Attualità Recenti Prog Med 2010; 101: La capsula endoscopica nella diagnosi delle lesioni del colon

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1 227 Attualità Recenti Prog Med 2010; 101: La capsula endoscopica nella diagnosi delle lesioni del colon Cristiano Spada, Maria Elena Riccioni, Cesare Hassan, Guido Costamagna Riassunto. La colonscopia con videocapsula rappresenta una delle più recenti novità nell ambito della diagnostica per il colon. È una tecnica non-invasiva, che non provoca dolore e che permette la visualizzazione diretta della mucosa del colon senza far ricorso all endoscopio tradizionale né a radiazioni. Si esegue attraverso l ingestione di una capsula, la PillCam Colon, delle dimensioni di 31 x 11 mm, dotata di 2 cupole ottiche che consentono l acquisizione di immagini da entrambe le estremità, ad una velocità di 4 immagini al secondo. L obbiettivo della colonscopia con videocapsula è quello di sostituire la colonscopia tradizionale nella diagnosi delle patologie del colon e di fare da filtro per individuare i pazienti che devono sottoporsi ad una colonscopia tradizionale. Sebbene i risultati siano incoraggianti, sono tuttavia necessari ulteriori studi che confermino ed incrementino i parametri di accuratezza e che individuino una procedura di preparazione intestinale più tollerabile ed efficace. Parole chiave. Colonscopia con videocapsula, PillCam Colon, patologie del colon, preparazione intestinale. Summary. PillCam Capsule Endoscopy for the diagnosis of colonic diseases. PillCam Colon Capsule Endoscopy (PCCE) represents one of the newest diagnostic, endoscopic technology designed to explore the colon. It is a non-invasive, swallowing colonoscope that is able to explore the colon without requiring sedation, nor radiation. The colon capsule measures 31 mm x 11 mm. It has dual cameras that enable to take pictures from both ends at a frame rate of 4 frames per second. The goal of PCCE is to substitute the conventional colonoscopy in the diagnosis of colonic diseases and to discriminate patients who deserve a conventional colonoscopy. Although the preliminary results available in literature are encouraging, further studies are needed to confirm and increase the accuracy parameters and to select a more tolerable and effective regimen of preparation. Key words. Colon capsule endoscopy, colonic diseases, intestinal preparation, PillCam Colon. Introduzione La colonscopia tradizionale è al momento il gold standard per lo studio del colon. Rappresenta uno strumento eccellente per la valutazione della mucosa colica ed offre, tra gli altri, il vantaggio di poter eseguire contestualmente manovre diagnostico-terapeutiche (biopsie, polipectomie, ecc.), quando necessarie. Tuttavia l invasività della metodica, la sua performance (a volte subottimale) e il rischio di complicanze rappresentano alcune importanti limitazioni che rendono questo strumento imperfetto. A ciò si aggiunge il fatto che molti pazienti sono restii a sottoporsi alla colonscopia perchè l esame viene percepito come fastidioso, doloroso ed imbarazzante. È, verosimilmente, l insieme di tutti questi fattori che condiziona la partecipazione ai programmi di screening del cancro del colon-retto attuati con la colonscopia. Il cancro del colon rappresenta attualmente la seconda causa di mortalità per neoplasia nei Paesi occidentali 1. Sebbene l incidenza globale di tumori del colon sia in aumento, i tassi di mortalità sono in diminuzione grazie ad una maggiore diffusione dei programmi di screening che consentono una diagnosi più precoce. Da qualche anno è stato dimostrato che circa l 85% dei cancri del colon originano da un polipo 2 seguendo una cascata di eventi ben nota. Pertanto, la diagnosi precoce di un polipo e la sua successiva asportazione sono potenzialmente in grado di prevenire la grande maggioranza delle neoplasie coliche. Nei paesi occidentali, lo screening del cancro del colon-retto è generalmente rivolto, nella popolazione generale, a pazienti con età superiore ai 50 anni. I programmi di screening sono per lo più basati sulla ricerca del sangue occulto fecale (SOF) e/o, talora, sulla colonscopia. Tuttavia, per quanto sia stato dimostrato che la colonscopia sia associata ad una riduzione di mortalità per cancro del colon-retto 1, la compliance all esame continua ad essere bassa. Recentemente, Lisi et al hanno segnalato che quando lo screening viene eseguito con la colonscopia tradizionale solamente il 10% dei soggetti coinvolti accetta di sottoporsi all esame, con una notevole variabilità tra il Nord ed il Sud Italia (10,7% versus 2,8%) 3. Unità Endoscopia Digestiva, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma. Pervenuto il 2 febbraio 2010.

2 228 Recenti Progressi in Medicina, 101 (6), giugno 2010 Pertanto, il tasso di partecipazione ai programmi di screening dei tumori del colon è tuttora sorprendentemente basso, se confrontato con quello di altri organi (mammella, cervice uterina, prostata). L efficacia di un test di screening non dipende esclusivamente dalla sua sensibilità nel diagnosticare le neoplasie, ma anche dal tasso di partecipazione della popolazione. Anche in presenza di un test molto efficace, un basso tasso di partecipazione si riflette in una diminuzione della efficacia intrinseca del test stesso, condizionando negativamente il risultato finale 3. Il test ideale di screening per il cancro del colon-retto dovrebbe avere un alta accuratezza diagnostica, essere non-invasivo, sicuro, costo-efficace, ma anche ben accettato e tollerato. Per questo motivo, metodiche endoscopiche che possano aumentare l accettabilità da parte della popolazione, alternative alla colonscopia tradizionale, sono in fase di sperimentazione. Tra queste, la videocapsula per il colon (PillCam Colon, Given Imaging, Israele) rappresenta la tecnica su cui si sta concentrando l attenzione della comunità scientifica e dei pazienti. Complessivamente, nelle ore di preparazione, il paziente deve assumere 5-6 litri di liquidi. Una preparazione così complessa è motivata dal fatto che deve raggiungere 3 obbiettivi: 1) garantire un adeguata pulizia, 2) stimolare la motilità per la progressione della capsula e 3) riempire il colon di liquidi trasparenti per distendere adeguatamente il viscere. È chiaro, d altro canto, che un protocollo di preparazione così impegnativo rappresenta un limite che potenzialmente può ridurre la compliance del paziente all esame. La capsula endoscopica La PillCam Colon è una capsula che viene ingerita, delle dimensioni di 31 x 11 mm (figura 1). È dotata di 2 cupole ottiche che consentono l acquisizione di immagini da entrambe le estremità ad una velocità di 4 immagini al secondo. La capsula contiene due sorgenti luminose (1 per ogni cupola ottica), un antenna che trasmette le immagini ad un registratore esterno ed una batteria. Il tempo di durata della batteria è di circa 10 h. La capsula è programmata in modo che, una volta attivata prima dell ingestione, rimane accesa per circa 3 minuti, trascorsi i quali automaticamente si spegne per risparmiare energia, per poi riaccendersi dopo circa 1 ora e 45 minuti, quando nella maggior parte dei casi è ancora nel piccolo intestino. Dal momento della riattivazione, la capsula trasmette immagini al registratore esterno durante il suo percorso attraverso il colon, fino alla sua espulsione o all esaurimento delle batterie. Al termine della procedura, il registratore viene collegato ad un apposito computer che scarica le immagini e genera un filmato. La colonscopia con videocapsula, sin dai primi studi eseguiti in Israele ed in Belgio 4,5, ha mostrato vantaggi potenziali rispetto alla colonscopia tradizionale. Permette infatti una visualizzazione diretta della mucosa (come l esame tradizionale), senza far ricorso alle radiazioni (come la colonscopia virtuale), ma rispetto alla colonscopia tradizionale ha l indubbio vantaggio di studiare il colon senza provocare dolore e senza bisogno di sedazione. La capsula non è in grado di insufflare aria per distendere il viscere, né di aspirare eventuali residui, che pertanto devono essere completamente rimossi attraverso una preparazione intestinale specificatamente studiata. La preparazione per la colonscopia con videocapsula è più complessa e necessita di più tempo rispetto alla normale preparazione per una colonscopia tradizionale. Sono stati utilizzati differenti schemi che in comune hanno il digiuno per cibi solidi il giorno prima dell esame e la necessità di dover assumere soluzioni di polietilen-glicole, procinetici e stimolanti la motilità del colon in aggiunta ad ulteriori volumi di liquidi 4-9. Figura 1. PillCam Colon. Figura 2. Polipo visualizzato alla colonscopia con videocapsula.

3 C. Spada et al.: La PillCam Colon 229 Inoltre, nonostante la combinazione di farmaci ed il grande volume di liquidi, i risultati, in termini di adeguatezza della pulizia intestinale, sono disomogenei e discordanti. Infatti dall analisi della letteratura emerge che, in media, nel 77% dei casi si ottiene un adeguata preparazione, ma, anche, che vi è un ampia variabilità nelle casistiche con un range di pulizia del colon che va dal 27 all 89% 5,10. La preparazione, quindi, rappresenta ancora un problema da risolvere: da una parte occorre rendere il protocollo più semplice ed accettabile, dall altra garantire una migliore e più uniforme qualità di pulizia del colon. A tal proposito sono in corso numerosi studi, compreso uno italiano 11, per l individuazione di uno schema di preparazione che risponda a tali necessità. L uso di stimolanti la motilità del colon (solitamente fosfato di sodio) nel protocollo di preparazione si è reso necessario poiché il colon ha pochi movimenti peristaltici nell arco della giornata. Studi preliminari condotti con la preparazione utilizzata per la colonscopia tradizionale hanno mostrato un basso tasso di espulsione della videocapsula (circa il 20%), cioè una bassa percentuale di colonscopie complete. Invece, il fosfato di sodio durante la procedura provoca un energico stimolo alla peristalsi responsabile della progressione ed espulsione della videocapsula che avviene in oltre il 90% dei casi entro le 10 ore successive alla ingestione 8. Indicazioni Nonostante siano presenti poche informazioni in letteratura, la maggiore indicazione della colonscopia con videocapsula potrà essere lo screening del cancro del colon retto. La PillCam Colon, infatti, può essere somministrata per os, la procedura non è dolorosa e potrebbe essere eseguita al di fuori delle strutture sanitarie ( home screening ). L aspettativa, pertanto, è che questa tecnologia possa cambiare il panorama dei programmi di screening, incrementando la partecipazione della popolazione. Ad oggi, però, l esiguità degli studi pubblicati e la disomogeneità dei risultati non permettono ancora di collocare la PillCam Colon in alcun programma di screening e le uniche indicazioni accettate sono: i pazienti che rifiutano di sottoporsi alla colonscopia tradizionale, coloro in cui la colonscopia tradizionale è controindicata per la presenza di importanti comorbilità o i casi in cui la colonscopia tradizionale è incompleta. Il possibile ruolo della colonscopia con videocapsula nelle malattie infiammatorie croniche intestinali è stato scarsamente studiato. L unico studio disponibile in letteratura (sotto forma di abstract), eseguito su 42 pazienti con diagnosi sospetta o nota di rettocolite ulcerosa mostra una sensibilità e specificità della videocapsula rispettivamente del 77% e del 78% 12. Fino a quando non saranno disponibili casistiche più numerose, pubblicate in extenso, non sarà possibile individuare il potenziale ruolo della colonscopia con videocapsula nell iter diagnostico di questi pazienti. Tuttavia, la PillCam Colon potrebbe avere impiego nelle malattie infiammatorie croniche intestinali, non solamente nella fase diagnostica, ma anche (e forse soprattutto) nel monitoraggio della malattia, in particolare nella valutazione del mucosal healing post-trattamento. Risultati I parametri di accuratezza della PillCam Colon presenti in letteratura si riferiscono essenzialmente alla diagnosi di polipi (figura 2) e di neoplasie. Gli studi finora pubblicati, riferendosi alla colonscopia tradizionale come gold standard, mostrano una sensibilità della videocapsula per polipi 6 mm del 56-79% ed una specificità del 77-85% Lo studio di maggiori dimensioni comprende 328 pazienti arruolati in 8 Centri europei ed è stato recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine 8. In questo trial, la capsula ha mostrato una sensibilità e specificità per l individuazione di polipi 6 mm rispettivamente del 64% e 84%, quando viene confrontata con la colonscopia tradizionale. Una così bassa sensibilità rappresenta certamente un limite. Tuttavia, sembra che la capacità diagnostica della videocapsula sia strettamente dipendente dal grado di pulizia del colon. Infatti, nello studio di van Gossum et al. 8, la sensibilità e specificità della PillCam per polipi 6 mm sono, rispettivamente, del 75% e 84% nei pazienti con buona preparazione e del 42% e 84% in quelli con una preparazione inadeguata. L impatto della preparazione sulla accuratezza diagnostica descritto nello studio europeo è riportato anche da altre casistiche meno numerose, che ugualmente sottolineano come la preparazione rappresenti un momento cruciale nella procedura in grado di condizionare pesantemente la sua accuratezza 11. Inoltre, la bassa sensibilità può essere interpretata anche alla luce della limitata esperienza dei Centri coinvolti, molti dei quali avevano ricevuto solo un breve training. È prevedibile, pertanto, che l individuazione di un protocollo di preparazione più efficace, associato ad una maggiore esperienza degli esaminatori, porti ad un miglioramento dell accuratezza diagnostica. Nonostante tali limitazioni, per lo più collegate alla bassa accuratezza, secondo un sistema matematico la colonscopia con videocapsula, nello screening si è dimostrata un opzione costo-efficacia superiore alla colonscopia standard, se sarà in grado di aumentare la compliance ai programmi di screening del cancro del colon-retto 13. Il presupposto è che l efficacia di un programma di screening non dipende solamente dall accuratezza dello strumento che utilizziamo, ma anche dalla partecipazione della popolazione. Applicando il modello di Markov, Hassan et al. 13 hannno dimostrato che considerati la compliance ai programmi di screening che utilizzano la colonscopia convenzionale, i costi delle procedure e gli attuali parametri di accuratezza della colonscopia con videocapsula se la partecipazione ad un programma di screening che prevede la colonscopia con videocapsula aumentasse fino a raggiungere il 30%, l esame con PillCam Colon diventerebbe preferibile per costo-efficacia rispetto alla colonscopia tradizionale. Ovviamente, qualora l accuratezza della videocapsula dovesse aumentare, l esame continuerebbe ad essere ugualmente costo-efficace, anche con una minore partecipazione della popolazione da sottoporre a screening.

4 230 Recenti Progressi in Medicina, 101 (6), giugno 2010 La riproducibilità di questo modello matematico nei programmi di screening dovrà essere, evidentemente, confermata in studi clinici. Per quanto riguarda la sicurezza, non sono riportati in letteratura eventi avversi severi nei pazienti che hanno eseguito una colonscopia con videocapsula. La maggior parte degli eventi avversi descritti, per lo più di entità lieve-moderata, si riferisce alla preparazione intestinale ed è regredita entro le ore spontaneamente o con terapia medica 8. I risultati disponibili in letteratura e presentati fanno, tutti, riferimento alla videocapsula attualmente disponibile sul mercato. È, però, già in corso di sperimentazione una versione nuova, più evoluta 14. Infatti, al fine di aumentare l accuratezza nella diagnosi di polipi e di semplificare la procedura, recentemente è stata sviluppata una nuova versione, tecnologicamente più avanzata di PillCam Colon, la CCE2. La nuova capsula è leggermente più grande rispetto alla precedente e misura 11,6 x 31,5 mm. È dotata, come l altra, di due cupole ottiche che però hanno un maggiore angolo di visualizzazione: si passa dai 156 della versione attuale ai 172 della nuova. Ha, inoltre, un nuovo sistema di acquisizione e trasmissione delle immagini. Mentre nel sistema in uso oggi vi è una comunicazione unidirezionale tra capsula e data recorder (la capsula invia immagini al datarecorder che funziona solo come registratore), nel nuovo sistema la capsula è in continua comunicazione bidirezionale con il data recorder esterno, che non è più un solo registratore di immagini, ma è un vero e proprio computer. Il data recorder, infatti, riceve immagini dalla videocapsula, le elabora riuscendo a capire se la capsula è ferma o è in movimento e rinvia segnali alla capsula, stabilendo la velocità di acquisizione delle immagini. Quando la capsula è ferma, acquisisce 4 immagini al secondo, quando è in movimento riesce ad acquisire 35 immagini al secondo. Questo nuovo sistema di adaptive frame rate permette una migliore visualizzazione del colon, consentendo l acquisizione di un numero maggiore di immagini e diminuendo così il rischio di segmenti di colon mal visualizzati. Il data recorder, inoltre, attraverso un sistema acustico ed un display, assiste e guida il paziente durante le fasi della preparazione intestinale indicando come procedere con l assunzione dei farmaci e quando la procedura è terminata. Tale innovazione appare interessante nell ottica di uno screening domiciliare. Il paziente, infatti, dovrebbe recarsi in ospedale soltanto per ritirare la capsula, il data recorder e le istruzioni per la preparazione. La procedura (preparazione e ingestione della videocapsula) potrebbe essere eseguita a casa, con il supporto del nuovo data recorder. Quella della colonscopia domiciliare è una prospettiva la cui fattibilità dovrà essere dimostrata con studi clinici. Infine, il sistema è dotato di un nuovo software di elaborazione delle immagini, che ha anche una funzione per la misurazione dei polipi, funzione non disponibile nella prima versione. L accuratezza diagnostica della capsula di nuova generazione è superiore rispetto alla prima versione: la sensibilità per polipi di dimensioni 6 mm e 10 mm è, rispettivamente, dell 89% e 88%, mentre la specificità è del 76% e 89% 14. Tale incremento nei parametri di accuratezza sembra essere dovuto in particolare al maggiore angolo di visualizzazione ed al sistema di adaptive frame rate. La pulizia del colon, infatti, è sostanzialmente sovrapponibile a quella riportata negli studi con capsula di prima generazione. Conclusione La colonscopia con videocapsula rappresenta un sistema sicuro, minimamente invasivo e ben tollerato per la visualizzazione della mucosa del colon. Attualmente trova indicazione limitatamente ai casi di pazienti che non vogliono sottoporsi ad una colonscopia tradizionale o ai casi in cui la colonscopia tradizionale è risultata incompleta o è controindicata. Il possibile ruolo della colonscopia con videocapsula nello screening del cancro del colon-retto rappresenta una prospettiva interessante, che sarà oggetto di studi, dato che ad oggi non è stata adeguatamente valutata. La preparazione intestinale è un problema che dovrà essere affrontato disegnando studi che permettano l individuazione di una procedura più semplice ed efficace. La metodica sembra essere promettente ed i risultati preliminari fin qui ottenuti sono incoraggianti, ma risultano condizionati dal livello di pulizia del colon. Pertanto, qualora dovessimo porre indicazione ad una colonscopia con videocapsula ad un nostro paziente, dovremmo adeguatamente informarlo che questa nuova tecnologia non è ancora così efficace quanto il gold standard di riferimento. La nuova capsula per il colon (CCE2) sembra avere il potenziale per migliorare i parametri di accuratezza e per assumere un ruolo di primo piano nella diagnostica non invasiva del colon. Bibliografia 1. Baxter NN, Goldwasser MA, Paszat LF, Saskin R, Urbach DR, Rabeneck L. Association of colonoscopy and death from colorectal cancer. Ann Intern Med 2009; 150: Bond JH. Clinical evidence for the adenoma-carcinoma sequence, and the management of patients with colorectal adenomas. Semin Gastrointest Dis 2000; 11: Lisi D, Hassan C, Crespi M. Participation to colorectal cancer screening with FOBT and colonoscopy: an Italian, multicentre, randomized population study. Dig Liver Dis 2009 Sep 9. [Epub ahead of print]. 4. Eliakim R, Fireman Z, Gralnek IM, Yassin K, Waterman M, Kopelman Y, et al. Evaluation of the PillCam Colon capsule in the detection of colonic pathology: results of the first multicenter, prospective, comparative study. Endoscopy 2006; 38:

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