La chirurgia senologica nel 2018: quali novità? Prof. Fabio Corsi

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1 La chirurgia senologica nel 2018: quali novità? Prof. Fabio Corsi Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche «Luigi Sacco» - Università degli Studi di Milano Breast Unit Istituti Clinici Scientifici Maugeri Spa SB, Pavia

2 Topics Update sull adeguatezza del margine in chirurgia mammaria conservativa Strategie di riduzione dei re-interventi Approccio chirurgico sul tumore primario dopo terapia neoadiuvante Il management dell ascella nel 2018

3 Topics Update sull adeguatezza del margine in chirurgia mammaria conservativa Strategie di riduzione dei re-interventi Approccio chirurgico sul tumore primario dopo terapia neoadiuvante Il management dell ascella nel 2018

4 Negli ultimi decenni è aumentata la quota di lesioni precoci della mammella sul totale delle neoplasie diagnosticate, grazie a: Introduzione dello screening mammografico Evoluzione della diagnostica per immagini Maggiore consapevolezza delle pazienti Oggi sono quindi più frequenti lesioni non palpabili, diagnosticate come piccoli noduli o cluster di microcalcificazioni sulla mammografia

5 Il carcinoma duttale in situ (DCIS) è diventata un entità molto più frequente negli ultimi anni, arrivando a rappresentare il 20-25% delle diagnosi di carcinoma mammario

6 La chirurgia mammaria conservativa è il trattamento «gold standard» per il carcinoma mammario iniziale, con due obiettivi: 1) Una resezione oncologicamente corretta, tale da ridurre il rischio di recidiva fino ad un tasso minimo accettabile, considerando anche le terapie adiuvanti integrate nel trattamento 2) Un outcome estetico soddisfacente che non comprometta l immagine della donna, la sua qualità di vita e di relazione La chirurgia mammaria conservativa ha ridotto l estensione della demolizione, ma ha introdotto nuovi problemi come l adeguatezza del margine di resezione.

7 Ma cos è oggi un «margine adeguato» in chirurgia senologica? Negli ultimi anni si è assistito ad un continuo dibattito sullo spessore più adeguato del margine indenne, che si è progressivamente ridotto 10 mm 5 mm 2 mm 1 mm Meta-analisi di 21 studi retrospettivi E visibile un trend di maggiore rischio di recidiva locale con la riduzione del margine Ma la differenza dello spessore dei margini sulla recidiva locale non è statisticamente significativa Houssami N et al. Eur J Cancer 2010.

8 Dopo diverse meta-analisi, nel 2014 sono state pubblicate le ultime linee guida ASTRO-SSO-ASCO, che definiscono come margine adeguato un singolo strato di cellule tra la neoplasia e il margine di resezione ( no ink on tumor ) Buchholz et al. J Clin Oncol 2014.

9 Per il DCIS invece l OR per recidiva locale rimane equivalente con margini tra 10 mm e 2 mm, mentre aumenta significativamente per margini close (0-1 mm). E quindi consigliato un margine minimo di 2 mm (SSO-ASTRO-ASCO 2016).

10 Topics Update sull adeguatezza del margine in chirurgia mammaria conservativa Strategie di riduzione dei re-interventi Approccio chirurgico sul tumore primario dopo terapia neoadiuvante Il management dell ascella nel 2018

11 L aumento della quota di lesioni precoci e non palpabili della mammella ha reso più complesso ottenere margini indenni e volumi adeguati di resezione nella chirurgia mammaria conservativa. Oggi il tasso di reinterventi per margini infiltrati dopo lumpectomy oggi varia ancora dal 20% al 50%.

12 Come ottimizzare il tasso di margini indenni e ridurre i reinterventi? Nel 2015 l American Society of Breast Surgeons ha convocato una consensus conference apposita denominata CALLER ( Collaborative Attempt to Lower Lumpectomy Reoperation Rates ), prefiggendosi il goal di ridurre il tasso di reinterventi sotto il 20% entro il Tra le tecniche nel toolbox della buona pratica clinica per ridurre i reinterventi è stata inserita la localizzazione accurata delle lesioni Landercasper et al. Ann Surg Oncol 2015

13 Metodiche di localizzazione delle lesioni non palpabili della mammella Oggi la metodica con filo guida è quella più frequentemente utilizzata, nonostante numerosi svantaggi. Corsi F, Sorrentino L, Bossi D, et al. Int J Surg Oncol 2013;793819

14 Diversi tipi di clip Clip in stainless steel Radio-opaca Clip di titanio ricoperta di collagene bovino Radio-opaca Ecovisibile Magneto-compatibile Thomassin-Naggara I, Lalonde L, David J, et al. Breast Cancer Res Treat 2012;132:881-93

15 Tecnica clip-guidata

16 La localizzazione ecografica di clip ecovisibile aumenta significativamente il tasso di margini negativi (dal 57.6% all 89.3%), riduce i re-interventi (dal 42.4% al 10.7%) e consente resezioni uniformemente più calibrate. Corsi F, et al. Am J Surg 2015.

17 Studio retrospettivo clip vs. ROLL: Gennaio 2016 Gennaio pazienti Carcinoma mammario non palpabile diagnosticato alla mammografia di screening con indicazione a BCS 241 pazienti Localizzazione ecografica di clip eco-visibile 253 pazienti Localizzazione ROLL ecografica o stereotassica 177 pazienti 64 pazienti 44 pazienti 209 pazienti Cluster di microcalcificazioni Lesioni mass-like (noduli, distorsioni parenchimali) Cluster di microcalcificazioni Lesioni mass-like (noduli, distorsioni parenchimali)

18 Obiettivi: 1) Tasso di margini indenni ( no ink on tumor per carcinoma infiltrante, almeno 2 mm per DCIS) 2) Tasso di re-interventi 3) Volumi di resezione e loro adeguatezza Corsi F, et al. Am J Surg 2018, submitted. Corsi F et al. Breast J 2018, submitted.

19 San Antonio Breast Cancer Symposium December 5-9, 2017 Risultati: margini infiltrati (per tipo di lesione dopo propensity score) % 77.3% Microcalcificazioni - ROLL p = % 81.1% Microcalcificazioni - Clip Microcalcificazioni 9.4% 90.6% Noduli - ROLL p = % 89.1% Noduli - Clip Noduli Margini infiltrati Margini indenni OR 95%CI p Value OR 95%CI p Value Clip vs. ROLL Dimensioni lesione Età alla diagnosi Grado >10 >10 < Stadio pt Ritratto biologico ND ND ND BI-RADS

20 Risultati: CRR (per tipo di lesione dopo propensity score) 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0, Microcalcificazioni - ROLL 2.1 Microcalcificazioni - Clip 1.7 p = 0.38 p <0.001 Noduli - ROLL 2.7 Noduli - Clip CRR Microcalcificazioni Noduli Estimate 95%CI p Value Estimate 95%CI p Value Dimensioni lesione (-0.01) (-0.01) Età alla diagnosi Grado Stadio pt (-0.12) 0.02 Ritratto biologico ND ND ND BI-RADS

21 - L efficacia della localizzazione ecografica con clip e della ROLL è equivalente in termini di tasso di margini infiltrati e re-interventi - Per le microcalcificazioni la localizzazione con clip o ROLL offre la medesima adeguatezza dei volumi di resezione - Per i noduli/distorsioni parenchimali, la localizzazione con ROLL permette resezioni mammarie più adeguate, con un CRR medio aggiustato più ridotto e meno disperso.

22 Il cavity shave consiste nella resezione di minima di tessuto mammario su tutti i margini della cavità lasciata dopo lumpectomy

23 1 Riduce il tasso di margini infiltrati dal 25% al 2% rischio di margine infiltrato senza cavity shave: OR 6.2, p< Riduce i dubbi del patologo nell interpretazione di un margine close o focalmente infiltrato 3 Riduce i reinterventi dal 19% al 2% rischio di re-intervento senza cavity shave: OR 5.5, p< Non aumenta i costi 5 Non amplifica la resezione mammaria in modo tale da comprometterne l outcome estetico Corsi F, et al. Ann Surg Oncol 2017.

24 Topics Update sull adeguatezza del margine in chirurgia mammaria conservativa Strategie di riduzione dei re-interventi Approccio chirurgico sul tumore primario dopo terapia neoadiuvante Il management dell ascella nel 2018

25 Trend nell utilizzo del trattamento neoadiuvante negli ultimi anni (per ritratto biologico) Kummerow KL, JAMA Surgery 2015

26 Quale chirurgia dopo chemioterapia neoadiuvante? La chemioterapia neoadiuvante consente il down-staging della neoplasia e quindi una chirurgia meno invasiva. Inoltre consente di valutare la risposta del tumore al trattamento: l overall survival è correlato alla risposta patologica completa (pcr), che è più frequente negli HER2+ e nei TNBC. Indicazioni -Lesione voluminosa, o con rapporto lesione/volume mammario sfavorevole, non suscettibile di chirurgia mammaria conservativa o inoperabile alla diagnosi -Neoplasia clinicamente N+ da cui ci si può attendere un downstaging -Lesioni HER2+ e TNBC -Assenza di secondarismi a distanza

27 Quale vantaggio in termini di conservazione della mammella? Kummerow KL, JAMA Surgery 2015

28 Come si sta modificando la chirurgia mammaria dopo neoadiuvante? Kummerow KL, JAMA Surgery 2015

29 Criscitiello, Eur J Cancer 2018 CT targeted (HER2+)

30 pcr: serve operare la lesione? Review sistematica dei trials che hanno confrontato chirurgia vs. radioterapia senza chirurgia dopo neoadiuvante con risposta clinica completa L OS a 5 anni si è dimostrata quasi sempre equivalente tra chirurgia vs. RT. Tuttavia l assenza di chirurgia moltiplica il rischio di recidiva locale Van La Parra. Breast Canc Res 2016.

31 pcr: come ritrovare la lesione? Oggi si ottiene una pcr in una quota significativa di pazienti (fino al 60%), soprattutto se HER2+. E consigliabile posizionare una clip ecovisibile/magneto-compatibile prima del trattamento neoadiuvante o se, nel corso del reassessment durante trattamento, si rende evidente una pronta riduzione della lesione

32 Quale margine dopo chemioterapia neoadiuvante? Il margine adeguato nella chirurgia mammaria conservativa dopo trattamento neoadiuvante è ancora sconosciuto. 382 pazienti sottoposte a CT neoadiuvante: Nessuna differenza sul tasso di recidiva locale, DFS e OS tra margini di spessore diverso. «No ink on tumor» potrebbe essere accettabile anche in queste pazienti, ma sono necessari altri studi. Choi J, et al. Ann Surg Oncol 2018

33 Topics Update sull adeguatezza del margine in chirurgia mammaria conservativa Strategie di riduzione dei re-interventi Approccio chirurgico sul tumore primario dopo terapia neoadiuvante Il management dell ascella nel 2018

34 Il management dell ascella: quali novità? Ormai la biopsia del linfonodo sentinella è «standard of care» nel carcinoma mammario clinicamente N0, e ha sostituito la dissezione ascellare completa nella stadiazione ascellare se il linfonodo sentinella è negativo. Le metodiche di identificazione del LNS più utilizzate oggi sono il blu di metilene ed il radioisotopo. Veronesi U et al, N Engl J Med 2003

35 Tracciante magnetico (Sienna+ e SentiMag) Metodica recentemente introdotta, validata finora da pochi studi multicentrici Iniezione di un tracciante magnetico (Sienna+) in sede peri-tumorale Rilevazione con un magnetometro portatile (SentiMag) Riconoscimento del linfonodo anche grazie alla lieve colorazione brunastra assunta per il tracciante magnetico Necessita di strumenti chirurgici non metallici e richiede frequenti ricalibrazioni

36 Recentemente la linfografia a fluorescenza con verde indocianina (ICG) è stata proposta come metodica per la ricerca del linfonodo sentinella nel carcinoma mammario, come alternativa alla linfoscintigrafia con 99m-Tecnezio o al blu di metilene. 1. E necessario un device dedicato per il riconoscimento del segnale vicino all infrarosso 2. Il device è nella maggior parte dei casi complesso da gestire e ingombrante 3. La fluorescenza viene visualizzata sul monitor come un segnale luminoso mal definito sullo sfondo scuro, con difficoltoso riconoscimento dei tessuti circostanti e la necessità di accendere e spegnere ripetutamente le luci in sala operatoria, rendendo poco agevole il gesto chirurgico e meno accurata la dissezione.

37 San Antonio Breast Cancer Symposium December 5-9, 2017 Monitor Full HD Piattaforma IMAGE1 S TM con telecamera dotata di filtro per ICG Laparoscopio 20-cm Fonte di luce D-LIGHT P con lampade allo Xeno per il riconoscimento della fluorescenza vicina all infrarosso senza laser La fluorescenza vicina all infrarosso emessa da ICG può essere visualizzata nel contesto di un immagine a colori e ad alta definizione, grazie ad una colonna laparoscopica full HD dotata di un sistema di rilevazione di fluorescenza basato su lampade allo Xeno (Karl Storz, Germany), evitando così la necessità di alternare l accensione delle luci e rendendo più agevole ed accurata la dissezione chirurgica.

38 Linfografia in tempo reale Vaso linfatico fluorescente Avvicinando l ottica al sito di iniezione dell ICG viene visualizzata la linfografia a fluorescenza in tempo reale Dopo l incisione e l accesso al cavo, si visualizza un dotto linfatico fluorescente che viene seguito

39 LNS La fluorescenza indica un LNS che viene così preparato dal tessuto adiposo circostante LNS ed il suo dotto linfatico

40 Gennaio 2016 Agosto pazienti Carcinoma mammario cn0 194 pazienti 99m-Tecnezio rilevato con gamma probe 70 pazienti Tecnica video-assistita con rilevazione della fluorescenza di ICG San Antonio Breast Cancer Symposium December 5-9, pazienti Tecnica combinata con 99m-Tecnezio + ICG Tecnica con radioisotopo (RI): - Iniezione subdermica sottoareolare mci di albumina umana colloidale marcata con 99m-Tecnezio - Giorno precedente Tecnica ICG: - Iniezione subdermica sottoareolare ml di ICG (5 mg/ml) - 10 minuti prima dell incisione. Tasso di successo della metodica: 100% con ICG, RI e ICG+RI Detection rate ICG: 92.7% (76/82 linfonodi) Detection rate RI: 95.1% (78/82 linfonodi) Corsi F, et al. World J Surg 2018.

41 Risultati: tempo operatorio, degenza e analisi dei costi San Antonio Breast Cancer Symposium December 5-9, 2017 ICG (n = 70) RI (n = 194) ICG + RI (n = 71) p value (ICG vs. RI) Mastectomia + biopsia LNS + dissezione ascellare Tempo operatorio (min) Durata degenza (gg) Costo totale per pz (±30.1) 4.7 (±1.2) 4,145.2 (±787.9 ) 139 (±32.3) 6.7 (±1.7) 5,723 (±1,099.9 ) (±25.2) 5.7 (±1.5) 5,005.2 (±966.3 ) Mastectomia + biopsia LNS Tempo operatorio (min) Durata degenza (gg) Costo totale per pz (±33.9) 4.6 (±1.2) 4,123.3 (±794.9 ) 89.3 (±32.1) 4.6 (±0.7) 4,053.6 (±494.6 ) (±18.5) 3.9 (±1.4) 3,731.4 (±896.5 ) Lumpectomy + biopsia LNS + dissezione ascellare Tempo operatorio (min) Durata degenza (gg) Costo totale per pz (±28.9) 4 (±1.5) 3,589.9 (±971.1 ) (±31.8) 4.7 (±1.6) 4,268 (±1,037.2 ) 92 (±10.4) 4 (±2) 3,714.6 (±1,269.9 ) Lumpectomy + biopsia LNS Tempo operatorio (min) Durata degenza (gg) Costo totale per pz (±32.3) 2.2 (±0.9) 2,271.9 (±611.4 ) 67.4 (±17.9) 2.2 (±0.6) 2,383.1 (±399.4 ) 66.8 (±20.4) 2.1 (±0.4) 2,338.6 (±289.1 ) Costo ICG: 23 /paziente Costo RI: 158 /paziente Globalmente i tempi operatori, la durata di degenza ed i costi sono risultati simili tra ICG e RI.

42 In caso di positività della biopsia del linfonodo sentinella si è sempre proceduto alla dissezione ascellare completa. Ma è ancora così? 891 pazienti affette da carcinoma mammario con LNS+: 445 pazienti sottoposte a dissezione ascellare vs. 446 pazienti senza ulteriore chirurgia Non differenza significativa in termini di recidiva locoregionale, OS o DFS. Conclusione: fino a 2 LNS positivi per macrometastasi è possibile astenersi dalla dissezione ascellare, se: - Chirurgia mammaria conservativa (quindi prevista RT a comprendere anche il I livello ascellare) - Prevista terapia adiuvante Giuliano AE, et al. Ann Surg Lesioni favorevoli (Luminal A, T1)

43 Estensione dei risultati anche in pazienti sottoposte anche a mastectomia, con lesioni fino a 5 cm, con LNS+ per micrometastasi: il trial IBCSG Nessuna differenza significativa nel DFS. Conclusioni (consensus conference St. Gallen, 2015; linee guida NCCN 2018): la dissezione ascellare non è più indicata se: - micrometastasi indipendentemente dal tipo di chirurgia in tumori T1-T2-1-2 macrometastasi se prevista chirurgia mammaria conservativa e RT complementare in tumori T1-T2 - Non effettuato trattamento neoadiuvante Galimberti V, et al. Lancet Oncol 2018.

44 Quale gestione dell ascella dopo trattamento neoadiuvante?

45 Trial clinico randomizzato in 4 bracci: Se cn0 biopsia LNS prima e dopo neoadiuvante Se cn1 neoadiuvante cn0: biopsia del LNS La detection rate del LNS dopo neoadiuvante: 80% Tasso di falsi negativi in pazienti N+ che diventano N0 dopo NACT (LNS negativo ma dissezione ascellare positiva): 14% Come abbattere il tasso di falsi negativi?

46 Trial ACOSOG Z1071 (Alliance) Detection rate DOPO neoadiuvante: 92% Falsi negativi DOPO neoadiuvante: 12.6% Fattori che riducono il tasso di falsi negativi: -Uso di due traccianti (tecnezio e blu di metilene) -Prelievo di almeno 3 LNS

47 Si può posizionare una clip in corrispondenza del linfonodo ecograficamente positivo PRIMA della neoadiuvante, e quindi localizzarlo e asportarlo durante la SLNB dopo il trattamento neoadiuvante Falsi negativi: 6.8% rimuovendo il linfonodo clippato (precendemente N+) vs. 20% se il linfonodo clippato rimane in ascella dopo SLNB Boughey JC, et al. Ann Surg 2016.

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49 Farà radioterapia? Margini indenni Outcome estetico Quale intervento? Aspettative della paziente? Quale terapia medica e quando? Biologia della lesione? Rischio di recidiva?