eventi cardiovascolari e livelli elevati di TG. In particolare, una meta-analisi ha seguito circa uomini e donne per 8/11 anni. Una volta che i risultati sono stati corretti per i livelli delle HDL, questo studio ha dimostrato un aumento del 37% nel rischio di patologie cardiovascolari per ogni aumento di 88 mg/dl dei TG tra le donne (p<0,05) 17. Un aumento leggermente inferiore ma statisticamente significativo del rischio di 3 Keywords Trigliceridi, TG, VLDL, trigliceridi valori obiettivo, coronaropatia fattori di rischio, terapia ipolipemizzante. Tabella 1 - Adult Treatment Panel III Categorie di rischio 7,8 malattie cardiovascolari pari al 14% è stato osservato anche negli uomini (p<0,05) 17. Una meta-analisi condotta su 29 studi per un totale di pazienti ha rilevato un aumento del 72% del rischio di coronaropatia nel confronto fra il terzo superiore ed il terzo inferiore dei livelli di TG (p<0,05) 18. In uno studio di coorte prospettico condotto su pazienti asiatici per anni persona, livelli elevati di TG nel siero si sono rilevati un fattore di rischio indipendente di malattie cardiovascolari 19. Nei 26 anni successivi ad uno studio di coorte prospettico condotto Livello di rischio Numero di fattori Rischio di coronaropatia di rischio a a 10 anni b Molto alto Coronaropatia + fattori N/D di rischio multipli Alto 2 fattori di rischio c o >20% diagnosi di coronaropatia o equivalente di rischio di coronaropatia Moderato-alto 2 c da 10% a 20% Moderato 2 c <10% Basso 0-1 <10% a I fattori di rischio sono fumo, ipertensione, livelli di HDL-C <40 mg/dl, precedenti familiari di morte prematura per coronaropatia, età superiore a 45 anni negli uomini e 55 anni nelle donne. Un livello di HDL-C >60 mg/dl riduce il rischio individuale di un fattore di rischio. b Un programma per il calcolo del rischio di coronaropatia a dieci anni è disponibile presso il sito web del Progetto Cuore ( c I pazienti con fattori di rischio 2 possono rientrare in uno dei tre gruppi di rischio in funzione del rischio di coronaropatia a 10 anni. Tabella 2 - Valori obiettivo e trattamento secondo l'adult Treatment Panel III 7,8 Categoria Valore obiettivo LDL-C (mg/dl) LDL-C (mg/dl) di rischio a LDL-C (mg/dl) Modifiche dello stile Aggiungere di vita farmacoterapia Molto alto < Alto < Moderato-alto < Moderato < Basso < a Per le categorie di rischio, vedi Tabella 1 Key Point I risultati di numerosi meta-analisi e studi di coorte suggeriscono un'associazione tra eventi cardiovascolari e livelli elevati di TG.

4 su donne e uomini, la categoria di TG più bassa è stata definita come equivalente a 88,5/176,1 mg/dl e quella più alta come > 442,5 mg/dl. Negli uomini della categoria di TG più bassa, il rischio di malattia ischemica cardiaca è cresciuto del 30% mentre in quelli della categoria più alta (p<0,001) l'aumento del rischio è stato del 50%. Nelle donne, il rischio di malattia ischemica cardiaca era dell'80% più elevato nella categoria di TG più bassa e 2,6 volte maggiore nella categoria di TG più alta (p<0,05). Analoghi risultati sono stati rilevati per l'infarto del miocardio ed il rischio di morte 20. Per quanto livelli elevati di TG siano associati ad un aumento del rischio di malattie cardiovascolari, i benefici della riduzione dei livelli di TG non sono stati completamente dimostrati. Diversi studi hanno dimostrato che i farmaci in grado di abbassare i livelli dei TG riducono il rischio di eventi cardiovascolari, ma tali studi non sono stati in grado di stabilire il beneficio indipendente della riduzione dei TG 21,23. Importanza del controllo del colesterolo-hdl (HDL-C) Il rischio di patologie cardiovascolari è inversamente correlato ai livelli plasmatici di HDL-C 24,25. Per que- Keywords Colesterolo-HDL, HDL-C, colesterolo valori obiettivo, coronaropatia fattori di rischio, dislipidemie terapia, dislipidemie modifiche dello stile di vita. sto motivo, l'hdl-c è spesso chiamato 'colesterolo buono'. Livelli di HDL-C inferiori a 40 mg/dl sono considerati bassi, mentre livelli di HDL-C superiori a 60 mg/dl vengono considerati un fattore di rischio negativo. Se il livello di HDL- C supera i 60 mg/dl, il numero totale dei fattori di rischio viene ridotto di uno (vedi Tabella 1 di pag. 3, nota 'a'). L'HDL-C svolge un effetto ateroprotettivo mediante il trasporto inverso del colesterolo. L'HDL estrae il colesterolo dai macrofagi, dalle cellule schiumose e dalle placche arteriosclerotiche e lo riporta al fegato, dove viene eliminato sotto forma di sali biliari o di colesterolo biliare ed agli organi implicati nella steroidogenesi, dove il colesterolo funge da substrato per la produzione degli ormoni steroidei. Aumentando i livelli di HDL-C, si riduce il rischio di coronaropatia. Nell'Helsinki Heart Study, uno studio di prevenzione primaria randomizzato e in doppio cieco di cinque anni, un aumento dell'1% nei livelli di HDL-C Tabella 3 - Effetti dei farmaci ipolipemizzanti sul profilo lipidico 23,26,46-55,82,85,135,149,166 Cambiamento dal valore iniziale in % Farmaco Dose giornaliera Colesterolo totale LDL-C TG HDL-C Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) Atorvastatina mg Fluvastatina mg Lovastatina mg da 9 a Pravastatina mg Rosuvastatina 5-40 mg Simvastatina 5-80 mg Fibrati Fenofibrato mg 9-14 da 20 a 45 a Gemfibrozil 1200 mg Sequestranti degli acidi biliari (resine) Colestiramina 4-24 g Colesevelam c 1,5-4,5 g da 1 a 15 da 1 a 9 Colestipolo c 2-16 g Derivati dell'acido nicotinico Niacina ER b mg Acidi grassi Omega-3 Omega g ,1 Inibitori dell'assorbimento del colesterolo Ezetimibe 10 mg a. Pazienti affetti da iperlipidemia di Fredrickson di tipo IV possono presentare un aumento delle concentrazioni di LDL-C dopo il trattamento con fenofibrato. b. Niacina ER= niacina a rilascio prolungato, non niacina a rilascio sostenuto, essendo quest'ultima associata ad una maggiore epatotossicità. c. Non in commercio in Italia 4

5 Key Point Il rischio di patologie cardiovascolari è inversamente correlato ai livelli plasmatici di colesterolo-hdl e livelli di HDL-C superiori a 60 mg/dl vengono considerati un fattore di rischio negativo. Per questo motivo, l'hdl-c è spesso chiamato 'colesterolo buono'. si è dimostrato in grado di ridurre il rischio di malattie cardiovascolari del 3% nei pazienti (p<0,05) 26. In uno studio di prevenzione secondaria, una riduzione dell'11% degli eventi di malattie cardiovascolari è stata associata ad ogni aumento di 5 mg/dl dei livelli di HDL-C (p=0,02) 22,23. Il cambiamento dello stile di vita e la terapia farmacologica sono i trattamenti primari per le dislipidemie. Per ridurre il rischio di patologie cardiovascolari, sarebbe opportuno ricorrere, se applicabili, ad interventi finalizzati ad aumentare l'atti - vità fisica e favorire una riduzione del peso. La perdita di peso migliora il profilo lipidico e riduce il rischio di diabete mellito ed ipertensione. Anche una perdita modesta dal 5% al 10% di peso corporeo può ridurre i livelli di LDL-C. Idealmente, i pazienti dovrebbero svolgere attività fisica almeno per 150 minuti alla settimana o 30 minuti al giorno per 5 giorni alla settimana 27. Tuttavia, nel caso in cui i livelli di LDL-C siano significativamente superiori alla soglia massima, è giustificabile il ricorso al trattamento farmacologico (vedi Tabella 2 di pag. 3). Esistono attualmente sei classi di farmaci indicati per il trattamento delle dislipidemie (vedi Tabella 3 di pag. 4). Il ruolo della terapia farmacologica nel controllo del profilo lipidico Statine La lovastatina è l'ultimo inibitore della HMG-CoA (3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A) reduttasi (statina) ad essere commercializzata in Italia ma è stata la prima statina ad essere approvata a livello internazionale. Attualmente, in commercio si trovano altre cinque statine (vedi Tabella 3 di pag. 4). L'HMG CoA reduttasi è un enzima che catalizza la tappa limitante nella sintesi del colesterolo epatico. L'inibizione di questo enzima arresta la biosintesi epatica del colesterolo. Dal momento che il fegato ha bisogno del colesterolo per sintetizzare gli ormoni, la riduzione dei livelli di colesterolo induce il fegato ad aumentare il numero dei recettori LDL-C sulla superficie degli epatociti in modo da aumentare la captazione di colesterolo dal siero. Riassumendo, le statine riducono la sintesi del colesterolo ed aumentano il catabolismo dell'ldl-c 28,31. Gli effetti delle statine sul profilo lipidico variano a seconda del principio attivo e del dosaggio. Esse vengo- 5 Keywords Dislipidemie terapia farmacologica, inibitori della HMG- CoA reduttasi, statine, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, statine meccanismo d'azione, statine effetti indesiderati. Key Point Gli effetti delle statine sul profilo lipidico variano a seconda del principio attivo e del dosaggio. Esse vengono usate principalmente per ridurre i livelli di LDL-C, per quanto dosi elevate di atorvastatina, rosuvastatina e simvastatina possano ridurre significativamente i livelli dei trigliceridi. no usate principalmente per ridurre i livelli di LDL-C, per quanto dosi elevate di atorvastatina, rosuvastatina e simvastatina possano ridurre significativamente anche i livelli dei TG. Diversi studi randomizzati e controllati di vasta portata hanno evidenziato come le statine siano efficaci nel ridurre il rischio di eventi di malattie cardiovascolari (ictus e attacchi cardiaci) in pazienti senza precedenti di coronaropatia 11,12,32,33. Quattro studi randomizzati e controllati di vasta portata hanno rilevato una significativa riduzione del rischio di morte cardiovascolare, ictus, infarto del miocardio e della necessità di procedure di rivascolarizzazione in pazienti con coronaropatia preesistente 10,13,34,35. Pazienti recentemente ospedalizzati con sindrome coronarica acuta sono stati esaminati con l'obiettivo di confrontare gli effetti di una riduzione dei livelli plasmatici di LDL-C a meno di 70 mg/dl con atorvastatina rispetto ad una riduzione del livello di LDL-C a meno di 100 mg/dl con pravastatina, evidenziando una riduzione pari al 16% del tasso di rischio in corrispondenza con l'obiettivo più basso di LDL-C (p<0,05) 36. Questi risultati, insieme ad ulteriori dati dello studio, hanno comportato un aggiornamento della soglia del valore obiettivo di LDL-C attualmente previsto dall'atp III per pazienti ad alto rischio (<70 mg/dl) 37,39. È stato anche provato che le statine sono efficaci per la prevenzione secondaria della coronaropatia. In generale, le statine sono ben tollerate. Gli effetti indesiderati più frequenti ad esse associati comprendono cefalea ed insonnia (dallo 0,5% al 10%), aumento degli enzimi epatici (dall'1% al 2%), aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK, Creatine Kinase Levels) (dallo 0,1% al 5%), miopatia (dallo 0% al 2,7%) e disturbi gastrointestinali (2%) 28,31,40. L'incidenza degli effetti indesiderati a livello del sistema nervoso

6 centrale può essere leggermente più alta nel caso di molecole che attraversano la barriera emato-encefalica, quali lovastatina e simvastatina 40. La rabdomiolisi (consiste nella rottura delle cellule del muscolo scheletrico) è un effetto indesiderato raro ma grave associato alla terapia con statine. Miopatia e un aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (10 volte maggiore del limite superiore normale) sono segnali di una possibile rabdomiolisi. È importante monitorare questi segni e sintomi. I pazienti che lamentano debolezza o dolore muscolare dovrebbero essere sottoposti ad un controllo dei livelli sierici di creatinfosfochinasi. Nel caso in cui i livelli fossero superiori a 10 volte il limite massimo normale, la terapia dovrebbe essere sospesa. Nel caso in cui il principio attivo responsabile fosse una statina idrofila (per esempio, lovastatina, pravastatina o rosuvastatina), potrebbe essere opportuno provare una statina lipofila (simvastatina, atorvastatina o fluvastatina). A tal riguardo, sono comunque necessari ulteriori studi. Fibrati I fibrati (derivati dell'acido fibrico) quali il bezafibrato, il gemfibrozil ed il fenofibrato micronizzato sono indicati per il trattamento dei livelli elevati di TG, ma comportano anche un aumento dei livelli di HDL-C ed una leggera riduzione dei livelli di LDL-C (vedi Tabella 3 di pag. 4). I fibrati sono agonisti dei recettori attivati dai proliferatori dei perossisomi (PPARα), che sono dei fattori di trascrizione coinvolti nella regolazione di diversi processi metabolici. L'attivazione dei PPARα porta ad un aumento nella produzione di lipoproteina lipasi, ovvero l'enzima che degrada i TG 41. I fibrati aumentano l'espressione dei geni che codificano per importanti proteine contenute nelle HDL e, conseguentemente, aumentano i livelli di HDL-C. Dal momento che i fibrati aumentano l'affinità dei recettori LDL epatici, si osserva un'aumentata clearance dell'ldl-c 42,43. Il significativo effetto dei fibrati sui livelli di TG è il motivo per cui essi sono usati principalmente per il trattamento dell'ipertrigliceridemia. L'Helsinki Heart Study è uno studio preventivo primario controllato e randomizzato nel quale l'effetto di una dose di 600 mg di gemfibrozil due volte al giorno è stato confrontato con il placebo in pazienti affetti da dislipidemia. Il gruppo trattato con gemfibrozil ha registrato un aumento dell'8,7% dei livelli di HDL-C, una riduzione del 34,5% dei livelli di TG ed una riduzione dell'8,3% dei livelli di LDL-C, laddove il gruppo placebo non ha sostanzialmente registrato alcun cambiamento in termini di profilo lipidico. Dopo 60 mesi, il gruppo trattato con gemfibrozil ha evidenziato una riduzione del 34% degli eventi cardiaci (p<0,05) 44. In un altro studio randomizzato, in doppio 6 Keywords Dislipidemie terapia farmacologica, fibrati, bezafibrato, gemfibrozil, fenofibrato, fibrati meccanismo d'azione, ipertrigliceridemia terapia farmacologica, fibrati effetti indesiderati. Key Point I fibrati sono indicati per il trattamento dei livelli elevati di trigliceridi, ma comportano anche un aumento dei livelli di HDL-C ed una leggera riduzione dei livelli di LDL-C. cieco e placebo-controllato, uomini con una storia clinica di coronaropatia e con bassi livelli di HDL-C e LDL-C sono stati trattati con gemfibrozil mg/giorno o placebo per 5,1 anni 23. Lo studio in questione ha evidenziato una riduzione del 24% del rischio combinato di morte da coronaropatia, infarto del miocardio non fatale ed ictus (p<0,001). Con il gemfibrozil, gli eventi di coronaropatia si sono ridotti dell'11% per ogni aumento di 5 mg/dl dei livelli di HDL-C (p=0,02) 22. È interessante sottolineare che, per quanto entrambi gli studi sopra menzionati riscontrassero una riduzione dei livelli di TG intorno al 30% imputabile al gemfibrozil, non è stato evidenziato alcun beneficio indipendente della riduzione dei TG. Per quanto elevati livelli iniziali di TG costituiscano un fattore di rischio indipendente per gli eventi di coronaropatia, sarebbero necessari ulteriori studi sui benefici della riduzione dei TG 22,45. Analogamente alle statine, i fibrati sono generalmente ben tollerati. Durante gli studi clinici, non sono state riscontrate differenze significative nelle percentuali di abbandono per i gruppi di trattamento rispetto al gruppo placebo 44,46. Un aumento nei test di funzionalità epatica, intesa come aumento dei livelli delle transaminasi di 5,3% (AST e ALT) è stato l'effetto indesiderato più comunemente riportato come significativamente più elevato nei gruppi trattati con fenofibrato rispetto al gruppo placebo (1,5%) 44,46. Gli effetti indesiderati verificatisi nei pazienti trattati con gemfibrozil significativamente più frequenti rispetto ai pazienti trattati con placebo sono stati dispepsia (19,6%), dolore addominale (9,8%), appendicite acuta (1,2%) e fibrillazione atriale (0,7%) 47. I fibrati possono (raramente) causare miopatia e rabdomiolisi; pertanto, il dolore muscolare ed i livelli di creatinfosfochinasi dovrebbero essere monitorati 46,47. Prima di iniziare il trattamento con fibrati, ai pazienti dovrà essere chiesto di segnalare al medico curante o al farmacista qualsiasi episodio di dolore o debolezza muscolare.

7 Keywords Dislipidemie terapia farmacologica, sequestranti degli acidi biliari, colestiramina, colesevelam, colestipolo, sequestranti degli acidi biliari meccanismo d'azione, sequestranti degli acidi biliari effetti indesiderati. Key Point I sequestranti degli acidi biliari sono resine che legano la bile ricca di colesterolo e ne aumentano l'eliminazione, determinando una riduzione dei livelli di colesterolo. Sequestranti degli acidi biliari I sequestranti degli acidi biliari comprendono colestiramina, colesevelam e colestipolo, anche se si trova attualmente in commercio in Italia la sola colestiramina. Si tratta di resine che legano la bile ricca di colesterolo e ne aumentano l'elimi na zio ne, determinando una riduzione dei livelli di colesterolo. Dal momento che il fegato ha bisogno del colesterolo per aumentare la produzione di bile, più recettori LDL vengono espressi a livello della superficie degli epatociti e conseguentemente la clearance dell'ldl-c aumenta. Il Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial è stato finora lo studio più importante (N=3,806) sull'efficacia della colestiramina nel ridurre il colesterolo e gli eventi primari di coronaropatia. In questo studio, i pazienti sono stati randomizzati, somministrando loro 24 g al giorno di colestiramina o placebo. I risultati hanno evidenziato nei pazienti trattati con colestiramina una riduzione del 20,3% dei livelli di LDL-C contro una riduzione del 12,6% registrata dai pazienti trattati con placebo (p<0,05). Dopo 7,4 anni, i pazienti trattati con colestiramina mostravano una riduzione del 19% (p<0,05) del rischio di morte cardiovascolare ed infarto del miocardio. Il gruppo trattato con colestiramina inoltre presentava una riduzione pari al 20% del rischio di angina ed una riduzione pari al 21% del numero di pazienti richiedenti un bypass aortocoronarico (p<0,05) 48. Gli effetti indesiderati a livello gastrointestinale, principalmente la stipsi, rappresentano la prima causa di abbandono della terapia con questi farmaci. Il Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial ha rilevato una stipsi da moderata a severa nel 39% dei pazienti cui era stata somministrata colestiramina e soltanto nel 10% dei pazienti trattati con placebo (p>0,05) 38,48,49. Nei pazienti trattati con colesevelam, è stata rilevata stipsi nell'8,7% - 11% dei casi, dispepsia nel 4,1% - 8,3% e nausea nel 3,9% - 4,2% 7 Keywords Dislipidemie terapia farmacologica, acido nicotinico, niacina, niacina meccanismo d'azione, niacina effetti indesiderati. Key Point La niacina è l'unico agente con un effetto clinicamente significativo su tutte e tre le lipoproteine, HDL-C, LDL-C e TG. (p<0,05 rispetto al placebo) 50,54. Il colesevelam viene somministrato con un dosaggio minore a causa della sua maggiore capacità di sequestrare la bile e, pertanto, è associato a meno effetti avversi a livello gastrointestinale 55. Derivati dell'acido nicotinico L'acido nicotinico (niacina o vitamina B3) riduce i livelli di TG perché blocca la lipolisi inibendo l'adenil ciclasi negli adipociti 56. Dal momento che meno acidi grassi vengono estratti dal tessuto adiposo, la produzione epatica di VLDL-C si riduce comportando una riduzione dei livelli di LDL-C. La niacina aumenta i livelli di HDL-C nel siero inibendone l'assorbimento da parte del fegato, ma non attenua la rimozione del colesterolo dall'hdl-c 57. Questo comporta un aumento dell'hdl-c circolante disponibile per portare il colesterolo dai tessuti periferici al fegato. La niacina è l'unico agente con un effetto clinicamente significativo su tutte e tre le lipoproteine, HDL-C, LDL-C e TG (vedi Tabella 3 di pag. 4). Inoltre, essa riduce un'altra lipoproteina aterogenica, la lipoproteina-a, che è stata associata al rischio di coronaropatia 58. L'efficacia della niacina nella prevenzione degli eventi coronarici è stata dimostrata dal Coronary Drug Project 59. In questo studio placebo-controllato della durata di 15 anni, pazienti con una storia clinica di infarto del miocardio sono stati assegnati al trattamento con estrogeno, clofibrato, destrotiroxina, niacina o placebo. Dopo un periodo di follow-up di 15 anni, il gruppo trattato con niacina ha mostrato un tasso di mortalità dell'11% inferiore rispetto al gruppo placebo (p=0,0004). È stato rilevato che la niacina riduce i livelli di LDL-C del 2%-18% ed i livelli di TG del 3%- 36%. Il maggior limite presentato dalla terapia a base di niacina è dato dal suo profilo di effetti indesiderati. In quasi tutti i pazienti si riscontrano episodi di arrossamento e prurito, solitamente entro due ore dalla somministrazione, che possono durare per ore 60. Tali sintomi cutanei si riducono dopo alcune settimane di terapia continuata 61. Un graduale aumento della dose riduce la gravità della reazione cutanea. L'arrossamento viene stimolato dalla velocità di assorbimento della niacina, dal momento che tale sintomo

8 8 si presenta quando la concentrazione della molecola nel siero aumenta ma finisce una volta che questa si assesta 62. In uno studio, il tasso di arrossamento indotto da niacina oscillava tra il 32% ed il 53% nei pazienti cui era stata somministrata niacina a rilascio immediato, rispetto all'intervallo 12% - 22% rilevato nei pazienti trattati con niacina a rilascio sostenuto 63. Sfortunatamente, queste prime forme di niacina a rilascio sostenuto erano associate ad una certa epatossicità 63,64. Ad una nuova forma di niacina da prescrizione a rilascio controllato e prolungato non è stata associata alcuna tossicità a livello epatico 65,67. L'arrossamento è il risultato dell'aumento indotto dalla niacina nel rilascio di prostaglandina D2 (PGD2) nella cute 68. Un pretrattamento con acido acetilsalicilico può ridurre l'incidenza, la frequenza e l'intensità di questo sintomo. Oberwittler ha riesaminato le prove a favore dell'uso dell'acido acetilsalicilico per controllare l'arrossamento indotto dalla niacina. Il pretrattamento con acido acetilsalicilico è stato associato ad una percentuale di abbandono più basso (7,7%) rispetto alla mancanza di pre-trattamento (40%) 60. La dose ottimale di acido acetilsalicilico da somministrare nel pre-trattamento non è stata stabilita. È chiaro che 80 mg di acido acetilsalicilico possono non essere efficaci, ma 160 mg si sono dimostrati altrettanto efficaci rispetto ad una dose da 325 mg per la profilassi delle vampate 69. Recentemente, la somministrazione combinata di laropiprant, un antagonista dei recettori della PGD2, ha rivelato la possibilità di ridurre l'arrossamento indotto dalla niacina in una percentuale di pazienti compresa tra il 47% ed il 74% rispetto a quelli cui viene somministrato placebo 70,71. L'uso del laropiprant ha aumentato la tollerabilità permettendo un aumento del dosaggio più veloce. Nel mese di luglio 2008, l'emea (Agenzia Europea del Farmaco) ha dato l'autorizzazione all'immissione in commercio valida in tutta l'unione europea di un farmaco combinato composto da acido nicotinico e laropiprant. Il farmaco è disponibile in compresse a rilascio modificato. Ciascuna compressa a rilascio modificato contiene 1000 mg di acido nicotinico e 20 mg di laropiprant. Per 'rilascio modificato' si intende che i due principi attivi che si trovano in due strati vengono rilasciati dalla compressa a velocità diverse nel corso di qualche ora. Quando il paziente assume la compressa, laropiprant viene rilasciato per primo bloccando i recettori della PGD2. L'acido nicotinico viene rilasciato più lentamente dall'altro strato ed esercita l'azione ipolipemizzante. La dose iniziale è di una compressa una volta al giorno per quattro settimane, successivamente la dose viene aumentata a due compresse una volta al giorno. Il medicinale va assunto per via orale, insieme a cibo, la sera o prima di coricarsi. Le compresse devono essere deglutite intere e non devono essere divise, rotte, schiacciate o masticate. Gli studi a breve termine indicano che la niacina a rilascio immediato può aumentare la resistenza all'insulina 72,75. Tuttavia, un aumento del 3% - 5% della glicemia è stato osservato durante la terapia a base di niacina in tre trial clinici 59,65,66. Dati recenti hanno evidenziato un aumento dello 0,3% dei livelli di emoglobina glicata in pazienti diabetici trattati con niacina a rilascio prolungato rispetto a quelli trattati con placebo 67,76. Indipendentemente da qualsivoglia aumento potenziale della glicemia, la niacina ha dimostrato di essere in grado di migliorare gli esiti cardiovascolari 59. Occorre sottolineare che sono stati riportati casi di miopatia associata a niacina 77,78. Tuttavia, la miopatia non è stata rilevata in studi clinici che prevedevano una monoterapia a base di niacina a rilascio prolungato 65,67,79. Keywords Dislipidemie terapia farmacologica, inibitori dell'assorbimento del colesterolo, ezetimibe. Key Point L'inibitore dell'assorbimento del colesterolo approvato più di recente, l'ezetimibe, riduce l'assorbimento intestinale del colesterolo inibendo una proteina trasportatrice situata sull'orletto a spazzola. Inibitori dell'assorbimento del colesterolo L'inibitore dell'assorbimento del colesterolo approvato più di recente, l'ezetimibe, riduce l'assorbimento intestinale del colesterolo inibendo una proteina trasportatrice situata sull'orletto a spazzola (degli enterociti) 80,81. Al momento della redazione di questo articolo, non esistono studi pubblicati che indaghino sugli effetti della monoterapia a base di ezetimibe sugli eventi cardiovascolari o sulla mortalità. Questo farmaco è stato studiato in combinazione con statine e fenofibrato (vedi sezione sulla terapia combinata). L'effetto della monoterapia con ezetimibe è riportato nella Tabella 3 di pag. 4. L'assorbimento dell'ezetimibe è molto limitato e le percentuali degli effetti indesiderati riportati sono simili a quelle del placebo 81,82. Esteri etilici degli acidi omega-3 Gli esteri etilici degli acidi omega-3 sono stati approvati per il trattamento dell'ipertrigliceridemia. Possono essere usati in alternativa ai fibrati per ridurre i trigliceridi e in aggiunta a una statina nei pazienti con iperlipidemia combinata non controllata in modo adeguato con l'impiego della statina da sola. Il loro mec-

9 CASO CLINICO MS, un maschio di 56 anni si presenta in farmacia con una prescrizione di metoprololo, 50 mg per os due volte/die ed amlodipina, 10 mg per os 1 volta/die. Il paziente afferma di aver avuto un attacco di cuore qualche mese prima. L'unico altro farmaco assunto è il fluticasone. Quali sono la vostra valutazione ed approccio iniziali? I pazienti con una storia di infarto del miocardio e sindrome coronarica acuta dovrebbero essere sottoposti ad un trattamento con un beta-bloccante, un ACE-inibitore ed acido acetilsalicilico per la prevenzione secondaria 1. L'obiettivo di LDL-C di MS è meno di 70 mg/dl 2. Pertanto, è probabile che il paziente richieda una terapia farmacologica per raggiungere tale obiettivo. Il vostro primo intervento è il controllo del suo profilo lipidico. I risultati sono LDL-C 190 mg/dl, HDL-C 24 mg/dl, TG 325 mg/dl e colesterolo totale 279 mg/dl. Qual è il prossimo passo? Consigliate al paziente di presentarsi dal medico curante, il quale prescrive simvastatina, 20 mg al giorno la sera. Quali punti per l'educazione del paziente affrontereste con MS in relazione alla simvastatina? Assumerla la sera prima di coricarsi per migliorarne l'efficacia. Evitare di assumerla assieme a succo di pompelmo, dal momento che quest'ultimo può aumentarne i livelli sierici. Riferire ogni dolore o debolezza muscolare non spiegabile. Questo farmaco causa raramente danni al fegato ma può incidere sui livelli degli enzimi epatici. Continuare a rivolgersi al medico per il controllo degli esami del sangue. Ritenete che una dose di simvastatina pari a 20 mg al giorno consentirà al colesterolo di MS di arrivare ai livelli fissati come obiettivo? È improbabile che questa dose possa ridurre i livelli di LDL-C di 100 mg/dl (89%). La simvastatina 20 mg riduce l'ldl-c di circa il 25% 3. Otto mesi dopo, mentre MS ritira i farmaci prescritti, vi rendete conto che sta ancora assumendo simvastatina 20 mg al giorno. Vi ricordate che il suo livello di colesterolo era piuttosto alto e vi chiedete se abbia raggiunto il suo obiettivo di LDL-C. Procedete quindi ad effettuare un altro controllo del profilo lipidico. Questa volta i risultati sono LDL-C 160 mg/dl, HDL-C 26 mg/dl, TG 289 mg/dl, e colesterolo totale 244 mg/dl. Come dovreste procedere? Dopo aver rilevato che MS segue la terapia con simvastatina e non riferisce alcun effetto indesiderato, consigliate al paziente di far presente al medico curante che i livelli di LDL-C sono sempre alti. Il medico prescrive quindi al paziente simvastatina 40 mg al giorno. MS assume la dose prescritta per sei mesi, ma dal momento che il livello di LDL-C non arriva all'obiettivo fissato, la dose viene aumentata a 80 mg al giorno. Dopo altri due mesi di terapia, il profilo lipidico a digiuno di MS è LDL-C 98 mg/dl, HDL-C 25 mg/dl, TG 243 mg/dl e colesterolo totale 172 mg/dl. Che altre possibilità ha MS per migliorare il suo profilo lipidico? La niacina è una possibile opzione, ma il medico curante di MS ha qualche perplessità, avendo sentito dire in particolare che la niacina può essere epatotossica e nutrendo qualche dubbio sulla combinazione della stessa con la simvastatina. Inoltre, il medico non è sicuro che MS possa tollerare i fenomeni di vasodilatazione associati all'uso della niacina. Come rispondereste al medico che ha in cura MS? Le opzioni sono aggiungere alla terapia un fibrato o la niacina. L'aggiunta della niacina inciderà di più sui livelli di LDL-C ed HDL-C che l'aggiunta di un fibrato (vedi Tabella 4 di pag. 10). La niacina riduce anche le concentrazioni della lipoproteina-a. Ci sono prove documentate che la combinazione tra niacina ed una statina riduce gli eventi cardiovascolari 4. Lo studio ACCORD sta attualmente prendendo in esame i risultati di una terapia combinata statina-fenofibrato, ma i risultati non sono ancora disponibili 5. La combinazione di niacina e statine si è dimostrata essere ben tollerata 6,13. Recentemente è entrato in commercio un farmaco combinato che è composto da niacina e laropiprant. Il farmaco è disponibile in compresse a rilascio modificato, dove la prima molecola ad entrare in circolo è il laropiprant che blocca i recettori della PGD 2 attenuando in tale maniera i fenomeni di vasodilatazione. Per bibliografia caso clinico consultare il numero della rivista on line 9

10 Keywords Dislipidemie terapia farmacologica, inibitori dell'assorbimento del colesterolo, ezetimibe. Key Point Dislipidemie terapia farmacologica, esteri etilici degli acidi omega-3, omega-3, squalene sintasi, proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo, CETP, anacetrapib, torcetrapib. canismo di riduzione dei livelli sierici di TG non è chiaro. Le tre ipotesi avanzate sono: gli omega-3 inibiscono gli enzimi chiave nella biosintesi dei TG; l'ossidazione degli acidi omega-3 e la biosintesi dei TG competono tra di loro per l'uso degli acidi grassi come substrati; gli omega-3 aumentano l'attività della lipoproteina lipasi, che aumenta la clearance dei TG 83,85. Gli effetti degli omega-3 sui tassi di mortalità e di eventi cambiano a seconda degli studi osservazionali 86,92. Tuttavia, in uno studio aperto di vasta portata della durata di 3,5 anni, pazienti con malattie cardiovascolari sono stati randomizzati con trattamenti a base di 300 mg di vitamina E, 850 mg di esteri etilici degli acidi omega-3, terapia combinata o placebo. Lo studio ha rilevato una riduzione del 15% negli esiti compositi di morte, infarto del miocardio non fatale ed ictus non fatale (p<0,02). Nel gruppo cui veniva somministrato l'integratore a base di olio di pesce, la mortalità per tutte le cause è stata del 20% inferiore (p<0,01) e la morte improvvisa del 45% inferiore (p<0,001) 93,94. Analogamente agli altri farmaci riduttori del colesterolo, gli esteri etilici degli acidi omega-3 sono ben tollerati. Negli studi clinici, i principali effetti indesiderati associati alle dosi prescritte sono stati 'sapore di pesce' in bocca (2,7%) ed eruttazione (4,9%) 95. È importante notare che è stata riconosciuta la capacità degli esteri etilici degli acidi omega-3 di aumentare in modo significativo i livelli di LDL-C 95,96. Tabella 4 - Effetti dell'inizio simultaneo di una terapia combinata con statine 53,104,117,122,124,129, ,135,136,167 Cambiamento dal valore iniziale in % Farmaco LDL-C TG HDL-C Niacina Fibrati Ezetimibe Sequestranti degli acidi biliari Esteri etilici degli acidi omega-3 0, Farmaci in fase di sperimentazione Diversi agenti sono attualmente in fase di studio per le loro proprietà di riduzione del colesterolo. Squalene sintasi, un altro enzima della produzione epatica nella via di sintesi del colesterolo, è stato studiato come bersaglio farmacologico. Un suo inibitore (TAK-475) ha evidenziato una certa capacità di ridurre i livelli di LDL-C ed è attualmente oggetto di studi clinici di fase III 97,98. La proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP, Cholesteryl Ester Transfer Protein) è un enzima chiave nel metabolismo dell'hdl-c. Due inibitori della proteina CETP, l'anacetrapib ed il torcetrapib, hanno mostrato la capacità di causare un aumento compreso tra il 30% ed il 60% dei livelli di HDL-C e una riduzione tra il 17% ed il 38% dei livelli di LDL-C 99,102. Tuttavia, in uno studio randomizzato in doppio cieco di vasta portata (N=15.067) il torcetrapib ha causato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari (p=0,001) e di morte (p=0,006) 103. Ovviamente, dovrà essere valutata la sicurezza dell'anacetrapib per stabilire se i risultati dello studio sul torcetrapib sono dovuti ad un 'effetto di classe'. Keywords Dislipidemie terapia combinata, inibitori della HMG-CoA reduttasi, statine, acido nicotinico, niacina, ezetimibe, fibrati, sequestranti degli acidi biliari, esteri etilici degli acidi omega-3, omega-3. Terapia combinata L'uso delle statine è considerato la terapia di prima linea per il trattamento dell'ldl-c nella prevenzione primaria e secondaria della coronaropatia 8. La significativa riduzione dei livelli di LDL-C raccomandata dall'atp III non può sempre essere ottenuta mediante una monoterapia con statine. Inoltre, la monoterapia con una statina può non aumentare i livelli di HDL-C e ridurre significativamente i livelli di TG (vedi Tabella 3 di pag. 4). Pertanto, in alcuni pazienti può essere consigliabile ricorrere ad una terapia farmacologica combinata 8. Gli effetti di una terapia combinata con statine sul profilo lipidico a digiuno sono riportati nella Tabella 4. L'aggiunta di niacina alla terapia con statine offre il vantaggio di una riduzione del livello di TG, più alti livelli di HDL-C ed un'aumentata riduzione del livello di LDL-C. Si è rilevato inoltre che questa combinazione ha effetti positivi sugli esiti dei pazienti. In uno studio di tre anni randomizza-

11 Key Point La riduzione dei livelli di LDL-C raccomandata non può sempre essere ottenuta mediante una monoterapia con statine che è considerato la terapia di prima linea. Inoltre, può non aumentare i livelli di HDL-C e ridurre significativamente i livelli di TG. Pertanto, in alcuni pazienti può essere consigliabile ricorrere ad una terapia farmacologica combinata. to, in doppio cieco e placebo-controllato su 160 pazienti con coronaropatia, l'endpoint composito primario era rappresentato da morte per cause coronariche, infarto del miocardio o ictus confermato o rivascolarizzazione per il peggioramento di sintomi ischemici. La combinazione di simvastatina e niacina ha ridotto il rischio dell'endpoint composito primario rispetto al placebo (p=0,03) 104. Esiste qualche preoccupazione in merito alla tossicità sovrapposta nel caso di una combinazione di niacina e di una statina, dal momento che entrambe possono causare miopatia ed aumentare gli enzimi epatici. Tuttavia, diversi studi hanno mostrato che tale combinazione è ben tollerata 105,112. Gli effetti della terapia combinata ezetimibe-statina sui profili lipidici sono stati ampiamente studiati 113,122. Una meta-analisi ha rilevato che tale combinazione è efficace nel migliorare la riduzione dell'ldl-c da parte della terapia con statine 123. Uno studio di due anni, in doppio cieco, placebo-controllato e randomizzato (studio ENHANCE) ha posto a confronto gli effetti della simvastatina con quelli della combinazione di simvastatina ed ezetimibe in 720 pazienti con una storia di ipercolesterolemia familiare, un raro disordine genetico caratterizzato da alti livelli di LDL-C. Per quanto la somministrazione di ezetimibe comportasse una riduzione aggiuntiva del 16,5% del livello di LDL-C (p<0,01), non è stata rilevata alcuna differenza nello spessore dell'arteria carotidea, un marcatore surrogato di coronaropatia 124. Questi risultati hanno sollevato alcune perplessità circa i benefici della terapia con ezetimibe. Tuttavia, gli esperti raccomandano che se la terapia con statine non dovesse ridurre i livelli di LDL-C fino alla soglia fissata, sarebbe opportuno aggiungere acido nicotinico, fibrati o sequestranti degli acidi biliari, dal momento che questi principi attivi hanno mostrato negli studi clinici di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. L'ezetimibe può essere aggiunto nel caso in cui i livelli di LDL-C non siano ancora quelli fissati 125. Attualmente, l'ezetimibe viene studiato in pazienti affetti da stenosi aortica degenerativa, malattia renale cronica e sindrome coronarica acuta 126. L'ezetimibe si trova attualmente in commercio in Italia in associazione alla simvastatina. 11 Le altre terapie combinate non sono state altrettanto studiate e mancano dati di esiti positivi. La combinazione di un fibrato ed una statina è particolarmente efficace nei pazienti affetti da sindrome metabolica o diabete nei quali i livelli di TG sono spesso elevati, i livelli di HDL-C sono normalmente bassi ed i livelli di LDL-C non sono quelli auspicabili (vedi Tabella 4 di pag. 10 per gli effetti). È attualmente in corso uno studio prospettico su larga scala (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes [ACCORD]) che prende in esame una combinazione fenofibrato-statina 127. Si prevede che lo studio in questione si concluda nel I fibrati e le statine sono accomunati dal causare miopatie ed effetti avversi sugli enzimi epatici. È stato rilevato che l'incidenza effettiva dell'aumentata tossicità è minima, ma è minore nel caso del fenofibrato (0,5%) rispetto al gemfibrozil (8,6%, nessun valore p riportato) 128. I sequestranti degli acidi biliari in combinazione con le statine possono determinare un aumento della capacità di riduzione dell'ldl-c 129,133. Tuttavia, ci sono dati minimi sugli esiti di una terapia combinata resina-statina. Gli studi dimostrano che non ci sono rischi di un'aumentata tossicità. Anche gli esteri etilici degli acidi omega-3 possono essere impiegati in combinazione con una terapia statinica. Tale combinazione comporta un potenziamento della riduzione dei TG, anche se i livelli di LDL-C possono essere influenzati negativamente dall'omega- 3 (vedi Tabella 4 di pag.10) 134,136. Non sono stati pubblicati studi sugli esiti clinici di questa combinazione. Il ruolo del farmacista nel controllo completo del profilo lipidico Il farmacista deve sapere e rendere i pazienti consapevoli del fatto che il controllo delle dislipidemie è direttamente correlato con il controllo totale della glicemia, dell'ipertensione e di altri fattori di rischio cardiovascolari. Dal momento che la correzione delle dislipidemie viene ottenuta in primo luogo mediante terapia farmacologica, il ruolo del farmacista è essenziale in questo processo. Assistere pazienti nell assunzione dei farmaci più opportuni e nel raggiungimento degli obiettivi fissati è soltanto un aspetto di un quadro più generale. Informare il paziente sull'uso corretto dei farmaci e sugli effetti indesiderati più significativi è importante per ottenere una terapia sicura ed efficace. I pazienti che assumono statine o fibrati dovrebbero essere invitati a segnalare qualsiasi episodio di dolore o debolezza muscolare. Ai pazienti dovrebbe essere consigliato di non assumere atorvastatina, lovastatina e simvastatina assieme a prodotti a base di pompelmo che possono causare un aumento dei livelli sierici delle statine con un conseguente possibile aumento del rischio di tossicità. Il farmacista dovrebbe

12 informare il paziente sui possibili effetti o sulla mancanza di effetti imputabili al cibo sulla terapia con statine. I pazienti trattati con niacina dovrebbero essere informati sulla possibilità di arrossamento cutaneo e sul fatto che il farmaco composto da niacina e laropiprant possa ridurre questo effetto collaterale. L'impatto del farmacista sulla terapia ipolipemizzante è stato documentato sia in contesti istituzionali sia comunitari 137,146. Due studi retrospettivi hanno posto a confronto i profili dei dati lipidici di pazienti i cui lipidi sono stati trattati da un farmacista ospedaliero e da altri professionisti sanitari nelle cliniche dei Veteran's Affairs (VA). I valori iniziali non presentavano differenze statisticamente rilevanti. Tuttavia, in uno dei due studi i pazienti trattati dal farmacista presentavano un livello di LDL-C inferiore del 12% 145. Il secondo studio ha portato a risultati analoghi; il livello medio di LDL-C del gruppo trattato da farmacisti era di 34 mg/dl inferiore rispetto a quello del gruppo trattato da altri professionisti sanitari 141. In uno studio prospettico controllato condotto presso un centro della salute HMO (Health Maintenance Organization), 481 pazienti affetti da coronaropatia e con livelli elevati di LDL-C sono stati affidati ad una clinica nella quale un farmacista ospedaliero collaborava con i medici o ad una clinica senza farmacisti (trattamento ordinario). I pazienti sottoposti a trattamento ordinario presentavano una riduzione media di LDL- C del 4,6% rispetto alla riduzione pari al 27,5% rilevata nei pazienti del gruppo assistito dal farmacista ospedaliero (p<0,001) 144. In uno studio randomizzato controllato condotto presso 9 centri medici dei Veteran's Affairs, 437 pazienti sono stati sottoposti a trattamento assistito da un farmacista o a trattamento ordinario. I pazienti assistiti dal farmacista hanno registrato una riduzione dei livelli di LDL-C pari a 23 mg/dl contro ad una riduzione di 12,8 mg/dl rilevata nei pazienti appartenenti al gruppo di controllo (p=0,042) 139. I farmacisti di comunità operano in una posizione ideale per individuare ed assistere i pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari. Gli effetti di un'educazione farmacologica standardizzata, di un controllo continuo da parte di un farmacista e della somministrazione di farmaci in blister con un calendario sono stati studiati in uno studio randomizzato controllato su 200 pazienti presso un centro medico dell'esercito statunitense 147, rilevando un aumento della adesione alla terapia durante il periodo nel quale i pazienti erano inseriti nel programma di assistenza farmaceutica. Lo studio SCRIP (Study of Cardiovascular Risk Intervention by Pharmacists), uno studio randomizzato controllato, ha esaminato l'effetto di un programma farmaceutico di comunità sulla gestione del profilo lipidico in 675 pazienti. I pazienti appartenenti al gruppo di intervento ricevevano informazioni sui fattori di rischio cardiovascolari, ottenevano il controllo del profilo lipidico, erano invitati a consultare il loro medico curante ed erano seguiti assiduamente. Il risultato primario è stato una misurazione composita del profilo lipidico a digiuno da parte di un medico o l'aggiunta o l'aumento del dosaggio nella terapia ipolipemizzante. Lo studio è stato interrotto prematuramente a causa del notevole effetto dell'intervento. Dopo quattro mesi, il 57% dei pazienti nel gruppo di intervento avevano registrato un miglioramento dell'outcome primario rispetto al solo 31% dei pazienti appartenenti al gruppo sottoposto a trattamento ordinario (p<0,001) 148. Una pubblicazione successiva ha evidenziato che l'assistenza di follow-up prolungata ha continuato ad avere effetti benefici sui livelli di LDL-C

13 Schede di informazione al paziente Colesterolo Che cosa è il colesterolo? Il colesterolo è il componente essenziale delle membrane cellulari, la sostanza base per la sintesi degli ormoni steroidei e viene impiegato in buona parte per la produzione della bile. È un lipide che viene prodotto nel fegato dai grassi alimentari che introduciamo con i cibi. Il nostro organismo ne ha bisogno per svolgere varie funzioni essenziali. Non essendo idrosolubile, nel sangue è trasportato come parte delle lipoproteine. Secondo il tipo di lipoproteina si differenziano diversi tipi di colesterolo: LDL-C o colesterolo-ldl: colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità che trasportano il colesterolo dal fegato ai tessuti periferici. Il colesterolo-ldl è comunemente considerato il colesterolo 'cattivo', responsabile di numerosi problemi cardiovascolari. HDL-C o colesterolo-hdl: colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità che trasportano il colesterolo dai tessuti al fegato. Il colesterolo-hdl è considerato il 'colesterolo buono' che previene le malattie cardiovascolari. Cosa causa un aumento del colesterolo nel sangue? Nella maggior parte delle persone, il livello di colesterolo nel sangue riflette la quantità di grassi che viene introdotta con i cibi. Ma i livelli di colesterolo sono variabili da persona a persona: ci sono persone che consumano molti cibi grassi e non presentano livelli di colesterolo alti. In alcune persone, invece, i livelli alti di colesterolo sono causati da altre ragioni: es. ipotiroidismo, obesità, assunzione eccessiva di alcolici o disfunzioni del fegato o per fattori genetici. Quali sono i rischi del colesterolo alto? Il rischio più grande è il formarsi della placca ateromasica, deposito di colesterolo e di altri materiali all'interno della parete dei vasi arteriosi, che li ispessisce e irrigidisce. Questa condizione costituisce un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari e in particolare può causare trombosi, angina, infarto del miocardio e ictus. Come prevenire le malattie cardiovascolari? Modificando i seguenti fattori di rischio legati allo stile di vita: fumo, vita sedentaria, obesità, dieta ricca di grassi, consumo di alcol. Curando i seguenti fattori di rischio: ipertensione arteriosa, colesterolo alto (ipercolesterolemia), trigliceridi alti (ipertrigliceridemia), iperglicemia In caso non siano sufficienti i cambiamenti dello stile di vita, quali sono i farmaci oggi disponibili per il controllo di colesterolo e trigliceridi? Attualmente si trovano in commercio 6 classi di farmaci impiegati per abbassare i livelli elevati di colesterolo e trigliceridi: le statine (es. simvastatina, rosuvastatina, ecc.) sono il gruppo di farmaci più comunemente utilizzati per abbassare l ipercolesterolemia. Agiscono bloccando un enzima che è necessario per produrre il colesterolo nel fegato; i fibrati (es. bezafibrato, gemfibrozil, ecc.) sono indicati soprattutto per il trattamento di elevati livelli di trigliceridi; i sequestranti degli acidi biliari (es. colestiramina, colesevelam e colestipolo) sono resine che legano la bile ricca di colesterolo e ne aumentano l eliminazione; i derivati dell acido nicotinico (es. niacina) riducono i livelli di trigliceridi e prevengono eventi coronarici ma ha nno numerosi effetti indesiderati (es. arrossamento e prurito); gli inibitori dell assorbimento del colesterolo (es. ezetimibe) riducono l assorbimento intestinale del colesterolo; gli acidi grassi omega-3 sono indicati per la cura dell ipetrigliceridemia. Possono essere usati in aggiunta ad una statina nei pazienti con iperlipidemia. TIMBRO FARMACIA Colesterolo - Ultimo aggiornamento 10/05/2009 NOTA. Le informazioni fornite hanno lo scopo di informare ed educare ma non possono in alcuna maniera sostituire la valutazione medica, il consiglio, la diagnosi o il trattamento prescritti da medico o farmacista. I contenuti presentati vengono revisionati periodicamente e quando nuove informazioni mediche sono disponibili. Sul foglietto illustrativo presente nella confezione del farmaco o del prodotto che sta assumendo troverà tutte le informazioni complete al riguardo.

14 Siti Internet Per agevolare il farmacista nella ricerca di approfondimenti e informazioni aggiuntive presentiamo una valutazione qualitativa (da 1 a 4) dei siti Internet segnalati. Oltre alla pertinenza dei contenuti presenti rispetto all'argomento oggetto del corso, i criteri utilizzati sono: quantità e qualità delle informazioni e dei servizi proposti, chiarezza e precisione espositiva, aggiornamento e referenze dei dati proposti, facilità di navigazione. Se disponibili, viene fornita una valutazione prioritaria ai siti in lingua italiana. Sito del centro per la prevenzione e il Controllo delle Malattie, il CCM, che è istituito presso il Ministero della Salute. Il portale è nato nel 2004 con l'obiettivo di contrastare le emergenze sanitarie, (SARS, bioterrorismo, ecc.) e di prevenzione attiva. È inoltre un network che opera in coordinamento con le strutture regionali e, attraverso convenzioni, con l'istituto superiore di sanità (ISS), l'istituto Superiore per la Prevenzione e la Sicurezza del Lavoro (ISPE- SL), gli Istituti Zooprofilattici Sperimentali (IZS); le Università, gli Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS), altre strutture di assistenza e di ricerca pubbliche e private e gli organi della sanità militare. Si trovano approfondimenti e aggiornamenti sul diabete alla sezione malattie croniche. La Società italiana dell'ipertensione arteriosa oltre ad organizzare il Congresso Scientifico annuale, incentiva la ricerca scientifica nel campo dell'ipertensione arteriosa attraverso l'istituzione di Borse di Studio. Il sito fornisce informazioni sull'ipertensione e raccoglie pubblicazioni sia della Società che di altre riviste scientifiche che si occupano di ipertensione. Sito della Società italiana di Diabetologia che raccoglie informazioni sugli eventi ECM e congressi che si tengono in tutte le regioni italiane sul tema diabete. È possibile, inoltre, consultare la rivista Il Diabete organo ufficiale della società. Sito del Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute alla sezione 'Argomenti di Salute' c'è un paragrafo su 'Colesterolo e Ipercolesterolemia' in cui viene spiegato che cosa è il colesterolo, le sue funzioni, i fattori che ne aumentano i livelli nel sangue e le modifiche dello stile di vita che permettono di tenerlo sotto controllo. Istruzioni per la compilazione questionario ECM La prova è superata con l 80% delle risposte esatte (11 su 13); scegliere una sola risposta esatta per ogni domanda; per lo studio e l attività didattica di ogni corso di Obiettivo Farmacista è previsto un tempo di 2 ore e 40 minuti; il superamento di ogni singolo Corso eroga 2 crediti ECM; bisogna disporre di un computer connesso ad internet, accedere al sito e compilare il questionario ECM seguendo le istruzioni contenute all interno del sito; la pubblicazione dei questionari su Internet è contemporanea alla pubblicazione dei corsi sulla rivista; per qualsiasi dubbio sulle modalità di acquisizione crediti OF qui indicate chiamare attivo dalle 9 alle