PROBIOTICI ED INFEZIONI NOSOCOMIALI

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1 PROBIOTICI ED INFEZIONI NOSOCOMIALI Dott. Fabio Meneghin Clinica Pediatrica Polo Universitario - A.O. Luigi Sacco, Milano Prof. Gian Vincenzo Zuccotti Clinica Pediatrica ICP Ospedale V. Buzzi Università degli Studi di Milano

2 Microflora intestinale La mucosa intestinale, con una superficie superiore ai 300 m 2, è continuamente esposta a moltissimi antigeni di origine alimentare e batterica Per garantire una normale funzionalità di assorbimento, è necessario che i componenti della mucosa intestinale interagiscano sinergicamente con il sistema immunitario intestinale (GALT), evitando di scatenare reazioni immunitarie avverse ma garantendo, allo stesso tempo, una protezione verso sostanze potenzialmente dannose Diverse evidenze scientifiche hanno dimostrato come la microflora intestinale svolga un ruolo cruciale nel favorire questo sinergismo tra epitelio intestinale e GALT ed eserciti una stimolazione positiva sul sistema immunitario intestinale

3 Microflora intestinale Già dalle primissime ore di vita, inizia il processo di colonizzazione intestinale che è influenzato da diversi fattori (EG, tipo di parto, allattamento materno o artificiale e fattori genetici) I primi batteri che colonizzano l intestino del neonato derivano dalla microflora materna (E. coli e vari Enterococchi, seguiti da batteri anaerobi obbligati) Nell allattato al seno, successivamente, predominano i Bifidobatteri, mentre nel bambino allattato con formula si osserva presenza soprattutto di specie Bacteroides Il microbiota evolve in questo modo fino ai 2 anni di vita quando raggiunge una colonizzazione stabile simile all adulto

4 Microflora intestinale Ogni disturbo del processo di colonizzazione può alterare la microflora con impatto sulla salute del bambino Nel prematuro ospedalizzato, la colonizzazione del tratto GI può essere ritardata di 8 giorni, ma nel 60-90% dei casi anche di giorni Soprattutto il pretermine è ad elevato rischio di disbiosi in quanto la mancata presenza dei normali commensali (bifidobatteri e lattobacilli) può determinare un alterata colonizzazione intestinale A partire dalla flora endogena si possono sviluppare sepsi nosocomiali e i neonati divengono reservoir di potenziali patogeni trasmessi ad altri pazienti soprattutto tramite il personale che li assiste

5 Polmoniti (soprattutto pazienti ventilati) Diarree infettive e da antibiotici Infezione da Clostridium difficile Candidemie e candidurie Infezioni della cute Infezioni nosocomiali Infezioni da Staphilococcus aureus meticillino-resistente Sepsi nosocomiali Enterocolite necrotizzante

6 Infezioni nosocomiali Le infezioni nosocomiali neonatali sono infezioni late onset (insorgono >72 h dalla nascita) in bambini ospedalizzati L incidenza varia tra le NICU da 7 a 24,5% e dipende dall ambiente e dalla pratica clinica Minore EG e PN e maggior rischio di infezioni 21% dei VLBW e 43% dei bambini con PN gr sviluppano una sepsi confermata dall'emocoltura In NICU la setticemia è l infezione più frequente (45-55%), seguita da infezioni respiratorie (16-30%) e quindi urinarie (8-18%)

7 Infezioni nosocomiali Cause principali: 55,4-75%: Gram positivi (soprattutto stafilococco coagulasi negativo, staphylococcus aureus meticillino-resistente, enterococco vancomicina-resistente e streptococco di gruppo B) 18-31%: Gram negativi (E. Coli, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter e Serratia) 9-12,8%: infezioni fungine Infezioni virali ancora largamente sottostimate

8 Rischi infettivi nel neonato I neonati, soprattutto quelli pretermine, hanno un aumentato rischio di sviluppare infezioni legato a diversi fattori: Infezioni contratte in utero (PROM ) Fattori che influenzano la funzione placentare (come preeclampsia) e quindi causano ridotto afflusso di sangue ad organi come intestino con conseguente crescita di patogeni Manovre invasive (CVO, CVC, ventilazione ) Utilizzo di antibiotici ad ampio spettro Nutrizione parenterale totale Tempi e modi non adeguati per l enteral feeding (se tardivo può favorire sepsi e prolungare i tempi di permanenza di CVC) Parete intestinale non completamente matura con tight junctions ancora aperte con passaggio dei patogeni nel circolo ematico o nell interstizio

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10 Il ruolo dei probiotici

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12 Studio randomizzato, doppio-cieco, placebo controllo EG< 33 sett o PN< 1500 gr: 295 nel gruppo Lactobacillus GG (6x10 9 cfu/day x 7 giorni) vs 290 nel gruppo placebo Dai risultati si osserva per il gruppo probiotico: Non significativa riduzione prevalenza di IVU (3.4% vs 5.8%) Non significativa riduzione prevalenza di NEC (1.4% vs 2.7%) Non significativa maggior frequenza di sepsi batteriche (4.4% vs 3.8%) CONCLUSIONI: 7 giorni di supplementazione con LGG iniziata dal primo giorno di alimentazione non è efficace nel ridurre incidenza di IVU, NEC e sepsi in neonati prematuri

13 Studio randomizzato, doppio cieco, placebo-controllo 742 bambini (>12 mesi) ospedalizzati: 376 LGG (10 9 cfu/day) in LF vs 366 solo LF Nel gruppo probiotico: Ridotta incidenza di infezioni gastrointestinali (RR 0.40) Ridotta incidenza di infezioni respiratorie (RR 0.38) Minor numero di episodi di vomito (RR 0.5) e di diarrea (RR 0.24)

14 Pretermine < 2000 gr: 372 (10 8 cfu/day L. reuteri) vs 378 (placebo) Non differenze per morte e infezioni nosocomiali (RR 0.87, p=0.3) Meno polmoniti (2.4% vs 5.0%; p=0.06), 40% in meno di NEC in gruppo probiotico (2.4% vs 4.0%; p=0.23) Meno episodi di intolleranza alimentare in gruppo probiotico

15 63 studi, 8014 partecipanti; 56 studi pediatrici, 6489 bambini 44 studi con pazienti ricoverati, 7 studi con pazienti ambulatoriali, 7 studi con entrambi e 5 non specificati

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17 Diarrea da antibiotici Infezione da C. difficile AAD: comune complicanza della terapia antibiotica. Insorge 2-8 settimane dopo la somministrazione di antibiotici per effetto di un alterazione della flora batterica intestinale CDD: diarrea insorta entro 1 mese da terapia antibiotica con colture positive o riscontro di tossine di Clostridium difficile Entrambe causano prolungate ospedalizzazioni, aumentata incidenza di infezioni, aumento dei costi e della mortalità

18 CDD* AAD *solo adulti; studi molto più omogenei vs AAD 16 RCT adulti, 9 pediatrici; riscontro di maggior efficacia se dosi elevate (>10 10 /day)

19 23 trials, 4213 soggetti RISULTATI: riduzione del rischio di CDAD del 64% nel gruppo probiotico vs placebo o nessun trattamento incidenza di CDAD in probiotico 2% vs 5.5% in controllo (RR 0.36), NNT: 2 incidenza di infezione da CD: 12.6% in probiotico vs 12.7% controllo (RR 0.89) incidenza di AAD: 13% in probiotico vs 21% controllo (RR 0.60)

20 Polmoniti nosocomiali/vap Sono la seconda più frequente infezione nosocomiale in NICU (incidenza: 6.8%-32-3%) La VAP è un importante FR per morte in ELBW (OR 3.4, Pediatrics 2003) con rischio maggiore se EG<28 settimane Fattori di rischio: VM prolungata, malattie cardiopolmonari sottostanti, NPT prolungata, chirurgia toracoaddominale Difese: il sistema di filtro delle prime vie aeree e quello muco-ciliare delle vie aeree maggiori sono bypassati in caso di TET creando ai batteri accesso diretto alle vie aeree inferiori Neonati in ncpap: minor rischio perché garantiscono i naturali sistemi di difesa respiratori

21 Polmoniti nosocomiali/vap Strategie preventive: estubazione precoce, passaggio a ventilazione non invasiva, sostituzione frequente dei circuiti Riguardo all'utilizzo di probiotici, in letteratura vi sono studi soprattutto su adulti ricoverati in ICU anche post traumatici I risultati della meta-analisi dimostrano che i probiotici potrebbero ridurre l'incidenza di VAP (OR 0.61) In età pediatrica /neonatale pochi studi in pubmed: con dicitura "probiotics and pediatric or neonatal ventilator-associated pneumonia" solo 2 studi in lingua cinese

22 Randomizzazione di 38 neonati in VM supplementati con bifidobatteri per 7 gg vs 43 controlli Supplementazione attraverso tubo naso-gstrico Nel gruppo probiotico si è osservata: Maggior incidenza a 3,5,7 gg di VM di ph gastrico 3 (p<0.01) Minor incidenza di colonizzazione batterica gastrica a 5 e 7 gg (p<0.01) Minor incidenza di intolleranza alimentare (p<0.05) e VAP (p<0.01)

23 Studio randomizzato vs controllo 82 neonati in VM supplementati con probiotici vs 83 controlli (routine treatment) È stato valutato il numero di batteri patogeni colonizzante orofaringe e vie aeree inferiori e l eziologia delle VAP RISULTATI: nel gruppo probiotico minor incidenza di colonizzazione batterica patogena nell orofaringe (35% vs 51%, P<0.05)

24 Bambini 3m-12y ricoverati in PICU sottoposti ad antibiotico terapia ad ampio spettro (>48h) 344 nel gruppo probiotico (mix con L. acidophilus, L. rhamnosum, B. longum, B. bifidum, S. boulardii, St. thermophilus) bid x 7 gg e 376 nel gruppo controllo RISULTATI: Candidemia: 1.2% vs 3.7% (RR 0.31, p= 0.03) Candiduria: 10.7% vs 22% (RR 0.48, p= ) Sepsi nosocomiali: 20.3% vs 26% (RR 0.78, p= 0.07) IVU: 14.2% vs 19.1% (RR 0.74, p= 0.08)

25 Infezioni cute e tessuti molli Soprattutto i prematuri hanno cute sottile, fragile e facilmente traumatizzabile Celluliti, ascessi e abrasioni cutanee sono frequenti a livello di siti di iniezione, nelle aree del pannolino o di fasciature e in sede di incisioni chirurgiche Staphylococcus aureus è il patogeno più frequentemente in causa e può colonizzare pelle, narici, trachea, retto e ferite Cresce rapidamente sia in condizioni di aerobiosi che anaerobiosi Crea un biofilm e può rimanere in sede per molto tempo senza determinare infezione clinica

26 S. aureus meticillino resistente L MRSA è resistente a molti antibiotici (penicilline e spesso cefalosporine) ed è il principale patogeno nosocomiale In passato erano stati utilizzati degli emollienti topici con lo scopo di proteggere la cute e prevenire sepsi causate dalla flora cutanea: i risultati di RCT hanno mostrato un aumentato tasso di sepsi batteriche in gruppo trattamento vs controllo (RR 1.27) Studi in vitro hanno dimostrato che alcuni ceppi probiotici inibiscono la crescita di S. aureus ed MRSA attraverso la competizione con il patogeno per recettori e nutrienti e per effetto di sostanze inibitorie (batteriocine)

27 Enterocolite necrotizzante Task force SIN sui probiotici Under review NNT 35 [95% CI ]

28 Probiotic mix Enterocolite necrotizzante Task force SIN sui probiotici Genere # studi Ceppi RR P Lactobacilli 4 LGG (2) L. reuteri (2) Bifidobacteria 4 B. lactis (3) B. breve (1) 0.62 [95%CI ] [95%CI ] 0.20 Saccharomyces 3 S. Boulardii (3) 0.81 [95%CI ] 0.50 Under review

29 RISULTATI: 20 studi (5529 infants): ridotta incidenza di NEC severe (RR 0.43) 17 studi (5112 infants): ridotta incidenza di mortalità (RR 0.65) 19 studi (5338 infants): non significativa riduzione di sepsi nosocomiali (RR 0.91)

30 PROBIOTICI: LE QUESTIONI ANCORA APERTE Thomas DW, Greer FR and the Committee on Nutrition. Section on Gastroenterology, Hepatology, and Nutrtion LA DURATA OTTIMALE DELLA SUPPLEMENTAZIONE LE SPECIE PROBIOTICHE MIGLIORI IL DOSAGGIO ADEGUATO L IMPATTO A LUNGO TERMINE SULLA MICROFLORA INTESTINALE DEL BAMBINO

31 GRAZIE PER L ATTENZIONE