USC Gastroenterologia,

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1 Impiego dei probiotici in Gastroenterologia: razionale e risultati Fabio Pace USC Gastroenterologia, Az. Bolognini, i Seriate

2 Indice della lettura La Rivoluzione del Microbiota: cosa abbiamo imparato Breve storia del probiotico Meccanismi d azione dei probiotici Risultati clinici

3 La rivoluzione del microbiota: cosa abbiamo imparato? Numero di geni del microbiota > 100 volte più dei geni umani specie batteriche identificate Molte funzioni fisiologiche svolte nell intestino e intorno Organo silente con elevata attività metabolica (biomassa fegato) Gill SR, et al. Science 2006;312:1355

4 Microbiota, età & salute Ottman N et al., Front Cell Infect Microbiol 2012;2104

5 1 Omeostasi del microbiota e disbiosi

6 Malattie associate con la disbiosi Goldszmid RS et al, Nat Immunol 2012;13:932

7 Approcci terapeutici alla disbiosi Dieta & Prebiotici Probiotici Trapianto fecale Antibiotici Disbiosi Eubiosi

8 Approcci terapeutici alla disbiosi Probiotici Disbiosi Eubiosi

9 Se i batteri dell intestino possonofare ammalare, possiamo acquisire salute se li modifichiamo? [If gut bacteria are making you ill, can swapping them make you healthy?] The Economist (18 Agosto 2012, Me, myself, us, p69)

10 Breve storia del probiotico: W. Kollath Kollath W. Ernahrung und Zahnsystem (Nutrition and the tooth system). Dtsch Zahnarztl Z 1953;8: Werner Kollath ( )

11 1907-Elie Metchnikoff Elie Metchnikoff ( ) Metchnikoff, E Essais optimistes. Paris. (The prolongation of life. Optimistic studies) London: Heinemann, 1907 L ipotesi moderna che certi batteri potessero svolgere un ruolo favorevole venne proposta nel 1907 dal premio Nobel Elia Metchnikoff, il quale suggerì la possibilità di modificare la flora batterica intestinale sostituendo i batteri dannosi con quelli vantaggiosi per la salute

12 1917- Alfred Nissle Die antagonistische Behandlung chronischer Darmstörungen mit Colibakterien. Med Klin 1918;2: Alfred Nissle ( ) Durante un epidemia di Shigellosi nel 1917, il prof. Alfred Nissle isolò un particoalre ceppo di E. coli dalle feci di un soldato che non si era ammalato e lo somministrò i con beneficio i come vaccino per prevenire enteriti acute da Salmonella e Shigella. Il ceppo ora si chiama E. coli Nissle 1917.

13 1930- Minoru Shirota In 1930, il prof. Shirota, microbiologo di Kyoto, fu il primo al mondo ad isolare e coltivare un ceppo di Lattobacillo utile all uomo uomo, che da allora venne chiamato Lactobacillus casei ceppo Shirota. Questo portò rapidamente alla sua produzione commerciale, iniziata nel Minoru Shirota ( ) ( )

14 2 Cos è un Probiotico? Probiotico Προ = pro βιοσ = vita Definizione FAO/OMS: Organismi viventi, che se assunti in adeguata quantità, conferiscono un effetti benefici all ospite e che colonizzano l intestino umano.

15 3 Come si classificano i probiotici: E. coli Nissle 1917 vs Homo sapiens E. coli Nissle 1917 Strain Caucasian Tyler et al Am J Gastroenterol 2014; 109:983

16 Nomenclatura internazionale W ld G t t l O i ti Gl b l World Gastroenterology Organisation Global Guidelines, 2011

17 4 Trials clinici con Probiotici Tipologia i dei probiotici i più usati nei trials clinici Other Lactobacillus 37% 44% 19% Bifidobacterium Elaborazione dati PubMed

18 Farmaco vs probiotico Farmaco: unico bersaglio Probiotico: bersagli multipli li ospite/microbiota i t Genetic repertoire Peptidi attivi i su membrana cellulare l metaboliti Acetato Butirrato Propionato Batteriocine Neurotrasmettitori Galattosidasi Idrolasi sali biliari Barbara G, et al., J Clin Gastroenterol. 2008;42 :S214-7

19 5 Meccanismi d azione dei probiotici Antagonismo Immunomodulazione Esclusione Batteriocine: molecole con attività antibiotica 4 Miglioramento funzione di barriera 5 ENS Effetti su motilità /sensibilità viscerale Cotter PD et al., Nat Rev 2005;3:777 Ohland et al Am J Physiol 2010;298:G807 Preidis et al. Gastroenterology 2011;140:8

20 6 Possibile distribuzione dei meccanismi i d azione dei probiotici i Hill et al. Nat Rev Gastro Hep 2014;11:506

21 Effetto dei probiotici sulla velocità di transito intestinale Santos & Whorwell, Proc Nutr Soc 2014;73:470

22 Ritchie ML, PLoS ONE 2012;7:e Probiotici e Malattie Digestive Prevenzione e terapia Antibiotic Diarrea associata Associated ad antibiotici Diarrhea Infezione da Cl.difficile Infezione H. pylori da infection Hpylori H.pylori IBS 3% Infectious Diarrea infettiva diarrhea NEC Pouchite Diarrea Traveler s del viaggiatore diarrhea

23 Analisi di sottogruppi: tipo di patologia e di probiotico Ritchie ML, PLoS ONE 2012;7:e34938

24 Analisi di sottogruppi: età, dose, durata terapia, specie singola o multipla Ritchie ML, PLoS ONE 2012;7:e34938 Età Dose Durata tp Specie singola o multipla

25 Analisi di sottogruppi: numero di batteri somministrati Johnston BC et al. CMAJ 2006;175:377-83

26 Risultati clinici con probiotici: IBS Antibiotic Diarrea associata Associated ad antibiotici Diarrhea Infezione da Cl.difficile Infezione H. pylori da infection H.pylori IBS Infectious Diarrea infettiva diarrhea NEC Pouchite Diarrea Traveler s del viaggiatore diarrhea

27 8 Microbiota intestinale in pazienti con IBS o controlli 1.5 Multivariate analysis (RDA) ) is2 (20.3%) Controlli Ax Pazienti con IBS Il microbiota intestinale di pazienti con IBS è significativamente diverso da quello dei controlli, con un incremento C di 2 volte del rapporto Firmicutes/Bacteroidetes e una riduzione V di 1,5 volte dei Bifidobacteria Axis1 (50%) Rajilic et al, Gastroenterology 2011;141:1792

28 Patogenesi dei sintomi i di IBS associati a disbiosi i Talley, Gastroenterology 2011;141:1555

29 9 Patogenesi dei sintomi di IBS associati a disbiosi Talley, Gastroenterology 2011;141:1555

30 I trial clinici controllati con probiotici nell IBS In generale, studi piccoli Basso potere statistico (capacità di trovare una differenza, se presente) La maggior parte non verifica transito e sopravvivenza dei batteri somministrati Dosi idifferenti Differenti ceppi/specie somministrate Differenti formulazioni Endpoints differenti Ford. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:922

31 Effetto dei probiotici vs placebo sui sintomi da IBS (score globale) Lactobacilli 18 studi con un totale di 1650 pazienti Non riscontrate differenze tra diversi tipi di probiotici, tutti favorevoli Elevata eterogeneità (X 2 = 28.3) I probiotici sono globalmente superiori al placebo nell IBS (RR= 0.71; 95% CI= ), e con un buon NNT, ma rimane incerto quale sia la tipologia delle specie/ceppi più efficaci. Combinazione Bifidobacterium Streptococcus TOTALE NNT = Moayyedi et al Gut 2010;59: 325

32 Nonostante considerevoli differenze nel disegno degli studi, nei dosaggi, nelle tipologie di ceppi/specie usati, e negli endpoints clinici adoperati, i dati disponibili indicano un effetto positivo nel miglioramento dei sintomi da IBS e nella prevenzione della recidiva sintomatica. Ringel, JCG 2011;45:S145

33 Dei 42 trial che hanno valutato l efficacia dei LAB nell IBS, 34 hanno riportato effetti benefici in almeno uno degli endpoint o sintomi esaminati, anche se con una notevole variazione sia nella grandezza dell effetto che nella scelta dell endpoint da valutare. Clarke et al, Aliment Pharmacol Ther 2012;35:403

34 Grado di evidenza per effetto High 100% 100% 80% 100% 70% 60% Concordanza del Panel Moderate Low Very low Hungin et al., Aliment Pharmacol Ther 2013;38:864

35 10 Conclusioni Eit Esiste un ampio razionale per l uso dei diprobiotici i in Gastroenterologia L impiego è elevato anche se i meccanismi d azione sono insufficientemente provati e i benefici variabili Nell IBS esistono dati evidence based che indicano un buon NNT (4) nella remissione i dii dei sintomi, i pur in presenza di elevata eterogeneità tra studi E incerto quale probiotico (o miscela) debba costituire laprimascelta scelta. Utile adoperare solo probiotici con provata efficacia.

36 Grazie per l attenzione!

37 1 Omeostasi del microbiota e disbiosi

38 2 Cos è un Probiotico? Probiotico Προ = pro βιοσ = vita Definizione FAO/OMS: Organismi viventi, che se assunti in adeguata quantità, conferiscono un effetti benefici all ospite e che colonizzano l intestino umano.

39 3 Come si classificano i probiotici: E. coli Nissle 1917 vs Homo sapiens E. coli Nissle 1917 Strain Caucasian Tyler et al Am J Gastroenterol 2014; 109:983

40 4 Trials clinici con Probiotici Tipologia i dei probiotici i più usati nei trials clinici Other Lactobacillus 37% 44% 19% Bifidobacterium Elaborazione dati PubMed

41 5 Meccanismi d azione dei probiotici Antagonismo Immunomodulazione Esclusione Batteriocine: molecole con attività antibiotica 4 Miglioramento funzione di barriera 5 ENS Effetti su motilità /sensibilità viscerale Cotter PD et al., Nat Rev 2005;3:777 Ohland et al Am J Physiol 2010;298:G807 Preidis et al. Gastroenterology 2011;140:8

42 6 Possibile distribuzione dei meccanismi i d azione dei probiotici i Hill et al. Nat Rev Gastro Hep 2014;11:506

43 Ritchie ML, PLoS ONE 2012;7:e Probiotici e Malattie Digestive Prevenzione e terapia Antibiotic Diarrea associata Associated ad antibiotici Diarrhea Infezione da Cl.difficile Infezione H. pylori da infection Hpylori H.pylori IBS 3% Infectious Diarrea infettiva diarrhea NEC Pouchite Diarrea Traveler s del viaggiatore diarrhea

44 8 Microbiota intestinale in pazienti con IBS o controlli 1.5 Multivariate analysis (RDA) ) is2 (20.3%) Controlli Ax Pazienti con IBS Il microbiota intestinale di pazienti con IBS è significativamente diverso da quello dei controlli, con un incremento C di 2 volte del rapporto Firmicutes/Bacteroidetes e una riduzione V di 1,5 volte dei Bifidobacteria Axis1 (50%) Rajilic et al, Gastroenterology 2011;141:1792

45 9 Patogenesi dei sintomi di IBS associati a disbiosi Talley, Gastroenterology 2011;141:1555

46 10 Conclusioni Eit Esiste un ampio razionale per l uso dei diprobiotici i in Gastroenterologia L impiego è elevato anche se i meccanismi d azione sono insufficientemente provati e i benefici variabili Nell IBS esistono dati evidence based che indicano un buon NNT (4) nella remissione i dii dei sintomi, i pur in presenza di elevata eterogeneità tra studi E incerto quale probiotico (o miscela) debba costituire laprimascelta scelta. Utile adoperare solo probiotici con provata efficacia.

47 Dieta, prebiotici & microbiota Un microbiota sano è definito da un elevata diversità e dalla capacità di resistere ai cambiamenti indotti da stress fisiologici. Di contro, un microbiota associato alle malattie è definito da una ridotta diversità di specie, da un minor numero di microbi benefici e/o dalla presenza di patobionti Chan YK, Ann Nutr Metab 2013 Da notare che un microbiota intestinale dotato di ridotta diversita it e meno resiliente alle varie modificazioni indotte dalla dieta

48 Probiotics potential protective actions Aziz et al; Neurogastroenterol Motil 2013;25:4

49 I probiotici più frequentemente usati nei disturbi funzionali digestivi (Cortesia prof. G. Barbara)

50 Protezione da parte di L. rhamnosus in corso di infezione da Salmonella L. Rhamnosus (90%) Control (7%) Gill HS et al., Med Microbiol Immunol 2001;190:97-104

51 Hill et al. Nat Rev Gastro Hep 2014;11:506

52 Effetto dei probiotici nel trattamento della diarrea associata ad antibiotici i in pediatria i Johnston BC et al. CMAJ 2006;175:377-83

53 Differente composizione del microbiota fecale in IBS vs controlli sani e pazienti con m. di Crohn IBS * * Swidsinski et al., J Clin Microbiol 2005;43:3380

54 Meta analisi analisi dei probiotici nell IBS I probiotici sono efficaci nell IBS (RR= 0.71; 95% CI= ), ma rimangono incerte sia la dimensione del beneficio che la tipologia delle specie/ceppi più efficaci. Moayyedi et al Gut 2010;59: 325

55 Importanti RCT con probiotici singoli nell IBS Ringel, JCG 2011;45:S145

56 Importanti RCT con simbiotici e probiotici multipli nell IBS Nonostante considerevoli differenze nel disegno degli studi, nei dosaggi, nelle tipologie di ceppi/specie usati, e negli endpoints clinici adoperati, i dati disponibili indicano un effetto positivo nel miglioramento dei sintomi da IBS e nella prevenzione della recidiva sintomatica.. Ringel, JCG 2011;45:S145