A CURA DI Monica Paci

Transcript

1 A CURA DI Monica Paci NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY Implementazione dell uso di probiotici per la prevenzione della diarrea da antibiotici e le infezioni nosocomiali in età pediatrica Implementation of probiotics for prevention of antibiotic associated diarrhe and nosocomial infections in pediatrics PREMESSA I probiotici sono microrganismi vivi non patogeni che, assunti in quantità adeguate, hanno effetti benefici sulla salute dell ospite 1. Il razionale fisiopatologico dell uso di probiotici nella pratica clinica è la modulazione della microflora intestinale, che vive nell ospite con una relazione simbiotica determinando effetti intestinali e sistemici. Le alterazioni quanti-qualitative (disbiosi), infatti, sono state descritte in patologie intestinali ed extraintestinali. Plausibilità biologica, tuttavia, non implica necessariamente efficacia clinica e di fatto sono stati descritti più numerosi potenziali meccanismi di effetti che dimostrazioni vere e proprie di essi su base clinica. L uso dei probiotici nella pratica clinica deve essere basato sulle evidenze scientifiche con un approccio simile a quello rigoroso dei trial su farmaci. I dati attualmente disponibili sono in alcuni casi eterogenei in altri consistenti e ben riproducibili, ma complessivamente dimostrano che i probiotici non sono tutti uguali ed efficaci. Gli effetti clinici dei probiotici sono determinati da: 1) Caratteristiche dell intervento, ovvero del ceppo di probiotico, della sua formulazione (ceppo singolo/miscela), dose e durata della terapia. 2) Caratteristiche del paziente, della sua malattia, età, presenza di malattie intestinali/extraintestinali sottostanti. 3) Parametro di efficacia che si misura (prevenzione di un evento o trattamento dei sintomi) ed effetti attesi a breve e lungo termine. 4) Monitoraggio degli effetti collaterali. 5) Rapporto costo/efficacia. L uso di probiotici è ormai largamente diffuso sia per patologie intestinali che extraintestinali, soprattutto nel mondo pediatrico. Tuttavia le effettive indicazioni basate su dati clinici robusti sono disponibili solo per alcuni ceppi e non possono essere estese ad altri ceppi o miscele di probiotici non specificamente testati in studi clinici. Alfredo Guarino 1, Costantino De Giacomo 2, Claudio Romano 3, Andrea Lo Vecchio 1, Carlo Agostoni 4 1 Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria. Università degli Studi di Napoli Federico II 2 SC di Pediatria, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda di Milano 3 UO di Gastroenterologia Pediatrica e Fibrosi Cistica, Università di Messina 4 Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico Pediatria - Media Intensità di Cura, e Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Università degli Studi di Milano ABSTRACT L uso di probiotici è ormai largamente diffuso sia per patologie intestinali che extraintestinali, soprattutto nel mondo pediatrico. Tuttavia le effettive indicazioni basate su dati clinici robusti sono disponibili solo per alcuni ceppi e non possono essere estese ad altre formulazioni non specificamente testate. Recentemente il Working Group on Probiotics and Prebiotics della Società Europea di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica ESPGHAN ha pubblicato due autorevoli documenti che raccomandano l uso di alcuni ceppi probiotici per la prevenzione della diarrea di antibiotici (Lactobacillus rhamnosus GG o di Saccharomyces boulardii) e delle infezioni nosocomiali in età pediatrica (Lactobacillus rhamnosus GG). Un uso guidato e giudizioso di selezionati probiotici (stewardship) supportati da evidenze scientifiche solide in età pediatrica e l applicazione di strategie di implementazione, possono avere un notevole impatto in termini di sanità pubblica se applicati su larga scala in popolazioni di pazienti a rischio. KEY WORDS Probiotici, diarrea da antibiotici, infezioni nosocomiali, implementazione Indirizzo per la corrispondenza Prof. Alfredo Guarino Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali - Sezione Pediatria Università degli Studi di Napoli Via Pansini 5, 80131, Napoli Tel/Fax alfguari@unina.it doi: /ggenp_ GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:3 127

2 A. GUARINO, C. DE GIACOMO, C.ROMANO, A. LO VECCHI, C. AGOSTONI Le indicazioni all uso di probiotici vengono frequentemente aggiornate con i dati che vengono ottenuti e che forniscono la base per le linee guida. Uno schema delle attuali indicazioni all uso di probiotici sulla base delle evidenze è schematizzato in Tabella 1. Recentemente il Working Group on Probiotics and Prebiotics della Società Europea di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica (ESPGHAN) ha pubblicato due autorevoli documenti che raccomandano l uso di alcuni ceppi Probiotici per la prevenzione della diarrea di antibiotici 2 e delle infezioni nosocomiali 3 in età pediatrica. Entrambe le raccomandazioni aprono nuove prospettive per l interpretazione di linee guida in quanto lasciano alla valutazione caso per caso da parte del medico l opzione di usare probiotici, mentre indicano i ceppi efficaci sulla base delle evidenze disponibili. L utilizzo di questo intervento profilattico, supportato da evidenze scientifiche solide e basate su studi controllati in età pediatrica, può avere un notevole impatto in termini di sanità pubblica se applicato su larga scala in popolazioni di pazienti a rischio. Nei casi sopra riportati, i pazienti non sono generalmente considerati a rischio in base alla presenza di particolari condizioni cliniche, come più comunemente avviene con le immunodeficienze primitive o acquisite, ma sono, nella stragrande maggioranza dei casi, bambini di età prescolare o scolare che, per una patologia acuta intercorrente, sono esposti a un fattore di rischio che richiede un ciclo di terapia antibiotica orale, parenterale o una degenza in ospedale. Tutte queste condizioni espongono a un rischio di diarrea acquisita sia Tabella 1 Indicazioni all uso di probiotici in bambini basata su prove scientifiche. Patologia Evidenze Effetti Ceppi Gastroenterite Acuta Numerosi RCT, linee guida in tutto il mondo, tutte con indicazioni simili Riduzione della durata e della severità del 30% (di 1 giorno in media) LGG, S. boulardii Diarrea da Antibiotici (e infezione da Clostridium difficile) Infezioni Nosocomiali Numerosi RCT, molte linee guida Numerosi RCT, alcune linee guida Riduzione del rischio di diarrea del 25-30% Riduzione delle infezioni respiratorie ed intestinali, riduzione dei costi LGG, S. boulardii Per Cd S. boulardii LGG Infezioni Respiratorie Ricorrenti Nec/Mortalità nei Pretermine Disordini funzionali gastrointestinali-correlati al dolore addominale Numerosi RCT, metanalisi. Nessuna linea guida Numerosi RCT, linee guida in preparazione Alcuni trial clinici Riduzione dell incidenza e dell intensità in pazienti o setting a rischio Significativa riduzione del rischio di NEC e di mortalità da tutte le cause LGG, Bifidobacteria Alcuni ceppi Alcuni probiotici riducono intensità LGG, VSL3 del dolore (specialmente in sindrome del colon irritabile) Mantenimento della Alcuni trial clinici remissione in colite ulcerativa Evidenze limitate che i probiotici aggiunti alla terapia standard possano apportare modesti benefici VSL3, E.coli Nissle1917 M. Crohn Alcuni trial clinici I probiotici non hanno effetto nella terapia né nel mantenimento Vari Stipsi Funzionale Alcuni trial clinici Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, l uso dei probiotici dovrebbe essere considerato sperimentale Vari 128 GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:3

3 NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY Implementazione dell uso di probiotici per la prevenzione della diarrea da antibiotici e le infezioni nosocomiali in età pediatrica direttamente correlata alla terapia antibiotica (antibiotic-associated diarrhea - AAD) sia secondaria a una eventuale infezione intestinale (diarrea nosocomiale). Entrambe queste condizioni, per quanto transitorie, sono causa di ulteriore morbilità, complicazioni e ricovero o prolungamento della degenza ospedaliera con relative ripercussioni in ambito di giorni di lavoro persi, costi sanitari e soprattutto salute del bambino. Qui di seguito riportiamo più specificatamente le indicazioni dell'espghan sulla prevenzione della diarrea da antibiotici e della diarrea nosocomiale. Antibiotic-associated diarrhea (AAD): definita dalla presenza di diarrea con 3 o più evacuazioni di feci molli/liquide nelle 24 ore o un cambiamento acuto ed evidente del pattern fecale insorto in corso o anche dopo alcune settimane da un trattamento antibiotico e senza altre cause. Questo evento rappresenta una comune complicanza delle terapie antibiotiche frequentemente prescritte per la cura delle infezioni acute delle alte e basse vie respiratorie o delle vie urinarie. La diarrea da antibiotici viene globalmente riportata in circa 1 bambino su 3-5 trattato con antibiotici sia in setting ambulatoriale che ospedaliero 4 ma è profondamente influenzata da fattori di rischio legati all ospite o alla stessa terapia (Tabella 2). Il rischio di AAD è più alto in caso di assunzione di aminopenicilline (con o senza clavulanato), cefalosporine, clindamicina e in generale di antibiotici attivi su batteri anaerobi 5. Nonostante la AAD si presenti solitamente con sintomatologia relativamente modesta, in alcuni casi possono manifestarsi eventi gravi come l infezione da Clostridium difficile che è causa di colite pseudomembranosa. Inoltre anche se spesso la diarrea cessa con la sospensione della terapia antibiotica, va detto che in molti casi sospendere la terapia prima del termine previsto rischia di causare ripresa dell infezione e altri rischi potenzialmente gravi. L ESPGHAN 6 raccomanda fortemente l uso di Lactobacillus rhamnosus GG o di Saccharomyces boulardii con un livello di evidenza moderato, e sottolinea come il Saccharomyces possa avere un ruolo preferenziale nella prevenzione della diarrea da Clostridium difficile (Tabella 3). Nello studio metanalitico dei dati disponibili, l LGG ha mostrato una efficacia nel ridurre l evento AAD dal 23% al 9,6% in 5 RCTs, con un number needed to treat (NNT) di 8 e un rischio relativo (RR) di 0,48 (95% CI 0,26 0,89). L effetto clinico viene ottimizzato da dosi più alte, pari a Unità Formanti Colonie (CFU) al giorno. Le evidenze a supporto del Saccharomyces boulardii mostrano un efficacia nel ridurre l evento Tabella 2 Fattori di rischio per lo sviluppo di diarrea da antibiotici o infezioni nosocomiali. Fattori di rischio di diarrea da antibiotici Fattori legati all ospite: - Gravità della malattia - Età < 6 anni - Sesso femminile - Ospedalizzazione - Malattie intestinali/immunosoppressione - Precedenti episodi di AAD Fattori di rischio di infezione nosocomiale Fattori legati all ospite: - Presenza di comorbidità - Età < 3 anni - Precedente uso di antibiotici - Durata del ricovero - Terapia con inibitori dell acidità gastrica - Storia vaccinale Fattori legati alla terapia con antibiotici: - Antibiotici a largo spettro - Antibiotici ad elevata escrezione biliare - Terapia antibiotica di lunga durata - Cicli ripetitivi di antibiotici - Terapia con antibiotici in combinazione Fattori di rischio legati all ospedale: - Implementazione di pratiche di prevenzione (lavaggio delle mani) - Overcrowding - Stagione invernale - Ricovero in terapia intensiva GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:3 129

4 A. GUARINO, C. DE GIACOMO, C.ROMANO, A. LO VECCHI, C. AGOSTONI diarroico dal 20,9% all 8,8% in 6 RCTs, con NNT di 9 e RR 0,43 (95% CI 0,30 0,60). Al momento non è stabilito un chiaro effetto dose-risposta ma la dose in età pediatrica dovrebbe restare nel range mg al giorno. Le indicazioni dell ESPGHAN sono confermate da una rigorosa metanalisi effettuata su 23 trials randomizzati controllati di cui 4 effettuati con LGG (n=711) e 4 effettuati con Saccharomyces boulardii (n=1611). Gli autori suggeriscono di usare probiotici in particolare in bambini sotto i 2 anni trattati con amoxicillina/clavulanato o con antibiotici per via parenterale 7, confermando l indicazione dell ESPGHAN di decidere caso per caso. Poiché manifestazioni potenzialmente più gravi di diarrea da antibiotici sono state osservate in pazienti con malattie croniche sottostanti, come Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali, pazienti oncologici o con Fibrosi Cistica, le comorbidità vanno valutate come indicazione specifica alla prevenzione. Dati consistenti dimostrano che in bambini con fibrosi cistica la composizione del microbiota intestinale è profondamente alterata e che la somministrazione di LGG ripristina la normale ecostruttura. Tale effetto è associato a miglioramento sul piano clinico 8,9. In particolare è riportata un'efficacia consistente dell'lgg nel prevenire esacerbazioni respiratorie. Questo dato non è confermato da un recente studio randomizzato controllato ma probabilmente a causa delle novità in terapia e prevenzione recentemente introdotte nella gestione della fibrosi cistica 10. Infezioni nosocomiali: In base ai dati della WHO, l incidenza delle infezioni nosocomiali nei bambini in paesi industrializzati oscilla tra il 5 e l 11% in base a differenze legate alle caratteristiche del reparto di ricovero e alla stagionalità 11. I fattori di rischio variano molto anche in base a fattori di tipo socio-economico e includono quelli legati all ospite e quelli legati all ospedale o al setting (Tabella 2). Le infezioni gastrointestinali sono globalmente le più comuni, con il Rotavirus identificato come principale agente infettivo 12, ma anche le infezioni respiratorie hanno un peso importante e si ritiene che abbiano un notevole impatto economico. Allo scopo di ridurre l incidenza di tali eventi, e di conseguenza la degenza in ospedale e le altre conseguenze delle comuni infezioni nosocomiali, l ESPGHAN raccomanda l uso del probiotico LGG alla dose minima di 109 CFU al giorno durante la degenza ospedaliera (Tabella 1). Questo intervento può ridurre l incidenza di diarrea nosocomiale dal 13,9% al 5,2% con RR di 0,35 (95% CI 0,19 0,65) e con un NNT di 12. Dati recenti mostrano un effetto di coda della protezione nei confronti della diarrea che si prolunga per alcuni mesi dopo la dimissione, suggerendo un meccanismo immunomediato 13. È stato osservato anche un effetto protettivo nei confronti di infezioni respiratorie. Tale effetto è riportato in ambiente ospedaliero ma anche in popolazioni di bambini che iniziano a frequentare l asilo. La somministrazione di probiotici (in particolare di Lactobacillus GG) ha un effetto di Tabella 3 Raccomandazioni per l uso di probiotici per la prevenzione della diarrea da antibiotici e della diarrea nosocomiale. Condizione Probiotico Dose / die RR NNT Livello di Raccomandazione Diarrea da antibiotici LGG 1-2 x ,48 8 Strong SB mg 0,43 9 Conditional Diarrea da Clostridium difficile SB mg 0,25 Conditional Diarrea Nosocomiale LGG 109 0,35 12 Strong 130 GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:3

5 NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY Implementazione dell uso di probiotici per la prevenzione della diarrea da antibiotici e le infezioni nosocomiali in età pediatrica prevenzione delle comuni infezioni intestinali e respiratorie in bambini in setting a rischio come appunto ospedali e asilo nido 14 LE LINEE GUIDA E LA LORO IMPLEMENTAZIONE: VERSO UN USO GUIDATO (STEWARDSHIP) La moderna pratica clinica prevede da parte del medico la conoscenza e l adesione alle linee guida. La pratica clinica relativa alla somministrazione di probiotici per la prevenzione e la terapia di malattie in età pediatrica è stata oggetto di numerosi interventi che includono studi e trial clinici, sostenuti dal progetto Human Microbiome. La legislazione che regolamenta l uso di probiotici è eterogenea nei vari paesi europei. Alcuni probiotici sono classificati come farmaci, spesso per una registrazione lontana nel tempo, mentre altri sono considerati come alimenti, o additivi alimentari o anche come dispositivi medicali. Le leggi variano nei diversi paesi, cosi come i prodotti disponibili. Le diverse classificazioni e leggi comportano controlli diversi sul contenuto delle preparazioni in commercio e molti studi mostrano un elevato livello di eterogeneità nelle preparazioni disponibili. In ragione del successo commerciale, preparazioni di probiotici generici sono disponibili con nomi di fantasia che spesso confondono i pazienti e gli stessi medici. Le preparazioni di probiotici generici sono poco stabili e non controllate. L ESPGHAN ha richiesto un controllo più stretto delle preparazioni disponibili per l uso clinico, sottolineando la necessità di disporre di prodotti attivi sulla salute affidabili proprio in considerazione della loro importanza in terapia e prevenzione 15. Spesso la somministrazione di probiotici avviene per autoprescrizione o per indicazioni da parte di non medici. Questi percorsi rischiano di vanificare interventi trasparenti importanti per la salute del bambino. È opinione comune, per quanto profondamente sbagliata, che i probiotici siano una terapia integrativa, dotata di limitata efficacia. Un recente documento sulla terapia integrativa dell American Academy of Pediatrics 16, che aggiorna lo storico documento sulla terapia complementare e alternativa del dà un rilievo affatto nuovo alla terapia integrativa. Il documento definisce la medicina integrativa come l insieme di interventi convenzionali e complementari basati su evidenze, che possono essere usati come interventi principali o in associazione, in un ottica di medicina personalizzata. Il documento distingue in modo netto la medicina integrativa dalla medicina alternativa, che non si basa su evidenze. Il documento include i probiotici nell elenco delle terapie integrative. In sintesi, esistono prove robuste, basate su molti e consistenti trial clinici, dell efficacia di alcuni ceppi probiotici ben identificati, nella terapia della gastroenterite acuta dell infanzia, nella prevenzione della diarrea da antibiotici, nella prevenzione della diarrea nosocomiale. Si discute molto sull efficacia dei probiotici nella prevenzione dell enterocolite necrotizzante in neonati pretermine. Molti studi dimostrano un efficacia dei probiotici misurata con parametro morte, indicando quindi che i probiotici efficaci in questi pazienti sarebbero un intervento salvavita. Appare tuttavia non chiara l individuazione di ceppi, schemi, dosi e condizioni di efficacia. Quest ultima indicazione apre quindi problemi delicati in considerazione della potenziale efficacia salvavita dell intervento e delle responsabilità etiche e legali relative all omissione dell intervento stesso in neonati pretermine che sviluppano Enterocolite necrotizzante (o altre malattie per le quali pur esistono prove di efficacia di probiotici) a esito infausto. Altre indicazioni sono meno chiare, ma progressivamente si accumulano dati sia in condizioni di rischio (ad esempio il rischio di infezioni nosocomiali in pazienti in bambini all asilo), sia in presenza di comorbidità (ad esempio fibrosi cistica o in pazienti oncologici). Le linee guida preparate sulla base dell evidenze forniscono indicazioni più o meno dirette per l uso di probiotici. Le evidenze sono chiare e inequivocabili in supporto alla terapia con Lactobacillus rhamnosus GG o con Saccharomices boulardii nella gastroenterite acuta. Le linee guida Europee dell ESPGHAN, quelle nord americane 18, quelle sudamericane 19 e più recentemente quelle relative al continente asiatico 20 individuano nei probiotici con prove di efficacia la terapia di scelta nella gastroenterite dell infanzia. I risultati dei trial clinici sono simili in tutto il mondo nonostante le diverse condizioni legate a popolazioni diverse, alimentazione, eziologia diversa. Proprio l universalità delle raccomandazioni ha portato a inserire i probiotici nelle linee guida universali per il trattamento della gastroenterite acuta 21. Le raccomandazioni sui probiotici sono dirette, chiare, inequivocabili: oltre alla reidratazione orale, la somministrazione di LGG o Saccharomyces boulardiial deve avvenire al più presto in qualunque bambino con gastroenterite. Le indicazioni delle linee guida sono chiare seppur soggette a interpretazioni GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:3 131

6 A. GUARINO, C. DE GIACOMO, C.ROMANO, A. LO VECCHI, C. AGOSTONI nella diarrea da antibiotici: in queste condizioni la somministrazione di probiotici riduce il rischio dell evento diarrea e ne attenua l intensità. L efficacia è supportata da evidenze consistenti, ma non è predittibile nel singolo caso. Gli esperti che hanno elaborato linee guida ritengono che la scelta dell intervento venga lasciata al medico sulla base di considerazioni relative al singolo caso. I principali elementi di valutazione sono riassunti in tabella 2, ma i singoli fattori di rischio non sono stati studiati in modo sistematico e sono soggetti a ampie variazioni. In presenza di rischio aumentato, la somministrazione di probiotici ha una probabilità maggiore di efficacia, anche se va considerato che la diarrea è un rischio intrinseco della terapia antibiotica e potrebbe essere ragionevolmente sostenibile una sistematica (routinaria) strategia preventiva con probiotici, effettuata indipendentemente da fattori di rischio specifici in tutti i bambini che ricevono antibiotici. L efficacia della prevenzione stessa potrebbe avere conseguenze diverse in ragione dei rischi di diarrea da antibiotici. In casi lievi può esserci una marginale attenuazione del rischio di incidenza o dell intensità della diarrea, ma in altri casi si potrebbe evitare la sospensione di terapie antibiotiche essenziali per infezioni da opportunisti in bambini a rischio o in casi di terapia di lunga durata o anche si potrebbero prevenire casi gravi di colite pseudomembranosa o la necessità di nutrizione parenterale resa necessaria da diarrea grave e protratta in ospiti a rischio. Un approccio simile, con la valutazione caso per caso dell intervento preventivo, viene suggerito dalle linee guida sull uso di probiotici per la prevenzione di diarrea nosocomiale. Le raccomandazioni hanno un impostazione parallela alle linee guida per i probiotici nella prevenzione della diarrea da antibiotici e, anche in questo caso, la decisione relativa all uso di probiotici è lasciata al medico sulla base di considerazioni relative al singolo caso. Le considerazioni che indicano la scelta sono simili a quelle della diarrea da antibiotici come emerge dal confronto mostrato in tabella 2. La logica suggerisce una particolare elevata efficacia preventiva della somministrazione di probiotici in bambini che ricevano antibiotici in ospedale. I rischi delle due condizioni associate sarebbero esponenzialmente maggiori e parallelamente l efficacia dei probiotici sarebbe aumentata. A fronte di queste considerazioni emerge l eterogeneità dell applicazione di queste strategie. Alcuni studi mostrano che un esigua minoranza di bambini riceve probiotici insieme ad antibiotici. Mancano del tutto studi che analizzino l efficacia dell applicazione dei criteri selettivi di prescrizione, cioè dell efficacia dell applicazione di una o più delle indicazioni sulla base delle quali viene suggerito l intervento preventivo. Tali studi sono necessari per confermare il peso delle singole indicazioni fornite da linee guida per adattarle alle singole situazioni. Si tratta di studi di validazione di linee guida che completano i percorsi formali del sistema linee guida nell ambito dei processi di miglioramento della qualità delle cure. Questi percorsi sono oggi largamente applicati nei sistemi di sanità più avanzati e si stanno rapidamente diffondendo. L idea di un uso guidato o Stewardship di terapie in medicina è stata lanciata per la prima volta con gli antibiotici. L uso guidato di antibiotici ha lo scopo di ridurre l uso non necessario di antibiotici per evitare il diffondersi di resistenza batteriche e limitare costi egli effetti collaterali degli antibiotici 22. La somministrazione di probiotici rientra bene nell insieme di interventi proposti per limitare l uso di antibiotici e ridurne gli effetti collaterali, in considerazione dei dati disponibili. L idea di una stewardship estesa all uso di probiotici è stata discussa da un pannello internazionale di esperti nel Pediatric Day del Meeting sui Probiotici a Roma nel settembre 2017 e sono in corso iniziative per l implementazione di linee guida per l uso di probiotici efficaci in accordo con le linee guida. Va tuttavia considerato che le indicazioni che già oggi sono disponibili danno una precisa responsabilità al medico. In ogni caso di somministrazione di antibiotici devono essere considerati i fattori di rischio e sulla base di questi va decisa la prescrizione o la non prescrizione di probiotici nel singolo caso. Molti esperti ritengono che la condizione ospedalizzazione sia di per sé un fattore di rischio aumentato e che bambini che ricevono antibiotici in ospedale dovrebbero avere sempre la contemporanea somministrazione di probiotici di provata efficacia. La SIGENP ha storicamente un ruolo centrale nell elaborazione e implementazione di linee guida e può fornire il setting ideale per uno studio di validazione che testi l ipotesi di un elevata efficacia della somministrazione di probiotici efficaci in 132 GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:3

7 NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY Implementazione dell uso di probiotici per la prevenzione della diarrea da antibiotici e le infezioni nosocomiali in età pediatrica bambini che ricevano terapia antibiotica in corso di ospedalizzazione. Il protocollo specifico è in preparazione e sono attesi contributi. BIBLIOGRAFIA 1. Hill C, Guarner F, Reid G, et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014;11: Szajewska H, Berni Canani R, Guarino A, et al. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016;62: Hojsak I, Szajewska H, Berni Canani R et al Probiotics for the Prevention of Nosocomial Diarrhea in Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;66: Barbut F, Meynard JL. Managing antibiotic associated diarrhoea. BMJ 2002;324: McFarland LV, Ozen M, Dinleyici EC et al. Comparison of pediatric and adult antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. World J Gastroenterol. 2016;22: Szajewska H, Berni Canani R, Guarino A, et al. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr 2016;62: Johnston BC, Goldenberg JZ, Parkin PC. Probiotics and the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Infants and Children. JAMA. 2016;316: Miragoli F, Federici S, Ferrari S et al. Impact of cystic fibrosis disease on archaea and bacteria composition of gut microbiota. FEMS Microbiol Ecol. 2017;93. pii: fiw Bruzzese E, Callegari ML, Raia V et al. Disrupted intestinal microbiota and intestinal inflammation in children with cystic fibrosis and its restoration with Lactobacillus GG: a randomised clinical trial. PLoS One. 2014;9:e Bruzzese E, Raia V, Ruberto E, et al. Lack of efficacy of Lactobacillus GG in reducing pulmonary exacerbations and hospital admissions in children with cystic fibrosis: A randomised placebo controlled trial. J Cyst Fibros. 2018;17: World Health Organisation/Patient Safety. Report on the Burden of Endemic Health Care-associated Infection Worldwide. Geneva, Switzerland: World Health Organization; Rutledge-Taylor K, Matlow A, Gravel D et al. A point prevalence survey of health care-associated infections in Canadian pediatric inpatiens. Am J Infect Control 2012;40: Bruzzese E, Fedele MC, Bruzzese D, et al. Randomised clinical trial: a Lactobacillus GG and micronutrient-containing mixture is effective in reducing nosocomial infections in children, vs. placebo. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44: Hojsak I, Fabiano V, Pop TL, et al Guidance on the use of probiotics in clinical practice in children with selected clinical conditions and in specific vulnerable groups. Acta Paediatr. 2018;107: Kolacek S, Hojsak I, Berni Canani R et al. Commercial Probiotic Products: A Call for Improved Quality Control. A Position Paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics. J. Pediatr Gastroenterol Nutr 2017;65: McClafferty H, Vohra S, Bailey M et al. Pediatric Integrative Medicine. Pediatric 2017;140:e Kemper KJ, Vohra S, Walls R et al. American Academy of Pediatrics. The use of complementary and alternative medicine in pediatrics. Pediatrics. 2008;122: Shane AL, Mody RK, Crump JA, 2017 Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Infectious Diarrhea. Clin Infect Dis 2017;65: Cruchet S, Furnes R, Maruy A, et al The use of probiotics in pediatric gastroenterology: a review of the literature and recommendations by Latin-American experts. Paediatr Drugs. 2015;17: Cameron D, Hock QS, Kadim M et al. Probiotics for gastrointestinal disorders: Proposed recommendations for children of the Asia-Pacific region. World J Gastroenterol 2017;23: Guarino A, Lo Vecchio A, Dias JA, et al. Universal recommendations for the management of acute diarrhea in non-malnourished children. J Pediatr Gastroenterol Nutr [Epub ahead of print] 22. Principi N, Esposito S. Antimicrobial stewardship in paediatrics. BMC Infect Dis 2016;16:424 KEY POINTS L uso di Lactobacillus rhamnosus GG o di Saccharomyces boulardii è raccomandato per la prevenzione della diarrea da antibiotici L uso del Lactobacillus rhamnosus GG alla dose minima di 109 CFU è raccomandato durante la degenza ospedaliera per prevenire infezioni nosocomiali in età pediatrica Strategie di implementazione per l uso giudizioso dei probiotici, possono avere un notevole impatto in termini di sanità pubblica se applicati su larga scala in popolazioni di pazienti a rischio. GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:3 133