LA SICUREZZA D USO DEI COXIB

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1 Una valutazione dell efficacia e della sicurezza dei COXIB da parte dell Agenzia francese di Sicurezza Sanitaria dei Prodotti della Salute (AFSSAPS) (Maria Montagna Servello e Alessandra Russo, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell Università di Messina) In Francia i COXIB (celecoxib e rofecoxib) sono stati autorizzati per somministrazione orale per alleviare i sintomi nel trattamento dell artrosi o della poliartrite reumatoide. Fin dai primi mesi della loro commercializzazione, il sistema nazionale di farmacovigilanza francese ha registrato complicazioni, a volte gravi. Nello stesso tempo, i risultati di grandi trial clinici hanno fatto intravedere che il loro presunto vantaggio sugli altri FANS (riduzione del rischio delle lesioni gastrointestinali) sarebbe meno importante di quello che si supponeva inizialmente. In base a questi dati, l Afssaps ha attivato, a livello europeo, una procedura mirante al riesame di tutti i coxib, i cui risultati devono ancora essere pubblicati. Parallelamente, la Commissione della trasparenza ha rivalutato il loro beneficio in confronto agli altri FANS. La rivalutazione del rapporto beneficio/rischio dei coxib Sulla base dell insieme dei dati scientifici disponibili non sono state messe in discussione le indicazioni approvate, bensì sono state rinforzate le avvertenze e le precauzioni d uso, per migliorarne la sicurezza gastrointestinale, cardiovascolare e cutanea. Sul sito internet dell Afssaps ( sono stati inseriti due documenti: il primo fa il punto sulla sicurezza dell uso dei coxib, ricordando le regole generali del buon uso dei FANS e più particolarmente dei coxib; il secondo rappresentato da una scheda chiamata voi e il vostro trattamento con i coxib, è destinata ad informare i pazienti. La rivalutazione da parte della Commissione della trasparenza La commissione della trasparenza ha rivalutato, su richiesta del Direttore generale della salute e del Direttore della sicurezza sociale, i coxib nell insieme delle loro indicazioni. Questa rivalutazione ha tenuto conto dei dati disponibili più recenti e del risultato della rivalutazione del loro rapporto beneficio/rischio a livello europeo. La stessa Commissione aveva già valutato nel 2000 questi farmaci ed aveva giudicato come modesto (livello III) il loro beneficio in termine di tolleranza rispetto ai FANS classici. La rivalutazione da parte della stessa Commissione ha portato a deliberare in data 16 giugno 2004 quanto sotto riportato. LA SICUREZZA D USO DEI COXIB Contesto Messi sul mercato alla fine degli anni 90, gli inibitori della ciclo-ossigenasi-2, chiamati comunemente coxib, appartengono alla classe degli antinfiammatori non steroidei (FANS). Oltre ai FANS classici o convenzionali (utilizzati come antinfiammatori o analgesici), questa classe farmacologica comprende anche l acido acetilsalicilico (aspirina), quando è usato a dosaggio superiore a 500 mg/die. In Francia sono in commercio due coxib usati per via orale: il celecoxib (Celebrex) ed il rofecoxib (Vioxx), indicati nel trattamento sintomatico dell artrosi o della poliartrite reumatoide. Un terzo coxib, utilizzabile per os, dovrà essere prossimamente commercializzato: si tratta del valdecoxib (Bextra), indicato per le stesse patologie reumatologiche e nel trattamento della dismenorrea primaria. Infine, esiste anche un coxib iniettabile, il parecoxib (Dynasta), precursore del valdecoxib, riservato all uso ospedaliero per il trattamento a breve termine del dolore post-operatorio. Molto rapidamente dopo la loro commercializzazione, i coxib, ai quali si attribuiva il vantaggio di causare meno effetti indesiderati gastrointestinali, hanno raggiunto livelli di prescrizioni elevati, che hanno condotto a: Un tasso di prescrizioni inappropriate (fuori dell indicazioni d uso) dell 11% del totale [1] ; Un tasso di associazione [2] con inibitori di pompa protonica (IPP) elevato, o maggiore rispetto ai FANS convenzionali, sebbene non esista nessun dato clinico che confronti l associazione coxib + IPP con l associazione FANS convenzionali + IPP;

2 Molte segnalazioni di effetti indesiderati, a volte gravi, al punto che il sistema nazionale di farmacovigilanza si interroga sul reale profilo di sicurezza dei coxib. Di fronte a questa situazione, la Francia ha chiesto un arbitrato a livello europeo. Sulla base dell insieme dei dati disponibili, è stata dunque intrapresa nel 2002 una rivalutazione del rapporto beneficio/rischio dei coxib, i cui risultati sono stati firmati dalla Commissione europea, nell aprile 2004, e stanno per essere messi a disposizione sul sito internet [3]. Farmacologia dei coxib Tutti i FANS, compresa l aspirina, hanno un meccanismo d azione comune: l inibizione della COX. Esistono due isoforme della COX che, schematicamente, permettono la sintesi, per l organismo, di prostaglandine con differenti proprietà: la COX-1 sintetizza preferibilmente prostaglandine che partecipano alla protezione della mucosa gastro-duodenale (controllo della secrezione acida e produzione di muco protettivo) e alla aggregazione piastrinica (effetto pro-aggregante); la COX-2 sintetizza preferibilmente prostaglandine implicate nella reazione infiammatoria e nell aggregazione piastrinica (effetto antiaggregante); la COX-1 e la COX-2 sono anche responsabili della sintesi di prostaglandine che contribuiscono alla regolazione dell emodinamica intrarenale, allo scopo di mantenere la perfusione glomerulare. I FANS convenzionali bloccano contemporaneamente COX-1 e COX-2, ciò spiegherebbe i loro effetti indesiderati gastrointestinali (inibizione della produzione delle prostaglandine citoprotettrici ). La selettività dei coxib per la COX-2 dovrebbe teoricamente ridurre questo rischio. Bisogna tuttavia ricordare che questa selettività per la cicloossigenasi 2 è una nozione relativa: negli studi in vitro essa dipende dalla natura della molecola e dalla dose; in clinica si aggiungono altri parametri come le caratteristiche farmacocinetiche e la suscettibilità individuale del paziente [4]. Cosa ha motivato il riesame dei dati di sicurezza dei coxib Parallelamente alla commercializzazione dei primi coxib, alcune pubblicazioni hanno fatto ritenere che la riduzione del rischio di lesioni gastro-intestinali sarebbe meno importante di quello che lasciavano supporre gli studi che hanno condotto alla approvazione al commercio [5,6]. È ugualmente apparso, in prove cliniche realizzate con alcuni coxib, che il loro utilizzo poteva essere associato ad un aumento del rischio cardiovascolare (ipertensione arteriosa, infarto del miocardio, accidenti vascolari cerebrali) [7,8]. Rischio gastrointestinale: in Francia, i risultati nazionali di farmacovigilanza dei coxib hanno dimostrato che il rischio delle lesioni gastro-intestinali resta ancora una preoccupazione, a causa del verificarsi di accidenti gravi tipo ulcera, perforazione e emorragie digestive. Così: per il celecoxib, dal novembre 2000 a giugno 2002, sono stati segnalati 320 casi (tasso disegnalazione: 3,5/ pazienti-anno) per il rofecoxib, dal luglio 2001 a giugno 2002, sono stati segnalati 70 casi (tasso di segnalazione: 2,5/ pazienti-anno). Queste complicazioni gastrointestinali, a volte con evoluzione fatale, sono state osservate più frequentemente nei pazienti che presentano i seguenti fattori di rischio: Età superiore a 70 anni; Precedenti problemi gastrointestinali, in particolare ulcera; Assunzione concomitante di aspirina, un altro antiaggregante piastrinico o un anticoagulante. Rischio cardiovascolare: nello stesso periodo, sono stati segnalati al sistema nazionale di farmacovigilanza dei decessi di origine cardiovascolare (infarto del miocardio, arresto cardiaco, disturbi del ritmo, insufficienza cardiaca, edema acuto polmonare o accidenti vascolari cerebrali): il tasso di segnalazione di questi decessi è risultato rispettivamente Celecoxib 2,6/ pazienti-anno

3 Rofecoxib 2,85/ pazienti-anno. Rischio cutaneo: dopo il verificarsi degli effetti indesiderati gravi, con valdecoxib e parecoxib, è stato sollevato il problema del rischio cutaneo per tutti i coxib. Infine sono stati anche riportati anche per i coxib altri effetti indesiderati noti per i FANS convenzionali, in particolare quelli renali, confermando così che i coxib hanno un profilo di rischio qualitativamente identico a quello dei FANS classici. Risultati della rivalutazione europea del rapporto beneficio/rischio Rischio gastrointestinale L uso dei coxib espone, in maniera dose-dipendente, agli stessi tipi di effetti indesiderati gastrointestinali, a volte gravi (ulcera, perforazione, emorragia), dei FANS convenzionali. Dal punto di vista quantitativo, il vantaggio dei coxib sui FANS convenzionali non appare costante. 1. Per il celecoxib, questi dati sono a favore di un vantaggio in confronto al naproxene, ma la sicurezza gastro-intestinale per quel che riguarda le ulcere complicate è simile a quella dell ibuprofene e del diclofenac. 2. Quanto al rofecoxib, presenta un vantaggio gastro-intestinale rispetto al naproxene e, in una misura inferiore, rispetto al diclofenac ed all ibuprofene. È tuttavia difficile estrapolare i risultati ottenuti con questi confronti con tutti i FANS convenzionali; da un lato perché il rischio relativo di effetti indesiderati gastrointestinali varia considerevolmente tra FANS convenzionali (in un rapporto che può andare da 1 a 10) e, dall altro, perché dipende anche dalle dosi utilizzate [9,10]. Come per gli altri FANS, il rischio di complicazioni gastrointestinali con i coxib è più elevato nei pazienti che presentano uno o più dei seguenti fattori di rischio: età avanzata, assunzione concomitante di un altro FANS o aspirina (anche a piccole dosi), antecedenti lesioni gastrointestinali. Rischio cardiovascolare Alcuni dati pre-clinici suggeriscono la possibilità di un aumento del rischio cardiovascolare, in particolare il verificarsi dell infarto del miocardio. Tuttavia, in clinica spesso sono stati trovati dei risultati contraddittori. Riassumendo, non si può escludere che i coxib aumentino il rischio cardiovascolare, rispetto ai FANS convenzionali. Come per i FANS convenzionali, i coxib possono aumentare la pressione arteriosa in alcuni pazienti (in particolare in casi di alterazione della funzione renale o dell assunzione di farmaci antipertensivi). Rischio cutaneo I coxib, come i FANS convenzionali, possono essere causa di reazioni cutanee molto rare, ma gravi, tipo sindrome di Lyell o di Stevens-Johnson. Per quanto riguarda il celecoxib, gli studi clinici pre- e post-marketing [11,12] mostrano che il rischio di reazioni cutanee potrebbe essere più elevato rispetto agli altri FANS. In conclusione, nelle indicazioni autorizzate, il bilancio beneficio/rischio dei coxib resta favorevole a condizione di rispettare le contro-indicazioni e le avvertenze, in particolare quelle che devono essere aggiunte alla scheda tecnica. Queste nuove misure mirano alla sicurezza gastrointestinale, cardiovascolare e cutanea; tuttavia, i coxib presentano anche altri tipi di effetti indesiderati, che devono essere presi in considerazione, anche se essi non sono stati oggetto di una rivalutazione specifica. In particolare è necessario ricordare il rischio di insufficienza renale acuta, come con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine. In pratica bisogna tener presente che le raccomandazioni del buon uso dei FANS si applicano anche ai coxib.

4 REGOLE PER UN BUON USO DEI FANS IN REUMATOLOGIA Prima di prescrivere: bisogna valutare il rischio gastrointestinale ricercando i fattori di rischio, ed in particolare precedenti ulcere gastro-intestinali o effetti indesiderati da FANS. In particolare se si vuole prescrivere un coxib bisogna valutare il rischio cardiovascolare. L eventuale aumento del rischio cardiovascolare si manifesterebbe di più nei pazienti che hanno avuto precedentemente problemi cardiaci (infarto del miocardio, accidenti vascolari cerebrali). Al momento della prescrizione: bisogna rispettare le indicazioni e la posologia. In particolare se si vuole prescrivere un coxib bisogna tener presente che essi sono indicati solo per il sollievo dei sintomi dell artrosi o della poliartrite reumatoide. Non trattare per lungo tempo in modo sistematico. Al di fuori delle manifestazioni sintomatiche dell artrosi o della poliartrite reumatoide, la continuazione del trattamento con FANS, compreso un coxib, non si giustifica. Rispettare le controindicazioni In particolare, non bisogna prescrivere i FANS convenzionali o i coxib: In caso di ulcera peptica evolutiva o di sanguinamento gastro-intestinale, All inizio del 6 mese di gravidanza. In particolare bisogna sapere che il celecoxib è controindicato durante la gravidanza (e nelle donne fertili). In caso di scoperta di una gravidanza durante il trattamento, il celecoxib dovrà essere sospeso. Prendere in considerazione le precauzioni d uso Non prescrivere due FANS, compreso coxib o aspirina, a dose superiore di 500 mg/die Prendere in considerazione il rischio di emorragia in caso di associazione con un anticoagulante o ad un antiaggregante piastrinico. Nel caso si usi un coxib non va sospeso il trattamento concomitante con anti-aggreganti piastrinici. I coxib non inibiscono l aggregazione piastrinica; dunque non sono sostituti dall aspirina. Non prescrivere un FANS, compreso un coxib, in soggetti con rischio di insufficienza renale funzionale (eccetto casi eccezionale che richiedono una attenta sorveglianza), in soggetti anziani, ipovolemici, che assumono diuretici o un ACE inibitore. Non associare un FANS, compreso un coxib, ad una terapia con steroidi (eccetto in alcune malattie sistemiche in fase evolutiva: lupus eritematoso sistemico, angioite necrotizzante, alcuni tipi di poliatrite reumatoide...). Durante il trattamento: Ricercare gli effetti indesiderati, in particolare gastrointestinali. Sebbene le complicazioni gravi (ulcere, perforazioni, emorragie) non si accompagnano sempre a segni premonitori, il verificarsi di epigastralgie o di altri sintomi gastrointestinali impongono la sospensione del trattamento. Quando la terapia è con coxib, bisogna ricercare, nei pazienti che hanno avuto precedenti malattie coronariche, un aggravarsi dello stato clinico. Bibliografia 1. Estimation communiquée par les laboratoires MSD-Chibret sur la période novembre 2002 à octobre MEDIC Assurance Maladie, juillet Fitzgerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Eng J Med, 2001; 345:

5 5. Silverstein FE et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA, 2000; 284: Berg Hrachovec J, Mora M. reporting of 6-month vs 12-month data in a clinical trial of celecoxib. JAMA, 2001; 286: Bombardier C et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med, 2000; 343: Ott E, Nussmeier NA, Duke PC et al. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg, 2003; 125: Garcia-Rodriguez LA. Variability in risk of gastrointestinal complications with different nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med, 1998; 104: 30S-4S. 10. Laporte JR et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs. Drug Safety, 2004; 27: Silverstein FE et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA, 2000; 284: Whelton A et al. cyclooxygenase-2-specific inhibitors and cardiorenal function: a randomized, controlled trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive osteoarthritis patients. Am J Ther, 2001; 8: Erratum in: Am J Ther, 2001; 8: 220.