Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013

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1 Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 - Infertilità Maschile: tra Nutraceutica, prevenzione e stili di vita Autore: Dr. Alessio Paffoni, Specialista in Specialista in Genetica Medica, Fondazione Ca Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, U.O. Sterilità di Coppia, Milano Sanitanova è accreditato dalla Commissione Nazionale ECM (accreditamento n. 12 del 7/2/2013) a fornire programmi di formazione continua per tutte le professioni. Sanitanova si assume la responsabilità per i contenuti, la qualità e la correttezza etica di questa attività ECM. Data inizio svolgimento: 10/03/2013; ID evento: Obiettivi formativi: Al termine del modulo didattico, il discente dovrebbe essere in grado di: conoscere l epidemiologia dell infertilità maschile; conoscere le cause di infertilità maschile; fornire informazioni ai pazienti nell ottica di prevenzione dell infertilità maschile. Introduzione Parallelamente all esplosione demografica su scala mondiale che ha interessato il secolo da poco trascorso, si è assistito negli ultimi decenni al paradosso dell apparente diminuzione della fertilità di coppia. Tradizionalmente, la donna è stata considerata la causa principale dell infertilità di coppia e, solo in tempi relativamente recenti, è stata presa in considerazione la possibilità che anche il partner maschile potesse avere un ruolo nel determinare la difficoltà a concepire. In base ai dati oggi a disposizione, forniti dall Organizzazione Mondiale della Sanità, circa il 15% delle coppie nei Paesi industrializzati ha difficoltà a concepire e le cause di infertilità coniugale si distribuiscono secondo le seguenti proporzioni: 1/3 sono associate alla partner femminile, 1/3 al partner maschile e 1/3 condiviso in egual misura tra i membri della coppia. La componente maschile si configura dunque come importante Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 1

2 fattore nell epidemiologia dell infertilità, potendo causare, in alcune popolazioni, fino al 40% dei problemi di infertilità di coppia 1. Le cause di infertilità maschile possono suddividersi in quattro grandi gruppi: cause pre-testicolari (ipotalamiche-ipofisarie); cause testicolari (disordini cromosomici, dello sviluppo, immunologici, da farmaci, da irritazioni, da sostanze tossiche, orchiti); cause post-testicolari (patologie del tratto genitale; disordini della funzione nemaspermica, dell'attività androgenica, disturbi dell'eiaculazione e impotenza); cause ambientali, maggiormente influenti nei paesi industrializzati insieme a quelle economicoculturali e psicologiche. Stabilita l importanza della condizione andrologica sulle possibilità di concepimento, è utile fornire indicazioni in merito a come la fertilità maschile si sia modificata nel corso degli anni. Diversi studi epidemiologici hanno riportato un declino temporale nella produzione di spermatozoi 2. Studi più recenti hanno confermato l evidenza di un progressivo peggioramento nella qualità del liquido seminale in alcune nazioni industrializzate, come il Regno Unito o il Belgio 3,4, anche se altri studi hanno fallito nel dimostrare lo stesso fenomeno in Paesi limitrofi, quali la Finlandia, oppure oltreoceano, negli Stati Uniti d America 5,6. Sarebbe tuttavia semplicistico ricondurre la fertilità maschile alla sola conta o valutazione degli spermatozoi: esiste certamente una relazione (peraltro gli strumenti a disposizione per la valutazione della fertilità maschile sono scarsamente predittivi), ma è necessario che nella valutazione della fertilità sia inclusa la probabilità o la capacità di concepire, indipendentemente dall analisi dello spermiogramma. Il problema dell infertilità maschile può dunque essere affrontato secondo molteplici approcci. Qui di seguito non saranno discussi alcuni argomenti classici, quali la definizione, l epidemiologia e i metodi di valutazione, per lasciare spazio agli aspetti meno noti, quali i fattori di rischio e la prevenzione. Negli ultimi anni sono emersi dati interessanti rispetto alla correlazione tra stili di vita e fertilità, in alcuni casi convincenti, in altri più contraddittori (esempi sono il fumo di sigaretta, il consumo di alcol, il peso corporeo, l attività fisica, la dieta, l utilizzo di droghe leggere, ecc.). Di recente pubblicazione sono anche alcuni studi che fanno intendere come lo stile di vita materno durante la gravidanza possa influenzare la fertilità futura, in età adulta, del feto maschile. Ad esempio, il fumo di sigaretta durante la gravidanza riduce in maniera significativa la qualità del liquido seminale di eventuali figli maschi 7. Influenza della vita fetale sulla spermatogenesi Un evento critico nello sviluppo del testicolo è la formazione dei tubuli seminiferi che vede, in primis, il coinvolgimento delle cellule del Sertoli: queste circondano le cellule germinali che sono migrate nella gonade e organizzano il successivo differenziamento delle strutture testicolari 8. Altro evento precoce nella vita fetale è il differenziamento delle cellule di Leydig che, negli spazi interstiziali tra i tubuli seminiferi, producono il testosterone utile a definire la mascolinizzazione. Il testosterone svolge però anche un ruolo locale sullo sviluppo del testicolo e in particolare esercita un uno stimolo proliferativo indiretto sulle cellule del Sertoli: è noto, grazie a modelli sperimentali, che l assenza del recettore per gli androgeni o una inappropriata azione del testosterone causano una riduzione del numero di cellule del Sertoli 9,10, benché queste cellule durante la vita fetale non esprimano direttamente il recettore per il testosterone. La grande importanza della proliferazione delle cellule del Sertoli durante la vita fetale risiede nel fatto che il numero di spermatozoi che saranno prodotti nella vita adulta è criticamente determinato dal numero di cellule di Sertoli presenti nel testicolo, poiché queste cellule possono supportare solo un numero finito di cellule germinali nella maturazione fino a spermatozoo 11. La proliferazione delle cellule del Sertoli è limitata a tre fasi: 1) vita fetale, 2) periodo peri/neonatale, Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 2

3 3) pre-pubertà. È dunque probabile che lo stile di vita e i fattori ambientali che contraddistinguono queste fasi della vita possano interferire con la proliferazione delle cellule del Sertoli e quindi sulla spermatogenesi successiva, con particolare riferimento al numero di spermatozoi che saranno prodotti dal testicolo. Lo stile di vita materno durante la gravidanza è ritenuto uno dei fattori che possono ripercuotersi sostanzialmente sulla conta spermatica dei figli maschi; il meccanismo più probabile di azione è proprio quello mediato dalla riduzione delle cellule del Sertoli. Nella vita adulta gli spermatozoi originano dalle cellule staminali spermatogoniali che, a loro volta, originano dalle cellule germinali presenti nella vita fetale. Si comprende, quindi, come per le cellule del Sertoli, l importanza di avere un numero adeguato di cellule germinali che differenzino in modo normale al fine di garantire una spermatogenesi idonea. L aumento delle patologie testicolari associate a ipoproduzione di spermatozoi è contemporaneo al notevole cambiamento dello stile di vita delle società occidentali, della dieta, del tipo e della quantità di attività fisica, dell esposizione a contaminanti ambientali. È difficile studiare separatamente questi fattori che impattano sulla vita quotidiana in maniera contestuale; questo è il principale motivo per cui, nonostante le numerose previsioni e supposizioni, la conoscenza dei lori effetti sulla spermatogenesi sia a oggi relativamente scarsa. Alcuni aspetti hanno tuttavia avuto un attenzione piuttosto costante nella ricerca epidemiologica. Di seguito sono riportati i principali. Obesità materna: il potenziale riproduttivo dei figli maschi di donne obese pare essere compromesso in virtù di una riduzione osservata in termini di volume dell eiaculato, percentuale di spermatozoi mobili, livelli di testosterone ed FSH. Mancano tuttavia studi definitivi in quanto l unica osservazione statisticamente significativa è relativa a una diminuzione dei livelli di inibina B legati all aumento dell Indice di Massa Corporea (body mass index, BMI) materno 7. Il meccanismo proposto porterebbe a una riduzione delle cellule del Sertoli, con gli effetti sulla spermatogenesi discussi in precedenza. Molti contaminanti ambientali, come i composti organoclorurati quali vari pesticidi e policlorobifenili (PCB), sono lipofili e si accumulano nel tessuto adiposo. In teoria, le donne obese possono presentare un accumulo eccessivo di questi composti, che a loro volta possono essere mobilitati verso il feto/neonato durante la gravidanza e l allattamento. Diossina: si tratta di un sottoprodotto estremamente tossico dei processi di combustione. È in grado di interagire con il recettore per gli idrocarburi arilici AHR. Comportandosi da fattore di trascrizione genico, comporta una anomala modulazione dell omeostasi cellulare, con effetti devastanti sulla cellula stessa. È riportato che i figli maschi di donne esposte agli effetti dell incidente di Seveso del 1976 abbiano una conta spermatica ridotta. Questo effetto non si è osservato invece sulla conta spermatica di soggetti adulti direttamente esposti alla diossina 12. È possibile che l azione del recettore AHR, stimolata dalla diossina, vada ad antagonizzare l attività del recettore per gli androgeni comportando una riduzione del numero di cellule del Sertoli nel testicolo fetale. Lo stesso effetto della diossina può essere arrecato da sostanze che agiscono in modo analogo, quali gli idrocarburi aromatici policiclici o i componenti dei fumi di combustione e dei gas di scarico. Fumo di sigaretta: si tratta di un fattore di rischio noto. La conta spermatica dei figli di madri fortemente fumatrici è ridotta fino al 40% rispetto ai controlli 7. Viceversa, la qualità degli spermatozoi prodotti sembra non essere influenzata; questa osservazione è compatibile con l ipotesi che il meccanismo di azione sia legato alla deplezione delle cellule del Sertoli e quindi alla riduzione numerica degli spermatozoi che possono essere prodotti nella vita adulta. Probabilmente gli idrocarburi policiclici aromatici contenuti nel fumo di sigaretta esercitano il loro effetto negativo in modo analogo alla diossina sul recettore AHR. Consumo di carni: uno studio americano ha mostrato come un elevato consumo di carni da parte di donne gravide sia associato a una riduzione della conta spermatica dei figli maschi 13. Il motivo potrebbe essere ascritto ancora una volta all attivazione del recettore AHR, ma anche all eccessiva esposizione ai grassi saturi presenti nella carne o agli steroidi anabolizzanti utilizzati per molti anni negli USA per accrescere rapidamente i vitelli. Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 3

4 Caffè: Ramlau-Hansen ha evidenziato una marcata tendenza alla riduzione di volume seminale, testosterone circolante e inibina B nei figli di donne che facessero uso di caffeina durante la gravidanza 7. In particolare, figli di madri che consumavano 4-7 tazze die di caffè avevano livelli significativamente inferiori di testosterone rispetto ai figli di madri che consumavano da 0 a 3 tazze di caffè al giorno. Curiosamente, lo stesso studio ha sottolineato come l esposizione alla caffeina nei maschi in età adulta sia invece associata all innalzamento dei valori di testosterone. Molti studi stanno cercando di evidenziare ulteriori specifici stili di vita o contaminanti che, durante la gravidanza, possano avere un effetto sulla spermatogenesi dei figli. Tra questi vi sono l utilizzo di cosmetici (con particolare riferimento agli ftalati ivi contenuti) e l esposizione ai composti polibrominati (additivi di materie plastiche) Effetto degli stili di vita nell età adulta sulla spermatogenesi Numerosi studi condotti su modelli animali hanno indagato il ruolo di diversi tipi di esposizione in età adulta e i possibili effetti sulla fertilità. Sono stati, ad esempio, valutati gli effetti di molteplici composti chimici sulla spermatogenesi: molti di questi studi hanno utilizzato concentrazioni estremamente elevate che, probabilmente, non trovano riscontro in termini di esposizione ambientale per l uomo. La rilevanza dei risultati è pertanto difficilmente interpretabile rispetto alla spermatogenesi umana. Tuttavia, è utile considerare alcune evidenze, seppur derivate da esperimenti su animali da laboratorio, che offrono un modello utile per la comprensione dei meccanismi che possano perturbare la corretta produzione di spermatozoi nell uomo. Alimentazione L influenza della dieta umana sulla fertilità non è di facile valutazione perché presuppone, per definizione, l effetto contemporaneo dell assunzione di molti alimenti. In tempi recenti è aumentata la consapevolezza del ruolo importante della nutrizione sulla fertilità 14, basata soprattutto sullo studio di singoli micronutrienti quali i folati, lo zinco o vari antiossidanti. A partire dalla seconda metà del Novecento la qualità della dieta è peggiorata, almeno nei Paesi Occidentali, che costituiscono il Western pattern, caratterizzato da un aumentato consumo di carni rosse, formaggi, bevande zuccherate, farine e zuccheri raffinati, dolci e, in generale, da un aumentata quantità di calorie assunte giornalmente. L interesse verso la dieta è dettato soprattutto dal fatto che rappresenta un fattore di rischio modificabile, a differenza di altri, come ad esempio i fattori genetici, congeniti o demografici, che non lo sono. Un tipo di dieta frequentemente studiato è la cosiddetta prudent che, diversamente dalla precedente, è caratterizzata dal consumo preponderante di pesce, carni bianche, frutta e verdura, legumi, farine integrali. Questo tipo di dieta, già noto per ridurre i rischi di patologie cardiovascolari, diabete e tumore del colonretto, è stata associata anche a lievi, ma significativi, miglioramenti della qualità spermatica, con particolare riferimento alla mobilità progressiva degli spermatozoi, se paragonata alla dieta Western pattern 15. È stato condotto uno studio su giovani soggetti in salute in cui è stato anche considerato, come possibile fattore di confondimento, lo stile di vita, che generalmente differenzia persone con maggiore o minore attitudine a una dieta sana. Nello studio non è stato possibile individuare gruppi di alimenti come fattori di rischio, ma è emerso come unico alimento singolo associato a migliori caratteristiche cinetiche degli spermatozoi il melone. Non è stato invece possibile osservare effetti positivi su altri parametri importanti relazionabili alla fertilità, quali la concentrazione o la vitalità degli spermatozoi. Si tratta dunque di dati che, anche se non sporadici, non rappresentano evidenze certe e inconfutabili. Uno studio olandese 16 ha riportato un effetto positivo sulla concentrazione di spermatozoi di una dieta tipica olandese che, confrontata alla dieta occidentale, si caratterizza per un maggiore apporto di farine integrali e un minor consumo di dolci e bevande zuccherate. Una dieta di tipo salutistico è stata invece associata a un migliore status del DNA spermatico. Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 4

5 In generale si può ritenere che la modifica della propria dieta a favore di alimenti quali carni bianche, frutta e verdura (in particolare pomodori e verdure a foglia verde), pesce e farine integrali e a sfavore di alcol e zuccheri possa rappresentare un modo economico per migliorare, almeno in parte, la qualità del proprio liquido seminale. Obesità L obesità consiste in una condizione in cui l eccessivo accumulo di tessuto adiposo si ripercuote negativamente sulla salute dell individuo. Viene tipicamente definita per valori di BMI maggiori o uguali a 30 kg/m 2, ma è noto che valori superiori a 25 kg/m 2 siano già associabili a un progressivo aumento di rischio cardiovascolare 17. La dieta occidentale e lo stile di vita sedentario rappresentano le principali cause dell aumento dell obesità nella popolazione. Esistono almeno due evidenze che pongono l aumento della frequenza di obesità tra i fattori candidabili a essere associati al declino della qualità del liquido seminale: la prima è la coincidenza temporale tra i due fenomeni e la seconda è la persistenza di una buona qualità del liquido seminale nella popolazione dei Paesi in cui l obesità è meno prevalente 18. Nella donna l obesità contribuisce all anovulazione, riduce il tasso dei concepimenti e accresce il tasso di aborti e di complicanze perinatali 19. In contrasto con le molteplici evidenze dell effetto dell obesità sulla fertilità femminile, l effetto sul fattore maschile per lungo tempo non è stato investigato benché da diversi anni sia noto come l obesità sia molto più ricorrente (fino a tre volte tanto) nei soggetti infertili rispetto a quelli fertili 20. È stato riportato un notevole aumento di incidenza di infertilità tra i soggetti obesi, fino a 36 volte in più rispetto ai soggetti normopeso 21. Il razionale dell obesità come causa di infertilità maschile è oggetto di studi e dibattiti. Certamente l effetto principale, più o meno diretto, è quello di perturbare la regolazione endocrina dell asse ipotalamo-ipofisitesticoli. Sono stati proposti alcuni fattori principali che possono essere coinvolti, in questo e altri meccanismi che conducono all infertilità, nei soggetti obesi: eccessiva attività dell enzima aromatasi, dismetabolismo della leptina, insulino-resistenza, accumulo di sostanze tossiche liposolubili, predisposizione genetica, alterati livelli di testosterone, disfunzione erettile, ipertermia scrotale. Gli studi fino a ora pubblicati su questo tema hanno posto l accento sugli effetti diretti dell obesità sulla spermatogenesi; l argomento rimane tuttavia controverso Nella tabella 1 sono riassunti i principali risultati degli studi che hanno evidenziato effetti negativi dell obesità sui parametri del liquido seminale. Tabella 1 Effetti dell obesità sui paramentri del liquido seminale Volume Concentrazione Motilità Forme Integrità DNA fisiologiche Chavarro (2009) 25 Riduzione Riduzione Riduzione Hofny (2009) 26 Riduzione Riduzione Riduzione Hammoud Riduzione (2008) 27 Fejes et al. Riduzione (2006) 28 Kort et al. (2006) 29 Riduzione Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 5

6 Fejes et al. Riduzione Riduzione (2005) 30 Jensen et al. (2004) 31 Riduzione Di seguito vengono riassunti gli effetti dell obesità riportati negli studi citati sui singoli parametri seminali maggiormente considerati: Quantità di spermatozoi (concentrazione e conta totale) Per gli uomini obesi, la probabilità di avere una scarsa concentrazione di spermatozoi (<20 milioni/ml) è tripla rispetto agli uomini normopeso. In generale, negli uomini obesi la conta totale di spermatozoi pare essere ridotta, in particolare per BMI > 25 kg/m 2. Inoltre, il volume dell eiaculato diminuisce progressivamente all aumentare del BMI. Mobilità spermatica Nonostante alcuni report di rilievo, non vi è un consenso unanime nell attribuire all obesità un effetto negativo sulle proprietà cinetiche degli spermatozoi. Si tratta di un parametro non sempre considerato negli studi di questo genere. È stato riportato che il BMI correla in modo inverso con la mobilità progressiva, mentre gli spermatozoi dotati di mobilità progressiva lenta sono più facilmente riscontrabili in pazienti obesi. La circonferenza di vita e fianchi correla in modo inverso con la conta spermatica totale e con la conta di spermatozoi mobili progressivi. Frammentazione del DNA spermatico Viene espresso come indice di frammentazione (DFI) ed esprime la percentuale di spermatozoi che presentano rotture della catena del DNA a singolo o doppio filamento, rispetto al totale degli spermatozoi. Si ritiene che valori di DFI superiori a 25-30% possano compromettere seriamente la fertilità maschile 32. Un BMI superiore a 25 kg/m 2 causa un aumento di DFI spermatico e una diminuzione di spermatozoi con cromatina integra, in modo proporzionale al grado di obesità. Morfologia spermatica Lo studio della morfologia spermatica è di difficile applicazione a causa dell elevata variabilità ritenuta fisiologica e alle difficoltà di rendere oggettiva la valutazione del parametro. Allo stadio delle evidenze attuali, la correlazione tra morfologia nemaspermica e obesità è debole, essendo confinata a sporadiche osservazioni. L identificazione di specifici ormoni, proteine e meccanismi molecolari coinvolti nella definizione della morfologia spermatica potrebbe spiegare in che misura l obesità possa alterare la corretta spermatogenesi. Fumo Tra le abitudini più comunemente sospettate di causare effetti dannosi alla salute figurano il fumo e l eccessivo consumo di bevande alcoliche. A causa del gran numero di uomini fumatori e del fatto che il fumo di sigaretta contiene mutageni e cancerogeni noti, da molti anni vi è la preoccupazione che il fumo possa avere effetti negativi sulla potenzialità di riproduzione maschile. Una revisione della letteratura epidemiologica indica che il fumo di sigaretta è associato a una modesta riduzione della qualità dello sperma, con particolare riferimento alla concentrazione degli spermatozoi, alla loro motilità e morfologia. Le associazioni tra fumo, concentrazione e motilità spermatica sono più forti negli studi che confrontano uomini "sani" (ad esempio, volontari e donatori di sperma) rispetto agli studi che confrontano soggetti infertili. Il fumo è stato anche associato ad alterazioni dei livelli ormonali nei maschi, ad esempio per quanto riguarda l aumento dei livelli di estradiolo. Nonostante le modeste riduzioni della qualità dello sperma e i livelli ormonali alterati riscontrati nei fumatori, gli studi ad oggi disponibili non hanno dimostrato una riduzione della fertilità maschile in associazione con il fumo. Ci sono, tuttavia, alcune prove che suggeriscono che il fumo paterno sia associato con anomalie congenite e tumori infantili 33. Fisiologicamente, l attività del testicolo dipende in modo cruciale dai livelli di ossigenazione e quindi tutti i fattori che possano causare ipossia sono sospettati di arrecare danno alla spermatogenesi. Il fumo Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 6

7 potrebbe ragionevolmente rientrare in questa categoria spiegando gli effetti osservati da alcuni Autori sulla spermatogenesi. Tuttavia, paragonata alla drammatica riduzione della conta spermatica dei figli di madri fumatrici (fino al 40%, si veda sopra), la riduzione nella conta spermatica osservata negli uomini adulti, fortemente fumatori, è modesta, attestandosi tra il 10 e il 17% 7. Benché l interazione con i processi di ossigenazione sia quasi scontata, non si possono escludere altri effetti del fumo sulla spermatogenesi, come ad esempio l azione del cadmio in esso contenuto o l attivazione del recettore Ah. Si può concludere che, anche se tra i fumatori non è stata verificata una significativa riduzione della fertilità, gli uomini con ridotta qualità del liquido seminale che desiderano avere figli possono beneficiare dall astensione dal fumo, dal momento che diversi piccoli studi indicano un possibile e potenziale margine di miglioramento. Ulteriori studi dovranno chiarire l importanza dell esposizione al fumo in termini di dose, di finestre temporali diverse e controllare potenziali fattori confondenti come l'età e l abitudine materna al fumo. Alcol Diversi studi che hanno valutato gli effetti dell assunzione di alcol sulla spermatogenesi non hanno evidenziato un impatto significativo, almeno in relazione ai soggetti con un moderato consumo di alcol 34,35. Al contrario, per gli alcolisti cronici, esistono buone evidenze sulla riduzione della qualità del liquido seminale e dei livelli di testosterone. In particolare, uno studio indiano 36 ha valutato 66 soggetti non fumatori e non consumatori di droghe che avessero consumato per almeno un anno 180 ml di alcol/die, per almeno 5 giorni a settimana (brandy e whisky con almeno il 40% di contenuto alcolico) con un gruppo di soggetti di controllo di pari caratteristiche, ma che non consumassero alcol. Nei soggetti alcolisti è stato evidenziato un significativo aumento di FSH, LH ed estrogeni e una significativa riduzione dei livelli di testosterone. Per quanto riguarda l esame del liquido seminale, sono state evidenziate rilevanti riduzioni del volume dell eiaculato, della conta spermatica e della percentuale di spermatozoi morfologicamente normali. Risultati simili erano già stati riportati 37, suggerendo che la prolungata assunzione di alcol possa causare una condizione di ipogonadismo primario. Droghe e farmaci Sorprendentemente esistono pochi studi che abbiano valutato l effetto di droghe o farmaci sulla spermatogenesi nell uomo. Grazie a modelli animali, è stato dimostrato che i cannabinoidi, come la marijuana, possono compromettere severamente la steroidogenesi testicolare, la produzione, la maturazione e la motilità degli spermatozoi L effetto di tali sostanze si esplica attraverso l attivazione di recettori sensibili ai cannabinoidi (CB1, CB2) che sono espressi anche nell uomo. Questo supporta l ipotesi di effetti simili anche sulla spermatogenesi umana, ma i dati ad oggi a disposizione non sono convincenti 39. In uno studio di diversi anni fa 41, l uso di cocaina nei due anni precedenti l esame del liquido seminale è stato riscontrato con una frequenza doppia nei soggetti oligospermici rispetto ai soggetti normospermici. Analogamente, tra i soggetti con ridotta mobilità spermatica ed elevata incidenza di spermatozoi anomali, si è riscontrata con maggior frequenza l abitudine all assunzione di cocaina. Si tratta di risultati la cui robustezza statistica è ai limiti della significatività, ma che suggeriscono un potenziale effetto della cocaina sulla riproduzione maschile, meritevole di ulteriori approfondimenti. La somministrazione di steroidi androgenici nell uomo causa una spiccata riduzione della produzione di spermatozoi poiché sopprime la secrezione di LH endogeno ipofisario e quindi di testosterone testicolare. Si tratta di una evidenza ben nota, tanto da rappresentare la base per lo sviluppo di metodi contraccettivi destinati all uomo 42. Non sorprende, dunque, che l assunzione di steroidi anabolizzanti da parte di sportivi (atleti, bodybuilder, ecc.) possa avere effetti analoghi 43. Si tratta di effetti che, analogamente a quanto avviene per la contraccezione, si mostrano reversibili dopo la cessata somministrazione. Esistono alcuni tipi di farmaci di utilizzo molto comune, anche per terapie croniche, che possono influire negativamente sulla spermatogenesi. Si tratta di un effetto spesso trascurato che può tuttavia avere importanza in soggetti desiderosi di prole. È il caso, ad esempio, della sulfasalazina, usata come antinfiammatorio intestinale, che può indurre infertilità nell uomo e nel ratto agendo, probabilmente, nelle Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 7

8 fasi tardive della spermatogenesi 44. Considerazioni analoghe sono valide per altri farmaci come la ciclofosfamide, utilizzata nelle cure antineoplastiche o per alcune patologie renali 45. L effetto dei farmaci sulla spermatogenesi è ancora largamente sconosciuto, ma merita attenzione poiché probabilmente potranno essere individuati alcuni principi attivi in grado di inficiare la fertilità, anche tra farmaci di largo consumo insospettabili. Alcuni dati preliminari pongono tra i candidati farmaci come gli antagonisti del recettore H 1, gli anti-epilettici e alcuni antibiotici 46. Contaminanti chimici Esistono tre tipi di esposizione a possibili contaminanti: occupazionale (legata alla professione), ambientale (dovuta a inquinanti o ambiente domestico), volontaria (utilizzo di deodoranti, creme per il corpo ecc.). È convinzione comune che i contaminanti chimici possano avere effetti dannosi sulla salute umana, compresi quelli relativi all ambito riproduttivo. In ogni caso, le evidenze disponibili sono sensibilmente inferiori alla preoccupazione diffusa, probabilmente anche a causa della difficoltà dei modelli di studio. Esposizione occupazionale: esistono pochi ma ben documentati esempi di infertilità indotta da esposizione occupazionale a contaminati chimici. Uno di questi riguarda il dibromocloropropano (DBCP), un antiparassitario usato in alcune colture, come quelle di banana e ananas. L esposizione dell uomo al DBCP, in fase di preparazione o applicazione, causa un danno serio alla spermatogenesi che si traduce in infertilità in una elevata percentuale di soggetti; peraltro, il recupero della spermatogenesi è spesso infruttuoso anche a distanza di tempo dalla cessata esposizione 47. Un esempio di esposizone occupazionale meno drammatico riguarda gli eteri di glicole, alcuni dei quali sono composti molto volatili utilizzati come solventi in numerosi processi industriali. Il loro utilizzo è stato associato ad alterazioni della spermatogenesi sia nei modelli animali sia nell uomo ed è stato indicato come possibile causa di alcuni tipi di infertilità maschile. È stato osservato in particolare un aumento significativo del rischio di ridotta conta spermatica abbinata a una esposizione a concentrazioni elevate di eteri di glicole per motivi professionali (pari a un odds ratio di 2) 48. Tra le esposizioni occupazionali riveste particolare interesse quella ai metalli pesanti come cadmio e mercurio, riportati in alcuni studi pubblicati negli ultimi anni. Sono stati riscontrati livelli di cadmio significativamente aumentati nel sangue e nel plasma seminale di soggetti infertili confrontati sia con controlli fertili, sia con la popolazione generale: esiste una correlazione inversa tra i livelli di cadmio rilevati e la quantità/mobilità di spermatozoi presenti nell eiaculato. Il cadmio si comporta come perturbatore della funzione endocrina, ma esistono diversi meccanismi, probabilmente concomitanti, che possono spiegare l azione gonadotossica di questo metallo: di particolare rilievo è la possibilità che il cadmio distrugga la barriera ematotesticolare agendo su pathway cellulari specifici 49. Per validare i risultati, gli stessi autori hanno utilizzato un modello animale in cui giovani ratti maschi sono stati esposti a concentrazioni moderate di cadmio nell acqua da bere: pur mantenendo buona salute, i ratti esposti hanno mostrato una ridotta presenza di spermatozoi nell epididimo e una ridotta motilità spermatica, in modo dipendente dalla dose dal tempo e di somministrazione. Tra i metalli pesanti occorre citare il piombo, a cui la popolazione è stata largamente esposta a causa della sua presenza in pitture e carburanti, prima che venisse bandito dalla produzione di questi prodotti. L esposizione continua ancora, seppure in misura minore, con l assunzione di alcuni alimenti contaminati, come ad esempio il tonno, in cui il piombo può accumularsi. Data la mancanza di consenso circa l'effetto delle sostanze inquinanti provenienti dai veicoli sulla fertilità maschile, un gruppo di ricercatori italiani ha valutato la qualità del liquido seminale negli uomini professionalmente esposti al traffico. Sono stati studiati la qualità del seme, i livelli ormonali e la concentrazione di metaemoglobina, carbossiemoglobina, piombo e zinco, in 85 uomini impiegati presso caselli autostradali e in 85 uomini di pari età abitanti nella stessa zona, ma non esposti per professione all inquinamento del traffico veicolare. In entrambi i gruppi il numero di spermatozoi, i livelli sierici di FSH, di LH e di testosterone erano nel range di normalità; tuttavia, la motilità spermatica e i test funzionali sugli spermatozoi erano significativamente inferiori nei lavoratori del casello autostradale rispetto ai controlli. I livelli ematici di piombo erano inversamente correlati con la vitalità e il numero di spermatozoi 50. Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 8

9 Esposizione ambientale: l esposizione all ozono, come risultato dell inquinamento globale, è stata negativamente associata alla conta spermatica in un gruppo di soggetti californiani donatori di seme. È stata evidenziata una relazione significativamente negativa tra la concentrazione spermatica e i livelli di ozono misurati 0-9, e giorni prima della raccolta del liquido seminale 51. Poiché l ozono non sembra essere coinvolto nei meccanismi di trasporto dell ossigeno, resta da chiarire il meccanismo di azione, anche se l effetto osservato rinforza le evidenze discusse circa la relazione tra spermatogenesi e inquinamento legato al traffico veicolare. Per quanto riguarda i pesticidi a cui la popolazione è, o è stata, esposta, i risultati disponibili di studi specifici non hanno evidenziato effetti di rilievo sulla spermatogenesi. Questo vale anche per il ben noto DDT, il cui uso è ormai vietato nei Paesi occidentali: l effetto di questo pesticida sulla spermatogenesi è modesto 52, mentre la capacità riproduttiva e la fertilità non sembrano essere inficiate 53,54. Considerazioni simili valgono per altri contaminanti persistenti nell ambiente. In contrasto con questa considerazione generale, uno studio americano 55 ha riportato un associazione altamente significativa tra i livelli urinari dei metaboliti di tre pesticidi e la presenza di un ridotto numero di spermatozoi nell eiaculato; anche in questo studio, tuttavia, la ridotta quantità di spermatozoi non è stata associata con una riduzione della fertilità maschile. Esposizione volontaria: benché, rispetto alle donne, gli uomini siano esposti in modo sensibilmente inferiore ai composti chimici contenuti in cosmetici e creme per il corpo, c è una tendenza all aumento di simili esposizioni tra i giovani uomini, in special modo alle creme solari. Questi prodotti contengono diversi tipi di composti chimici, due dei quali (parabeni e ftalati) sono noti causare nei modelli animali alterazioni nella produzione di testosterone e di spermatozoi 56,57. Questi studi spesso utilizzano dosaggi molto elevati, difficilmente riscontrabili nella vita comune e per questo motivo non è definito quanto i risultati siano traslabili all uomo. Alcuni dati specifici in ambito umano sono disponibili per gli ftalati: livelli urinari di monobutil-ftalato sono associati a una riduzione della conta spermatica e delle proprietà cinetiche degli spermatozoi in soggetti infertili 58,59. Tuttavia, uno studio condotto su soggetti non selezionati (sottoposti a visita di leva in Svezia) non ha confermato una simile associazione 60. In conclusione, non vi sono attualmente evidenze convincenti sull effetto dannoso sulla spermatogenesi e sulla fertilità 59 dell esposizione di uomini adulti a contaminanti ambientali, persistenti o meno, nelle comuni concentrazioni. Temperatura scrotale Normalmente, la discesa dei testicoli nello scroto avviene prima della nascita; la mancata discesa entro la pubertà spesso comporta una compromissione definitiva della spermatogenesi. Poiché la temperatura corporea è incompatibile con la spermatogenesi, la discesa dei testicoli nella tasca scrotale è finalizzata alla riduzione della temperatura di 3-4 C. Al mantenimento della corretta temperatura contribuiscono una appropriata vascolarizzazione che disperde il calore e la presenza del complesso artero-venoso pampiniforme che funziona come scambiatore di calore tra il sangue che affluisce al testicolo (più caldo) e quello che lascia il testicolo (più freddo). È indispensabile dunque che il sangue venoso che lascia il testicolo abbia una temperatura inferiore a quella corporea. Qualunque ostacolo che impedisca la perdita di calore da parte dello scroto impedisce, di fatto, la giusta regolazione della temperatura utile per il processo spermatogenetico. I motivi più ovvi di disregolazione termica a livello testicolare sono la febbre, l esposizione a fonti esterne di calore dovute a professioni particolari e i bagni caldi. Esperimenti su animali da laboratorio hanno mostrato come l immersione per 30 minuti in un bagno a C influisca negativamente sulla produzione di spermatozoi, induca l apoptosi delle cellule germinali e la frammentazione del DNA spermatico, fenomeni che si ripercuotono negativamente sulla fertilità 61. Dati ricavati dall utilizzo della sauna da parte di uomini volontari sani hanno confermato le evidenze ottenute dai modelli animali. Sedute di sauna di 15 minuti, due volte alla settimana per tre mesi (80-90 C), comportano una forte riduzione della conta e della mobilità spermatica senza alterare i livelli ormonali. È stata inoltre osservata una riduzione significativa della percentuale di spermatozoi con normale organizzazione cromatinica e normale funzione mitocondriale parallelamente all aumento dell espressione di geni coinvolti nella risposta allo stress e alla ipossia. Tutti questi effetti si sono mostrati reversibili dopo tre mesi dal termine dell utilizzo della sauna 62. Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 9

10 Più preoccupanti, perché meno controllabili, sono le esposizioni di tipo professionale che prevedono lunghe permanenze sedentarie in posizione seduta. Anche qualora non vi sia una fonte esterna di calore, la mancata circolazione di aria a livello scrotale diminuisce l efficacia della termoregolazione soprattutto in concomitanza con l uso di capi di abbigliamento poco appropriati. La temperatura aumenta in modo proporzionale al tempo di permanenza in posizione seduta e ciò si associa a una diminuzione della conta spermatica 63. Questo tipo di dato è confermato grazie a studi condotti su autisti e taxisti 64, sul confronto tra diversi tipi di indumenti intimi 65, sull utilizzo di computer laptop appoggiati alle gambe 66. Le evidenze sulla riduzione della quantità di spermatozoi non sono tuttavia, ad oggi, applicabili alla sospetta riduzione della fertilità. È dunque ragionevole consigliare agli uomini in cerca di gravidanza di ridurre le possibilità di riscaldamento a livello genitale, allo scopo di migliorare la qualità del liquido seminale, soprattutto quando la condizione basale è già parzialmente negativa 67. Stress ossidativo e integrazione alimentare di composti antiossidanti Una percentuale variabile tra 30 e 80% dei casi di sub-fertilità maschile ha come causa o concausa gli effetti dannosi dello stress ossidativo 68. Lo stress ossidativo si verifica quando le specie reattive dell'ossigeno (ROS), fisiologicamente presenti, riescono a superare le difese antiossidanti naturali del liquido seminale e a causare danni cellulari 68. Si ritiene che i livelli di ROS siano soggetti a un aumento nel tempo, probabilmente a causa di fattori ambientali come le alte temperature, le radiazioni elettromagnetiche, la presenza di pesticidi, l'inquinamento, lo stile di vita, l aumento della vita media, il consumo di alcol, il fumo, lo stress, l obesità e la cattiva alimentazione. Questi fattori da soli rappresentano fonti di danno alla spermatogenesi e il loro meccanismo di azione può dunque essere veicolato dai ROS. Altri fattori includono infezioni, autoimmunità e particolari malattie croniche Le membrane cellulari degli spermatozoi sono ricche di acidi grassi poliinsaturi e sono suscettibili alla perossidazione mediata dai ROS 71. Spermatozoi anomali e leucociti contenuti nel liquido seminale sono fonti interne di ROS 72. Gli antiossidanti che si trovano naturalmente nel liquido seminale sono le vitamine E e C, la superossidodismutasi, il glutatione e la tioredossina 73. Questi agiscono come antiossidanti contrastando l azione dei radicali liberi. È stato riportato che gli uomini infertili hanno ridotti livelli di antiossidanti nel loro liquido seminale rispetto agli uomini fertili 74, mentre i livelli di ROS agiscono in maniera opposta 75. Il danno da ROS e la frammentazione del DNA spermatico Si ritiene che le specie reattive dell ossigeno possano causare un danno alle cellule riproduttive maschili attraverso due meccanismi principali: in primo luogo possono danneggiare la membrana degli spermatozoi compromettendone la motilità e la capacità di interagire efficacemente con la membrana dell'ovocita; in secondo luogo, sono in grado di alterare l integrità del DNA degli spermatozoi. Quest ultimo aspetto è ormai ritenuto fondamentale nella determinazione della normale fecondazione e dello sviluppo dell embrione, sia nei concepimenti spontanei sia assistiti Infatti, molti uomini con parametri seminali considerati normali possono avere come unico motivo di ridotte possibilità di concepimento naturale proprio un elevato grado di danno all integrità del DNA spermatico 79. Anche se si riconosce che le tecniche per quantificare la frammentazione del DNA degli spermatozoi abbiano dei limiti, si ritiene che dovrebbero essere parte integrante della valutazione standard del partner maschile nell analisi dei problemi di subfertilità della coppia 79. La frammentazione del DNA degli spermatozoi non sembra influenzare i tassi di fecondazione nelle tecniche in vitro, ma è stata descritta una correlazione negativa tra il danno al DNA spermatico e il tasso di sviluppo degli embrioni 32,78,80. Donne sottoposte a inseminazione intrauterina con spermatozoi caratterizzati da un indice di frammentazione del DNA moderato (<30%) hanno una probabilità sette volte superiore di ottenere una gravidanza, rispetto alle coppie in cui il partner maschile mostri un grado di danno al DNA superiore al 30% 32. Per quanto riguarda il tasso di gravidanza ottenibile con tecniche di fecondazione in vitro, i dati riguardanti la frammentazione del DNA come fattore predittivo, non sono univoci 80. Esistono, Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 10

11 infine, alcuni dati che suggeriscono una maggiore probabilità di aborto spontaneo nelle donne sottoposte a fecondazione assistita quando il danno al DNA dello sperma del partner sia elevato 81. Ruolo degli antiossidanti Gli antiossidanti possono essere di natura biologica (enzimi) o chimica e il loro ruolo consiste nel ridurre il danno ossidativo. La principale fonte di sostanze antiossidanti è l alimentazione. Per quanto riguarda la fertilità, gli studi clinici hanno valutato soprattutto vitamina E, vitamina C, carotenoidi, ubichinolo, folati, micronutrienti e zinco 82. Gli acidi grassi polinsaturi (PolyUnsaturated Fatty Acid, PUFA) sono fonti di antiossidanti e sono comunemente assunti dalla popolazione come integratori alimentari. I PUFA hanno due principali effetti sulla fertilità maschile: forniscono una fonte di sostanze antiossidanti e aumentano la fluidità della membrana plasmatica degli spermatozoi, favorendo il concepimento 83. È importante sottolineare come questa azione di fluidificazione della membrana renda gli spermatozoi più sensibili a eventuali danni da ossidazione; l azione dei PUFA sembra dunque quella di una spada a doppio taglio. I PUFA sono classificati in omega-3, omega-6 e omega-9. La numerazione deriva dalla posizione del primo doppio legame nella catena carboniosa. Solo gli omega-9 sono sintetizzati anche dall essere umano, mentre gli omega-3 e 6 devono essere integrati nella dieta: le principali fonti alimentari sono gli oli vegetali e di pesce 83. Gli antiossidanti sono noti per la loro azione di pulizia e smaltimento dei ROS: ne sopprimono la formazione e ne contrastano l azione 72. L'assunzione di antiossidanti sembra essere importante per determinare la qualità del liquido seminale: alcuni studi clinici sulla supplementazione con antiossidanti hanno dimostrato un aumento dei tassi di fecondazione, attraverso la riduzione dello stress ossidativo, della perossidazione dei lipidi e dei potenziali livelli di ROS 82. La metanalisi Antioxidants for male subfertility Si tratta di un recente lavoro pubblicato dalla Cochrane Library 84 che ha raccolto i dati ottenuti da 34 studi clinici randomizzati di valutazione dell effetto della supplementazione di antiossidanti sulla fertilità maschile. Il totale di coppie considerate è stato circa 2900, in un totale di 19 Paesi (8 dei 34 studi analizzati sono italiani). Si tratta di trial clinici in cui i partner maschili di coppie infertili sono stati randomizzati per la somministrazione, o meno, di sostanze antiossidanti; in alcuni di questi studi sono state incluse coppie sottoposte a cicli di fecondazione in vitro. Sono stati eseguiti tre tipi di confronto: antiossidanti versus placebo; antiossidanti versus nessun trattamento; antiossidanti versus antiossidanti (di altra formulazione). Le sostanze antiossidanti somministrate sono state: vitamina E, vitamina C, vitamina B, L-acetilcarnitina, L-carnitina, pentossifillina, magnesio, zinco, etil-cisteina, N-acetil-cisteina, acido docosaesaenoico, selenio, oppure varie combinazioni di esse. Da notare che, come spesso accade, diversi studi analizzano outcome differenti. Il dato più interessante riguarda il tasso di bambini nati per coppia in cui il partner maschile sia stato trattato, o meno, con antiossidanti: in questo caso, la metanalisi riporta tre studi randomizzati. Il risultato complessivo evidenzia un vantaggio significativo nell assunzione di antiossidanti che si traduce in una probabilità quintuplicata di ottenere un figlio (intervallo di confidenza 95% dell Odds Ratio = 2-12). Due dei tre studi inclusi hanno confrontato la somministrazione di vitamina E versus placebo, mentre il terzo ha confrontato la somministrazione di zinco versus nessun trattamento. Più spesso i trial clinici hanno riportato come outcome principale il tasso di gravidanza per coppia. Per questo dato sono stati analizzati 15 studi e quasi 1000 coppie. Il tasso di gravidanza nelle coppie in cui il partner maschile avesse ricevuto il trattamento con antiossidanti si è rivelato significativamente superiore a quello dei controlli (16 versus 3%; Odds Ratio= 4, intervallo di confidenza 95%: 3-7). I trattamenti rivelatisi significativamente migliorativi sono stati: cocktail di antiossidanti versus placebo/nessun trattamento; L- carnitina versus placebo; L-acetilcarnitina + L-carnitina versus placebo; vitamina E versus placebo; zinco versus nessun trattamento. Viceversa, non hanno evidenziato effetti significativi i trial clinici che hanno Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 11

12 confrontato singolarmente: L-acetilcarnitina versus placebo; coenzima Q10 versus placebo; magnesio versus placebo. Analizzando separatamente i due studi in cui le coppie sono state sottoposte a fecondazione in vitro, i risultati non cambiano ed è evidente un notevole vantaggio nel tasso di gravidanza a seguito della somministrazione di antiossidanti. Alcuni studi considerati nella metanalisi hanno inoltre valutato le caratteristiche del liquido seminale. I livelli di frammentazione del DNA spermatico dopo due mesi dal trattamento si sono rivelati significativamente migliori, cioè inferiori, nei soggetti cui sono stati somministrati antiossidanti (vitamina C + vitamina E) rispetto a quelli trattati con placebo; si tratta di un singolo studio randomizzato con sessantaquattro pazienti in cui il tasso di frammentazione del DNA spermatico osservato è stato 9 e 23% 85. Per quanto riguarda la motilità degli spermatozoi, si possono evidenziare due gruppi principali di studi in base al tempo trascorso tra la terapia antiossidante e la valutazione dei parametri, distinguendo tra gli spermiogrammi effettuati fino a 3 mesi dopo la terapia e quelli effettuati oltre sei mesi dopo. Motilità totale valutata fino a tre mesi dopo il trattamento: dieci studi 73,85-93 per un totale di 514 partecipanti sono stati utili ai fini dell analisi. Una differenza statisticamente significativa è emersa a favore del gruppo trattato con antiossidanti rispetto ai controlli (mobilità totale: 50 versus 24%). Analizzando singolarmente i trattamenti, si sono rivelati efficaci i seguenti antiossidanti: vitamina C (1 g die) versus placebo; N-acetilcisteina versus placebo; L-carnitina versus placebo; pentossifillina versus non trattamento; zinco, zinco + vitamina E, zinco + vitamina E + vitamina C versus non trattamento. Un trend positivo, ma non statisticamente significativo, è stato osservato con l utilizzo di selenio o magnesio versus placebo. Motilità totale valutata almeno sei mesi dopo il trattamento: sette studi 92,94-99 hanno riportato la motilità spermatica totale a sei mesi dal trattamento. In totale ci sono stati 963 partecipanti, 625 nel gruppo dei trattati e 338 nel gruppo controllo. Questa differenza di numeri tra il trattamento e i gruppi di controllo era dovuta alla presenza di studi con disegno sperimentale a 3 o 4 bracci di trattamento. Considerati tutti gli studi nel loro insieme, è stato evidenziato un significativo miglioramento della motilità totale degli spermatozoi di pazienti sottoposti a trattamento con antiossidanti. Anche in questo caso sono stati riportati i singoli regimi rivelatisi efficaci: L-carnitina, L-acetilcarnitina, N-acetilcisteina, selenio, selenio + N- acetilcisteina, coenzima Q10, vitamina E, tutti confrontati con placebo. Un trend positivo, ma non statisticamente significativo, è stato osservato con l utilizzo sia di selenio sia di magnesio versus placebo. Un solo studio, infine, ha riscontrato un effetto positivo sulla motilità totale degli spermatozoi dopo nove mesi dal trattamento, utilizzando L-carnitina versus placebo (54 versus 43%, rispettivamente). Altri antiossidanti non hanno mostrato questo effetto a lungo termine (L-acetilcarnitina e coenzima Q10). Concentrazione spermatica: sette studi 85-87,90,93,100,101 hanno riportato la concentrazione spermatica valutata tre mesi dopo il trattamento su un campione totale di 320 partecipanti. Nel complesso non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra i soggetti trattati con antiossidanti e placebo. Solo il trattamento con L-carnitina, riportato in uno degli studi, si è dimostrato efficace nel migliorare la concentrazione spermatica. Sei studi 94-98,101 hanno riportato i dati relativi alla concentrazione degli spermatozoi dopo sei mesi dal trattamento, come ottenuta da 825 soggetti partecipanti. I trattamenti con antiossidanti, considerati nel loro insieme, hanno comportato un aumento molto significativo della concentrazione di spermatozoi. Gli antiossidanti più efficaci in tal senso sono stati selenio ed N-acetilcisteina, anche in combinazione. Per quanto riguarda la concentrazione spermatica dopo almeno 9 mesi dal trattamento, un solo studio ha riportato risultati significativi 98. La somministrazione di coenzima Q10 è stata associata a un aumento della concentrazione di spermatozoi rispetto ai controlli (placebo), anche se clinicamente poco rilevante: 23 versus 21 milioni/ml, rispettivamente. I dati riportati sono riassunti nella Tabella 2. Tabella 2 - Effetto della supplementazione di antiossidanti su motilità e concentrazione spermatica, nel tempo Effetto a 3 mesi Effetto a 6 mesi Effetto a 9 mesi Mobilità totale Positivo 73,85-93 Positivo 92,94-99 Positivo 94 Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 12

13 Concentrazione Nessuno 85-87,90,93,100,101 Positivo (debole) 94-98,101 Positivo (debole) 98 Riguardo ai possibili e presunti effetti collaterali, nessuno studio ha evidenziato un aumento di sintomi gastrointestinali o d incidenza di euforia nei soggetti trattati con antiossidanti rispetto al placebo. In conclusione, valutati i risultati della metanalisi e considerati i limiti degli studi proposti, si può ritenere consigliabile l uso di antiossidanti per gli uomini subfertili all interno di un programma di riproduzione assistita. Tuttavia, le coppie devono essere informate che le prove fornite fino a oggi non sono conclusive, soprattutto in merito alla possibilità di ottenere un figlio e che altri studi dovranno chiarire il ruolo dei diversi tipi di antiossidanti (vedi Figura 1). Figura 1: Funnel plot di comparazione: 1 Antiossidanti versus placebo, outcome: 1.2 Tassi di gravidanza per coppie randomizzate 84. Conclusioni Ci sono pochi studi di buona qualità che chiariscano il rapporto tra fattori ambientali particolari o stile di vita e il ridotto numero di spermatozoi e/o la riduzione della fertilità nell uomo. Ciò è principalmente dovuto a difficoltà oggettive nell esecuzione di studi di questo tipo, che hanno basi di tipo etico, economico e di numerosità statistica. Benché siamo tutt oggi all oscuro di quanto i fattori ambientali, alimentari o occupazionali incidano sulla qualità del liquido seminale e soprattutto sulla fertilità, alcune conclusioni sono possibili. Un evidenza interessante riguarda l effetto qualitativo sulla spermatogenesi e sulla fertilità dell aumento della temperatura scrotale legata al cambiamento dello stile di vita. Si tratta di un fattore di rischio destinato a incidere in modo crescente a causa della sempre più diffusa sedentarietà. La conoscenza di questa condizione può aiutare a limitare gli effetti di questo fattore, che risultano essere reversibili. La percezione comune relativa agli effetti dannosi dei contaminanti ambientali sulla fertilità non trovano ancora conferme definitive, ma serve cautela nell affermare che le indagini siano concluse. Non si possono escludere nuovi e importanti sviluppi. Per il momento i dati a disposizione ci hanno resi consapevoli dei numerosi meccanismi attraverso cui singoli composti possono alterare l equilibrio ormonale e influenzare un processo molto complesso quale la spermatogenesi. È necessario che i clinici abbiano la consapevolezza dei possibili effetti qui discussi. Anche per gli scettici rimane un evidenza: l inesorabile incremento dell incidenza dei tumori testicolari nei Paesi occidentali negli ultimi decenni pone interrogativi importanti Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 13

14 sull effetto che lo stile di vita e/o l ambiente hanno sullo sviluppo del sistema riproduttivo maschile. Questo dato epidemiologico dovrebbe essere visto come un segnale che, agendo oggi sui giovani uomini, si ripercuoterà tra alcuni anni sulla fertilità degli adulti. Lo stato attuale di scarse informazioni sui meccanismi alla base di questo costante incremento di patologie testicolari è contemporaneamente dimostrazione di grandi lacune conoscitive e motivo di preoccupazione. Infine, i risultati della metanalisi fanno ritenere consigliabile l uso di antiossidanti per gli uomini subfertili all interno di un programma di riproduzione assistita. Tuttavia, le coppie devono essere informate che le prove fornite fino a oggi non sono conclusive, soprattutto in merito alla possibilità di ottenere un figlio. Bibliografia 1) Faten et al ) Carlsen E, Giwercman A, Keiding N, Skakkebaek NE. Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years. BMJ 1992;305: ) Irvine S, Cawood E, Richardson D, MacDonald E, Aitken J. Evidence of deteriorating semen quality in the United Kingdom: birth cohort study in 577 men in Scotland over 11 years. BMJ 1996;312: ) Van Waeleghem K, De Clercq N, Vermeulen L, Schoonjans F, Comhaire F. Deterioration of sperm quality in young healthy Belgian men. Hum Reprod Feb;11(2): ) Vierula M, Niemi M, Keiski A, Saaranen M, Saarikoski S, Suominen J. High and unchanged sperm counts of Finnish men. Int J Androl Feb;19(1): ) Fisch H, Goluboff ET, Olson JH, Feldshuh J, Broder SJ, Barad DH. Semen analyses in 1283 men from the United States over a 25-year period: no decline in quality. Fertil Steril 1996;65: ) Ramlau-Hansen CH, Thulstrup AM, Storgaard L, Toft G, Olsen J, Bonde JP. Is prenatal exposure to tobacco smoking a cause of poor semen quality? Am J Epidemiol 2007; 165: ) Brennan J, Capel B. One tissue, two fates: molecular genetic events that underlie testis versus ovary development. Nat Rev Genet 2004; 7: ) Johnston H, Baker PJ, Abel M, et al. Regulation of Sertoli cell number and activity by folliclestimulating hormone and androgen during postnatal development in the mouse. Endocrinology 2004; 145: ) Scott HM, Hutchison GR, Jobling MS, McKinnell C, Drake AJ, Sharpe RM. Relationship between androgen action in the male programming window, fetal Sertoli cell number and adult testis size in the rat. Endocrinology 2008; 149: ) Sharpe RM, McKinnell C, Kivlin C, Fisher JS. Proliferation and functional maturation of Sertoli cells, and their relevance to disorders of testis function in adulthood. Reproduction 2003; 125: ) Mocarelli P, et al. Dioxin exposure, from infancy through puberty, produces endocrine disruption and affects human semen quality. Environ Health Perspect 2008; 116: ) Swan SH, Liu F, Overstreet JW, Brazil C, Skakkebaek NE. Semen quality of fertile US males in relation to their mothers' beef consumption during pregnancy. Hum Reprod Jun;22(6): Epub 2007 Mar ) Attaman JA, Toth TL, Furtado J, Campos H, Hauser R, Chavarro JE. Dietary fat and semen quality among men attending a fertility clinic. Hum Reprod 2012; 27: ) Gaskins AJ, Colaci DS, Mendiola J, Swan SH, Chavarro JE. Dietary patterns and semen quality in young men. Hum Reprod Oct;27(10): doi: /humrep/des ) Vujkovic M, de Vries JH, Dohle GR, et al. Associations between dietary patterns and semen quality in men undergoing IVF/ ICSI treatment. Hum Reprod 2009; 24: ) Haslam DW, James WP. Obesity. Lancet Oct 1;366(9492): ) Swan SH, Elkin EP, Fenster L. The question of declining sperm density revisited: an analysis of 101 studies published Environ Health Perspect 2000; 108: ) Zain MM, Norman RJ. Impact of obesity on female fertility and fertility treatment. Womens Health 2008; 4: Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 14

15 20) Kasturi SS, Tannir J, Brannigan RE. The metabolic syndrome and male infertility. J Androl 2008; 29: ) Nguyen RH, Wilcox AJ, Skjaerven R, Baird DD. Men's body mass index and infertility. Hum Reprod 2007; 22: ) Rybar R, et al. Male obesity and age in relationship to semen parameters and sperm chromatin integrity. Andrologia 2009; 41: ) Pauli EM, et al. Diminished paternity and gonadal function with increasing obesity in men. Fertil Steril 2008; 90: ) Aggerholm AS, Thulstrup AM, Toft G, Ramlau-Hansen CH, Bonde JP. Is overweight a risk factor for reduced semen quality and altered serum sex hormone profile? Fertil Steril 2008; 90: ) Chavarro JE, Toth TL, Wright DL, Meeker JD, Hauser R. Body mass index in relation to semen quality, sperm DNA integrity, and serum reproductive hormone levels among men attending an infertility clinic. Fertil Steril doi: /j.fertnstert ) Hofny ER, et al. Semen parameters and hormonal profile in obese fertile and infertile males. Fertil Steril doi: /j.fertnstert ) Hammoud A, et al. Effect of Roux-en-Y gastric bypass surgery on the sex steroids and quality of life in obese men. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: ) Fejes I, et al. Effect of body weight on testosterone/estradiol ratio in oligozoospermic patients. Arch Androl 2006; 52: ) Kort HI, et al. Impact of body mass index values on sperm quantity and quality. J Androl 2006; 27: ) Fejes I, Koloszar S, Szollosi J, Zavaczki Z, Pal A. Is semen quality affected by male body fat distribution? Andrologia 2005; 37: ) Jensen TK, et al. Body mass index in relation to semen quality and reproductive hormones among 1,558 Danish men. Fertil Steril 2004; 82: ) Evenson D, Wixon R. Meta-analysis of sperm DNA fragmentation using the sperm chromatin structure assay. Reproductive Biomedicine Online 2006;12(4): ) Vine MF, Margolin BH, Morrison HI, Hulka BS. Cigarette smoking and sperm density: a metaanalysis. Fertil Steril 1994; 61: ) Marinelli D, Gaspari L, Pedotti P, Taioli E. Mini-review of studies on the effect of smoking and drinking habits on semen parameters. Int J Hyg Environ Health 2004; 207: ) Martini AC, Molina RI, Estofan D, Senestrari D, Fiol de Cuneo M, Ruiz RD. Effects of alcohol and cigarette consumption on human seminal quality. Fertil Steril 2004; 82: ) Muthusami KR, Chinnaswamy P. Effect of chronic alcoholism on male fertility hormones and semen quality. Fertil Steril 2005; 84: ) Villalta J, Ballesca JL, Nicolas JM, Martinez de Osaba MJ, Antunez E, Pimentel C. Testicular function in asymptomatic chronic alcoholics: relation to ethanol intake. Alcohol Clin Exp Res 1997; 21: ) Ricci G, Cacciola G, Altucci L, Meccariello R, Pierantoni R, Fasano S, Cobellis G. Endocannabinoid control of sperm motility: the role of the epididymis. Gen Comp Endocrinol 2007; 153: ) Brown TT, Dobs AS. Endocrine effects of marijuana. J Clin Pharmacol 2002; 42(Suppl. 11): 90S 96S. 40) Abel EL. Marihuana and sex: a critical survey. Drug Alcohol Depend. 1981; 8: ) Bracken MB, Eskenazi B, Sachse K, McSharry JE, Hellenbrand K, Leo-Summers L. Association of cocaine use with sperm concentration, motility and morphology. Fertil Steril 1990; 53: ) Anderson RA, Baird DT. Male contraception. Endocr Rev 2002; 23: ) Karila T, Hovatta O, Seppala T. Concomitant abuse of anabolic androgenic steroids and human chorionic gonadotrophin impairs spermatogenesis in power athletes. Int J Sports Med 2004; 25: ) O'Morian C, Smethurst P, Dore CJ, Levi AJ. Reversible male infertility due to sulphasalazine: studies in man and rat. Gut 1984; 25: ) Nudell DM, Monoski MM, Lipshultz LI. Common medications and drugs: how they affect male fertility. Urol Clin North Am 2002; 29: Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 15

16 46) Hayashi T, Miyata A, Yamada T. The impact of commonly prescribed drugs on male fertility. Hum Fertil. 2008; 11: ) Whorton MD, Foliart D. DBCP: eleven years later. Reprod Toxicol. 1988; 2: ) Cherry N, Moore H, McNamee R, et al. Occupation and male infertility: glycol ethers and other exposures. Occup Environ Med. 2008; 65: ) Benoff S, Auborn K, Marmar JL, Hurley IR. Link between low-dose environmentally relevant cadmium exposures and asthenozoospermia in a rat model. Fertil Steril. 2009; 89(Suppl. 2): e73 e79 50) De Rosa M, et al. Traffic pollutants affect fertility in men. Hum Reprod. 2003; 18: ) Sokol RZ, Kraft P, Fowler IM, Mamet R, Kim E, Berhane KT. Exposure to environmental ozone affects semen quality. Environ Health Perspect. 2006; 114: ) Dalvie MA, et al. The long-term effects of DDT exposure on semen, fertility and sexual function of malaria vector-control workers in Limpopo Province, South Africa. Environ Res. 2004; 96: ) Hauser R, Chen Z, Potheir L, Ryan L, Altshul L. The relationship between human semen parameters and environmental exposure to polychlorinated biphenyls and p,p -DDE. Environ Health Perspect. 2003; 111: ) Krüger T, et al. Xenoandrogenic activity in serum differs across Europe and Inuit populations. Environ Health Perspect. 2007; 115: ) Swan SH, Kruse RL, Liu F, et al. The Study for Future Families Research Group. Semen quality in relation to biomarkers of pesticide exposure. Environ Health Perspect. 2003; 111: ) David RM, Moore MR, Finney DC, Guest D. Chronic toxicity of di(2-ethylhexyl)phthalate in mice. Toxicol Sci. 2000; 58: ) Oishi S. Effect of propyl paraben on the male reproductive system. Food Chem Toxicol. 2002; 40: ) Duty SM, Calafat AM, Silva MJ, et al. The relationship between environmental exposure to phthalates and computer-aided sperm analysis motion parameters. J Androl. 2004; 25: ) Hauser R. The environment and male fertility: recent research on emerging chemicals and semen quality. Semin Reprod Med. 2006; 24: ) Jönsson BA, Richthoff J, Rylander L, Giwercman A, Hagmar L. Urinary phthalate metabolites and biomarkers of reproductive function in young men. Epidemiology. 2005; 16: ) Paul C, Murray AA, Spears N, Saunders PTK. Do heat stress and deficits in DNA repair pathways have a negative impact on male fertility? Mol Hum Reprod. 2008; 14: ) Garolla A, Torino M, Sartini B, Cosci I, Patassini C, Carraro U, Foresta C. Seminal and molecular evidence that sauna exposure affects human spermatogenesis. Hum Reprod Apr;28(4): doi: /humrep/det ) Hjollund NH, Storgaard L, Ernst E, Bonde JP, Olsen J. The relations between daily activities and scrotal temperature. Reprod Toxicol. 2002; 16: ) Bujan L, Daudin M, Charlet JP, Thonneau P, Mieusset R. Increase in scrotal temperature in car drivers. Hum Reprod. 2000; 15: ) Mieusset R, Bujan L. Testicular heating and its possible contributions to male infertility: a review. Int J Androl. 1995; 18: (doi: /j tb00408.x) [PubMed] 66) Sheynkin Y, Jung M, Yoo P, Schulsinger D, Komaroff E. Increase in scrotal temperature in laptop computer users. Hum Reprod. 2005; 20: ) Jung A, Eberl M, Schill WB. Improvement of semen quality by nocturnal scrotal cooling and moderate behavioural change to reduce genital heat stress in men with oligoasthenoteratozoospermia. Reproduction. 2001; 121: ) Tremellen K. Oxidative stress and male infertility - a clinical perspective. Human Reproduction Update 2008; 14(3): ) Aitken RJ, De Iuliis GN. Origins and consequences of DNA damage in male germ cells. Reproductive Biomedicine Online. 2007; 14(6): ) Alvarez Nuture vs nature: How can we optimise sperm quality? Journal of Andrology. 2003; 24(5): Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 16

17 71) Sheweita S, Tilmisany A, Al-Sawaf H. Mechanisms of male infertility: Role of antioxidants. Current Drug Metabolism 2005; 6(5): ) Sikka S, Rajasekaran M, Hellstrom W. Role of oxidative stress and antioxidants in male infertility. Journal of Andrology 1995; 16(6): ) Omu AE, Al-Azemi MK, Kehinde EO, Anim JT, Oriowo MA, Mathew TC. Indications of the mechanisms involved in improved sperm parameters by zinc therapy. Medical Principles and Practice 2008; 17: ) Tremellen K, Miari G, Froiland D, Thompson J. A randomised control trial examining the effect of an antioxidant (Menevit) on pregnancy outcome during IVF-ICSI treatment. The Australian & New Zealand Journal of Obstetrics & Gynaecology 2007; 47: ) Bykova M, Athayde K, Sharma R, Jha R, Sabanegh E, Agarwal A. Defining the reference value of seminal reactive oxygen species in a population of infertile men and normal healthy volunteers. Fertility and Sterility 2007; 88 Suppl 1(P-597): ) Agarwal A, Said T. Role of sperm chromatin abnormalities and DNA damage in male infertility. Human Reproduction Update 2003; 9(4): ) Aitken RJ, Koopman P, Lewis SE. Seeds of concern. Nature 2004; 432(7013): ) Tarozzi N, Bizzaro D, Flamigni C, Borini A. Clinical relevance of sperm DNA damage in assisted reproduction. Reproductive Biomedicine Online 2007; 14(6): ) Boe-Hansen GB, Fedder J, Ersboll AK, Christensen P. The sperm chromatin structure assay as a diagnostic tool in the human fertility clinic. Human Reproduction 2006; 21(6): ) Li Z, Wang L, Cai J, Huang H. Correlation of sperm DNA damage with IVF and ICSI outcomes: a systematic review and meta-analysis. Journal of Assisted Reproduction and Genetics 2006;23(9-10): ) Borini A, Tarozzi N, Bizzaro D, et al. Sperm DNA fragmentation: paternal effect on early postimplantation embryo development in ART. Human Reproduction 2006; 21(11): ) Eskenazi B, Kidd SA, Marks AR, Sloter E, Block G, Wyrobeck AJ. Antioxidant intake is associated with semen quality in healthy men. Human Reproduction 2005;20(4): ) Wathes DC, Abayasekara DR, Aitken RJ. Polyunsaturated fatty acids in male and female reproduction. Biology of Reproduction 2007; 77(2): ) Showell MG, Brown J, Yazdani A, Stankiewicz MT, Hart RJ. Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database Syst Rev Jan 19; (1): CD ) Greco E, Iacobelli M, Rienzi L, Ubaldi F, Ferrero S, Tesarik J. Reduction of the incidence of sperm DNA fragmentation by oral antioxidant treatment. Journal of Andrology 2005; Vol. 26, issue 3: ) Ciftci H, Verit A, Savas M, Yeni E, Erel O. Effects of N-acetylcysteine on semen parameters and oxidative/antioxidant status. Urology Jul;74(1):73-6. doi: /j.urology Epub 2009 May 9. 87) Conquer JA, Martin JB, Tummon I, Watson L, Tekpetey F. Effect of DHA supplementation on DHA status and sperm motility in asthenozoospermic males. Lipids 2000; 35(2): ) Dawson EB, Harris WA, Powell LC. Relationship between ascorbic acid and male fertility. World Review of Nutrition and Dietetics 1990; 62: ) Micic S, Hadzi-Djokic J, Dotlic R, Tulic C. Pentoxifyllin treatment of oligoasthenospermic men. Acta Europaea Fertilitatis 1988; 19 (3): ) Peivandi S, Abasali K, Narges M. Effects of L-carnitine on infertile men s spermogram; a randomised clinical trial. Journal of Reproduction and Infertility 2010; 10(4): ) Scott R, MacPherson A, Yates RW, Hussain B, Dixon J. The effect of oral selenium supplementation on human sperm motility. British Journal of Urology 1998; Vol. 82, issue 1: ) Sigman M, Glass S, Campagnone J, Pryor JL. Carnitine for the treatment of idiopathic asthenospermia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Fertility and Sterility 2006; 85(5): ) Zavaczki Z, Szollosi J, Kiss S, Koloszar S, Fejes I, Kovacs L, Pal A. Magnesium-orotate supplementation for idiopathic infertile male patients: a randomized, placebo-controlled clinical pilot study. Magnesium Research 2003; 16(2): Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 17

18 94) Balercia G, Regoli F, Armeni T, Koverech A, Mantero F, Boscaro M. Placebo-controlled double-blind randomized trial on the use of L-carnitine, L-acetylcarnitine, or combined L-carnitine and L- acetylcarnitine in men with idiopathic asthenozoospermia. Fertility and Sterility 2005; 84 (3): ) Balercia G, Buldreghini E, et al. Coenzyme Q10 treatment in infertile men with idiopathic asthenozoospermia: a placebo-controlled, double-blind randomized trial. Fertility and Sterility 2009; 91(5): ) Lenzi A, Sgro P, Salacone P, et al. A placebo-controlled double-blind randomized trial of the use of combined L-carnitine and L-acetyl-carnitine treatment in men with asthenozoospermia. Fertility and Sterility 2004; 81(6): ) Safarinejad MR, Safarinejad S. Efficacy of selenium and/ or N-acetyl-cysteine for improving semen parameters in infertile men: a double-blind, placebo controlled, randomized study. The Journal of Urology 2009;181(2): ) Safarinejad ME. Efficacy of coenzyme Q10 on semen parameters, sperm function and reproductive hormones in infertile men. The Journal of Urology 2009;182: ) Suleiman SA, Ali ME, Zaki ZM, el-malik EM, Nasr MA. Lipid peroxidation and human sperm motility: protective role of vitamin E. 1996; 17(5): ) Rolf C, Cooper TG, Yeung CH, Nieschlag E. Antioxidant treatment of patients with asthenozoospermia or moderate oligoasthenozoospermia with high-dose vitamin C and vitamin E: a randomized, placebo-controlled, double-blind study [see comment]. Human Reproduction 1999; Vol. 14, issue 4: ) Wang C, Chan CW, Wong KK, Yeung KK. Comparison of the effectiveness of placebo, clomiphene citrate, mesterolone, pentoxifylline, and testosterone rebound therapy for the treatment of idiopathic oligospermia. Fertility and Sterility 1983;40(3): Questionario ECM 1. La proliferazione delle cellule del Sertoli a. avviene durante la vita fetale, b. avviene nel periodo peri/neonatale, c. è influenzata dallo stile di vita della gravidanza materna d. tutte le risposte indicate 2. Il potenziale riproduttivo dei figli maschi di donne obese pare essere interessato in termini di: a. riduzione del volume dell eiaculato e della motilità percentuale b. riduzione della conta di spermatozoi c. aumento dei livelli di testosterone d. nessuna delle risposte indicate 3. È noto che: a. la qualità degli spermatozoi dei figli di madri fortemente fumatrici è ridotta fino al 20% rispetto ai controlli b. i figli maschi di donne esposte agli effetti dell incidente di Seveso del 1976 abbiano un aumento di forme di spermatozoi atipiche c. esiste una marcata tendenza all aumento di volume seminale, testosterone circolante e inibina B nei figli di donne che facciano ampio uso di caffeina durante la gravidanza d. la conta spermatica dei figli di madri fortemente fumatrici è ridotta fino al 40% rispetto ai controlli Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 18

19 4. Le evidenze in termini di effetti dell alimentazione sulla fertilità maschile: a. sono scarse, ma suggeriscono che, in generale, la modifica della propria dieta a favore di alimenti quali carni bianche, frutta e verdura, pesce e farine integrali e a sfavore di alcol e zuccheri possa rappresentare un modo economico per migliorare, almeno in parte, la qualità del proprio liquido seminale b. riguardano solamente l effetto benefico della vitamina C sulla frammentazione del DNA spermatico c. sono scarse, ma suggeriscono che, in generale, la modifica della propria dieta a favore di alimenti quali carni rosse, zuccheri semplici, e frutta rossa possa rappresentare un modo economico per diminuire il tempo necessario al concepimento d. tutte le risposte indicate 5. Quali meccanismi sono ritenuti possibili cause degli effetti negativi dell obesità sulla funzione riproduttiva maschile? a. perturbazione della regolazione endocrina dell asse ipotalamo-ipofisi-testicoli b. eccessiva attività dell enzima aromatasi e alterati livelli di testosterone c. dismetabolismo della leptina e insulino-resistenza d. tutte le risposte indicate 6. Nei soggetti obesi, la frequenza di oligospermia rispetto ai soggetti normopeso è: a. aumentata fino a 10 volte b. aumentata fino a 3 volte c. sostanzialmente invariata d. lievemente diminuita 7. Esistono buone evidenze sulla riduzione della qualità del liquido seminale e dei livelli di testosterone nei soggetti: a. che assumono circa 10 g di alcol alla settimana b. alcolisti cronici c. che assumono 100 ml di alcol 2 volte a settimana d. che assumono circa 5 g di alcol al giorno 8. L eccessivo consumo di alcol può causare a. aumento di FSH, LH ed estrogeni e una riduzione dei livelli di testosterone b. aumento di FSH, LH e di testosterone c. aumento del volume dell eiaculato d. ipergonadismo 9. I cannabinoidi, come la marijuana: a. possono compromettere la steroidogenesi testicolare b. possono compromettere la produzione degli spermatozoi c. possono compromettere la motilità degli spermatozoi d. tutte le risposte indicate 10. Gli steroidi androgeni nell uomo causano a. aumento di testosterone testicolare b. blocco irreversibile della spermatogenesi c. nessun effetto della spermatogenesi Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 19

20 d. nessuna delle risposte indicate 11. L aumento di temperatura a livello testicolare: a. comporta riduzione significativa della percentuale di spermatozoi con normale organizzazione cromatinica e normale funzione mitocondriale b. riduce l apoptosi delle cellule germinali c. è causato dal complesso pampiniforme d. non ha effetti sulla spermatogenesi 12. Gli antiossidanti: a. sono più abbondanti nel liquido seminale dei soggetti fertili b. sono più abbondanti nel liquido seminale dei soggetti infertili c. in genere non sono presenti nel liquido seminale d. nessuna delle precedenti 13. I ROS possono causare: a. alterazioni della membrana citoplasmatica e frammentazione del DNA b. alterazione della conta spermatica c. aneuploidie dello spermatozoo d. tutte le risposte indicate 14. L assunzione di antiossidanti da parte del partner maschile può a. aumentare i tassi di gravidanza nelle procedure di fecondazione assistita b. ridurre il tasso di frammentazione del DNA spermatico c. aumentare la mobilità spermatica per 3 mesi dopo il trattamento d. tutte le risposte indicate Sanitanova Srl Fertilità a 360? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2013 Modulo 2 20