OSTEOGENESI. ( ossa del cranio, mandibola, clavicola ) OSSIFICAZIONE INDIRETTA (endocondrale)

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1 OSTEOGENESI DIRETTA (intramembranosa) Formazione di tessuto osseo su una preesistente matrice connettivale (mesenchima, pericondrio, osso) ( ossa del cranio, mandibola, clavicola ) INDIRETTA (endocondrale) Formazione di tessuto osseo su una preesistente matrice cartilaginea mineralizzata (cart. ialina) (ossa corte e ossa lunghe)

2 modalità diretta ossificazione di: ossa del cranio, mandibola, clavicola

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4 Ossificazione diretta Cellule mesenchimali si differenziano in osteoblasti che iniziano a produrre la matrice ossea (osteoide) che verrà poi mineralizzata (t. osseo) Gli osteoblasti circondati dalla matrice mineralizzata diventano osteociti (più piccoli, in lacune, con prolungamenti citoplasmatici nei canalicoli) Le piccole masse di osso neoformato vengono dette spicole ossee che si uniscono a formare trabecole ossee

5 Mesenchima

6 Formazione di una spicola ossea

7 Osteoblasti e osteoide

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10 Osteoide in fase di calcificazione

11 Ossificazione diretta Le trabecole formano una rete tridimensionale al cui interno troviamo cellule emopoietiche (midollo rosso) Questo osso, appena formato, è a fibre intrecciate (osso primario) e sarà sostituito da osso lamellare (osso secondario).

12 Osteoide Matrice ossea mineralizzata Mesenchima (con un capillare e osteoblasti) Osteociti Osteoblasti

13 Trabecole ossee primitive calcificate

14 MODELLAMENTO OSSEO

15 le cellule demolitrici dell osso Osteoclasti Cellule grandi, multinucleate, derivate dai monociti Ricchi di lisosomi Inibiti dalla calcitonina Attivati dal paratormone (tramite gli osteoblasti)

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19 Osteoblasti ed osteoclasti contribuiscono sia al modellamento che al rimodellamento osseo Modellamento: lavoro di osteoclasti e osteoblasti durante l accrescimento corporeo, eseguito in punti differenti dell osso con modifica della forma dell osso stesso. Rimodellamento: lavoro contemporaneo di osteoclasti e osteoblasti nello stesso punto dell osso per cui non se ne modifica la forma.

20 Le ossa così formate si accrescono successivamente per apposizione

21 DELLE OSSA LUNGHE E BREVI

22 Disegno che illustra lo sviluppo di un osso lungo. Cartilagine in blu-viola, osso in nero, arterie in rosso. Come avviene? 5^-6^ settimana Al termine dell accrescimento dell osso

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24 L accrescimento in spessore e in lunghezza nelle ossa lunghe e brevi avviene per ossificazione: a) Pericondrale (modalità diretta) b) Endocondrale (modalità indiretta)

25 Ossificazione pericondrale-periostale (modalità diretta) Le cellule più A 2 1 interne del pericondrio (mesenchimali) si differenziano C B in osteoblasti (1) che formano un manicotto osseo C C pericondrale (C) che circonda la diafisi a mo di collare; Abbozzo cartil. Manicotto periostale (2): osteociti 2

26 Crescita in spessore delle ossa lunghe Formazione di nuovo tessuto osseo dal periostio (ossificazione periostale= crescita per apposizione). Riassorbimento del tessuto osseo sul versante dell endostio In questo modo viene regolato: Lo spessore dell osso corticale Il diametro della cavità midollare

27 Ossificazione endocondrale (modalità indiretta); FASE 1: processo di ossificazione della diafisi (centro primario, tra l ottava e la dodicesima settimana di vita i.u.).

28 FASE 1: processo di ossificazione della diafisi (centro di ossificazione primario) I condrociti centrali diventano ipertrofici, depongono collagene X e la matrice che li circonda comincia a calcificare; Il collagene X è prodotto solo dai condrociti ipertrofici e la sua espressione precede l ossificazione endocondrale. Dallo strato profondo del pericondrio continuano a differenziare gli osteoblasti che formano il manicotto osseo pericondrale.

29 Ossificazione endocondrale FASE 1 Epifisi Manicotto (collare) osseo Diafisi Cartilagine in accrescimento

30 I condrociti centrali ipertrofici secernono VEGF (stimola l angiogenesi dai vasi del pericondrio); intanto la matrice cartilaginea calcifica anche grazie a globuli calcificanti (matrix vesicles) secreti dai condrociti ipertrofici e contenenti enzimi che favoriscono la mineralizzazione; i condrociti vanno in apoptosi

31 Ingresso di vasi dal periostio entro la ECM cartilaginea calcificata I vasi del pericondrio invadono il centro primario portando con sé condroclasti, cellule osteoprogenitrici e cellule staminali emopoietiche.

32 I condroclasti demoliscono la matrice cartilaginea calcificata ampliando le lacune lasciate dai condrociti morti. L erosione avviene in via preferenziale a carico dei setti di matrice tra due condrociti della stessa fila, più sottili dei setti che separano tra loro le file di condrociti.

33 I condroclasti demoliscono la matrice cartilaginea calcificata ampliando le lacune lasciate dai condrociti morti.

34 Dalle cellule osteoprogenitrici differenziano osteoblasti che elaborano e depongono osteoide sui residui di matrice cartilaginea calcificata non erosa dai condroclasti

35 Cartilagine di coniugazione Man mano che la erosione della matrice cartilaginea procede, la sostituzione della cartilagine con tessuto osseo si sposta verso le due epifisi.

36 Ossificazione endocondrale

37 Crescita in lunghezza delle ossa lunghe Ne è responsabile la piastra di crescita (cartilagine di coniugazione o metafisaria) Che può essere suddivisa in cinque strati: zona di riposo o riserva zona proliferativa (sotto l azione dell ormone della crescita e dell IGF, Insulin-like Growth Factor) zona di maturazione zona ipertrofica zona di ossificazione

38 CARTILAGINE METAFISARIA E FRONTE DI Cellule cartilaginee in proliferazione cellule cartilagine ipertrofiche Matrice cartilaginea calcificata Osteoblasti Deposizione di tessuto osseo Cartilagine calcificata Osso spugnoso primario osso Osso spugnoso secondario

39 ECM basofila ECM eosinofila

40 Come si allungano le ossa lunghe I gruppi isogeni sono formati da colonne di condrociti obbligati a stare in fila dal tessuto circostante calcificato; l unica direzione di spostamento consentita ai condrociti che man mano si formano è quella verso le epifisi

41 Le trabecole ossee appena formate sui residui di ECM cartilaginea calcificata sono però riassorbite da osteoclasti con il risultato di formare ed ampliare la cavità midollare

42 ECM basofila ECM eosinofila

43 Ossificazione endocondrale FASE 2 Comparsa di centri di ossificzione secondaria nelle epifisi delle ossa lunghe Alla nascita, gli unici centri di ossificzione secondaria presenti nelle epifisi delle ossa lunghe sono quelli della epifisi distale del femore e della epifisi prossimale della tibia.

44 FASE 2: ossificazione delle epifisi alla nascita (centri di ossificazione secondari) e allungamento successivo dell osso entro i venti anni di età

45 INDIRETTA (epifisaria) Nell epifisi i condrociti più centrali vanno incontro a ipertrofia e morte cellulare programmata Vasi sanguigni penetrano dal pericondrio, formando un centro di ossificazione secondario Inizia quindi la deposizione del tessuto osseo primario Il tessuto cartilagineo rimane sull estremità dell epifisi (cartilagine articolare) nella zona di confine tra epifisi e diafisi (metafisi) a formare la piastra di crescita

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47 Ossificazione dell epifisi (fase iniziale) Vasi sanguigni Siti iniziali di calcificazione della cartilagine e di deposizione ossea

48 Cartilagine articolare Epifisi Piastra di accrescimento Diafisi

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51 Ossificazione mantellare Mes. Trab. os. Meck. -E un particolare tipo di ossificazione diretta che si verifica nel connettivo embrionale (mesenchima) che avvolge, a mo di mantello, la cartilagine di Meckel (derivante dal primo arco branchiale, vedi Embriologia). -Tale cartilagine serve da guida per la formazione dell osso mandibolare. -La ossificazione indiretta della cartilagine di Meckel darà origine alla staffa uno dei tre componenti della catena degli ossicini dell orecchio medio.

52 accrescimento osseo Confronto bambino / adolescente

53 sviluppo osseo di due falangi dalla nascita ai 19 anni (fonte: Greulich and Pyle Atlas)

54 MINERALIZZAZIONE DELL OSTEOIDE Gli osteoblasti fanno aumentare le concentrazioni ++ locali di Ca e PO4 (assunti dai liquidi interstiziali) Negli osteoblasti: si formano vescicole di Bonucci o globuli calcificanti o matrix vesicles (Ǿ nm, vescicole con membrana e contenenti enzimi e glicoproteine), entro le quali iniziano a formarsi cristalli di idrossiapatite. Questi le rompono e fuoriescono nella matrice creando aree di calcificazione. Qui i cristalli si accrescono per apposizione cosicché le aree si fondono tra loro, grazie alle fibrille collagene che fungono da elementi di aggregazione; il processo prosegue fino a che tutta l osteoide non è mineralizzata

55 Calcificazione: A) vescicole di Bonucci (VB); B) distacco delle VB con i minerali; C) rottura delle VB e liberazione dei cristalli di idrossiapatite; D) disposizione ordinata dei cristalli lungo le fibrille collagene.

56 Osteoblasto Golgi Lisosoma Vescicole di Bonucci Vescicola in via di fusione con la m. plasmatica 6. Fibrille collagene 7. matrice ossea

57 Le fibrille collagene servono come guida per la mineralizzazione che si relaziona con la periodicità assile di circa 67 nm del collagene di tipo I.

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59 Morbo di Paget. E una malattia metabolica dell'osso, nota anche come osteite deformante o malattia ossea di Paget che comporta un alterazione del rimodellamento osseo. Questo avviene ad un ritmo esagerato e privo di ordine. Il riassorbimento osseo è aumentato per azione degli osteoclasti con conseguente stimolazione degli osteoblasti ad accrescere la formazione di nuovo tessuto osseo. Fotografia al microscopio ottico di osso di un paziente affetto da morbo di Paget. La sezione, immersa in resina e colorata con metodo di Goldner, mostra un riassorbimento osseo anomalo da parte degli osteoclasti (Oc). Gli osteoblasti (Ob) tentano di colmare le lacune prodotte dalla erosione degli osteoclasti.

60 Osteoporosi: a) Fotografia al microscopio ottico di una sezione in resina di una biopsia ossea della cresta iliaca, raffigurante osso corticale e trabecolare normale, colorati con un metodo all argento che tinge di nero l osso calcificato. b) fotografia di osso di un paziente con osteoporosi. Se si confonta con a) (osso di un paziente sano della stessa età), si nota che la zona corticale è più sottile e le trabecole sono più esili e meno numerose. Causa: diminuita massa ossea

61 Osteomalacìa. Fotografia al microscopio ottico di cresta iliaca di un paziente osteomalacico (ridotta mineralizzazione nell osso adulto per carenza di Ca++ nella alimentazione). Si noti la vasta zona di osteoide non mineralizzata (rosso) e la zona centrale di osso mineralizzato (nero). Nel bambino la ridotta mineralizzazione dell osso porta al rachitismo.