ANPA SISTEMA NAZIONALE CONOSCITIVO E DEI CONTROLLI IN CAMPO AMBIENTALE. Centro Tematico Nazionale Agenti Fisici AGF-T-RAP-99-27

Transcript

1 ANPA SISTEMA NAZIONALE CONOSCITIVO E DEI CONTROLLI IN CAMPO AMBIENTALE Centro Tematico Nazionale Agenti Fisici Rassegna degli effetti derivanti dall'esposizione alle radiazioni ionizzanti AGF-T-RAP OBIETTIVO INTERMEDIO: OB08 TASK: TSK39 TEMI: T24 STATO: (1) Definitivo VERSIONE: 0 REDATTO DA: (2) S. Bucci DATA: 31/12/99 RIVISTO DA: (3) A. Poggi DATA: 31/12/99 APPROVATO PER IL RILASCIO DA: (4) P. Mozzo DATA DI RILASCIO: 31/12/99 (1) bozza, definitivo. Il passaggio di stato del documento da bozza a definitivo è determinato dalla approvazione da parte del CTN Leader. (2) Autore/autori del documento. (3) Responsabile della task. (4) CTN Leader.

2 Pag. 2 di 37 INDICE 1. GENERALITÀ EFFETTI BIOLOGICI DELLE RADIAZIONI IONIZZANTI Effetti sull'uomo: effetti deterministici, effetti stocastici, effetti ereditari 2.2. Effetti dell'esposizione prenatale 2.3. Effetti sulle piante e gli animali nell'ambiente 3. RASSEGNA DEI DATI SUGLI EFFETTI DERIVANTI DALL'ESPOSIZIONE A RADIAZIONI IONIZZANTI Radiobiologia Meccanismo molecolare della carcinogenesi Suscettibilità genetica al cancro 3.2. Epidemiologia Sopravvissuti alle bombe atomiche Pazienti esposti a radiazioni a scopo diagnostico o terapeutico Lavoratori esposti Esposizione al radon a. Epidemiologia dei minatori b. Epidemiologia residenziale c. Altri effetti sanitari del radon 4. CONCLUSIONI...32 BIBLIOGRAFIA...34

3 Pag. 3 di GENERALITÀ La conoscenza delle conseguenze dell esposizione alle radiazioni ionizzanti è basata sulla ricerca in radiobiologia e su studi epidemiologici di gruppi di popolazione e lavoratori esposti. La quantità di informazioni disponibili sull argomento è notevole, non confrontabile con nessun altro fattore di rischio chimico o fisico, e sono state prodotte alcune rassegne autorevoli sugli effetti delle radiazioni aggiornate agli ultimi anni (UNSCEAR, 1993; UNSCEAR, 1994; BEIR VI, 1999). La bibliografia citata qui è quindi limitata alle pubblicazioni più recenti o significative, in quanto i numerosi studi di epidemiologia e radiobiologia su cui si basano le attuali stime del rischio sono riportati nelle rassegne citate. L obbiettivo di questa rassegna, che non può riassumere lo stato dell arte in modo esaustivo, è di fornire un quadro sintetico delle conoscenze sull argomento relativo all ultimo decennio, e di mettere in evidenza alcune delle questioni rimaste aperte per la ricerca futura e le applicazioni della radioprotezione della popolazione. E evidente infatti che l attenzione è qui incentrata sugli effetti delle esposizioni croniche alle basse dosi, che costituiscono la base di valutazione dell adeguatezza della normativa e del sistema di controlli, i quali devono garantire un prescelto livello di protezione. Il livello scelto per la rassegna è intermedio: è dunque rivolta ad un pubblico non specializzato sull argomento, in quanto molti interessanti problemi specifici non sono qui trattati (modelli di rischio, incertezze sui modelli e sulle stime di rischio, teorie sulla genesi del cancro, ); tuttavia è indirizzata ad addetti ai lavori, per cui non si è ritenuto necessario spiegare la terminologia utilizzata, soprattutto quella relativa all epidemiologia che tradizionalmente non è estranea alla cultura della radioprotezione, ma avrebbe richiesto forse qualche precisazione in più. Una difficoltà possibile viene infatti dai modi diversi di esprimere il rischio riportati da diversi autori in letteratura, per cui il confronto fra tabelle e valori presenti nel testo è in alcuni casi tutt altro che immediato. Lo spazio dedicato agli argomenti non è proporzionato al livello di conoscenza raggiunto su di essi, ma si è piuttosto preferito dare qualche informazione in più sulle questioni meno note anche fra gli addetti ai lavori, come ad esempio la suscettibilità genetica al cancro e la radioprotezione delle piante e degli animali nell ambiente, che sono stati recentemente oggetto di attenzione particolare a causa delle potenziali implicazioni sulla radioprotezione. Entrambi gli argomenti hanno infatti la caratteristica di mettere in discussione i fondamenti del sistema di radioprotezione adottato attualmente, che è derivato dalla International Commission on Radiological Protection (ICRP 26, 1977; ICRP 60, 1991; ICRP 65, 1993): la suscettibilità genetica al cancro (ICRP 79, 1998) infatti potrebbe rendere necessaria la revisione dei limiti di dose raccomandati per i lavoratori e per la

4 Pag. 4 di 37 popolazione, se venisse dimostrato che il rischio non è omogeneo fra gli individui; per quanto riguarda la protezione dell ambiente, è ormai assodato che la protezione del genere umano su cui il sistema è fondato non garantisce l integrità di tutte le specie animali e vegetali, per cui esiste un esigenza immediata, non futura, di tenere conto di ciò anche nella normativa vigente di radioprotezione. Un altro argomento cui è stata dedicata attenzione è il meccanismo molecolare della carcinogenesi, che ha importanti implicazioni sugli effetti biologici alle basse dosi: infatti gli esperimenti più recenti di biologia molecolare indicano che anche una singola traccia provocata dall interazione fra una cellula e radiazione a basso LET è in grado di provocare un danno permanente, che può dar luogo in futuro ad un tumore. Questo risultato conferma l'ipotesi di un modello di risposta lineare senza soglia, supportato anche dalle più recenti evidenze epidemiologiche, sia in caso di esposizione esterna a radiazione a basso LET che di esposizione interna a radiazione ad alto LET, consolidando le basi del sistema di radioprotezione adottato attualmente in Italia. Il corpo della rassegna (capitoli 2 e 3) è suddiviso in due parti: nella prima (cap.2) sono brevemente descritti gli effetti biologici delle radiazioni ionizzanti sull'uomo, sul feto, sulle piante e sugli animali; nella seconda parte invece (cap.3) sono riportati alcuni dei principali risultati degli studi di radiobiologia ed epidemiologia, con le più recenti stime per tumore disponibili nella letteratura internazionale. Le conclusioni riassumono gli elementi principali della rassegna.

5 Pag. 5 di EFFETTI BIOLOGICI DELLE RADIAZIONI IONIZZANTI 2.1. Effetti sull uomo: effetti deterministici, effetti stocastici, effetti ereditari Il processo di ionizzazione prodotto dall'interazione delle radiazioni elettromagnetiche e delle particelle con i tessuti modifica la struttura delle molecole biologiche (vedi par ) e provoca conseguenze sia a breve che a lungo termine nelle cellule di cui queste fanno parte. Se una cellula viene danneggiata e il danno non viene riparato correttamente, è possibile che la cellula non sopravviva o che non sia in grado di riprodursi, oppure può sopravvivere modificata. Queste due alternative hanno un impatto molto diverso sull'organismo nel suo complesso: infatti, le funzioni fisiologiche non sono in genere influenzate dalla perdita di un piccolo numero di cellule dell organo preposto alla funzione; se però il numero di cellule compromesse è sufficientemente alto e le cellule importanti, allora si osserva una perdita della funzionalità del tessuto. La probabilità di causare questo danno è zero alle basse dosi, mentre al di sopra di una certa soglia cresce rapidamente fino a diventare pari a 1; al di sopra della soglia la severità del danno aumenta con la dose. Questo tipo di effetto è chiamato deterministico, dato che si osserva con certezza a dosi sufficientemente elevate. Nel caso che la cellula sopravviva modificata, le alterazioni al codice genetico possono essere trasmesse alle cellule figlie quando i meccanismi di riparazione del danno non siano stati efficaci; così, dopo un periodo di tempo più o meno lungo, chiamato periodo di latenza, le cellule modificate possono dar luogo ad un tumore, con una probabilità che aumenta all aumentare della dose. Questo tipo di effetto è chiamato stocastico a causa della sua natura casuale. Se il danno interessa le cellule germinali, può essere trasmesso alle generazioni successive, e l effetto può essere espresso dai discendenti della persona esposta. Questo tipo di effetto è definito ereditario. Effetti deterministici Poiché la proporzione di cellule non sopravvissute dipende dalla dose, anche la severità dell'effetto deterministico dipende dalla dose; se un insieme di persone di diversa sensibilità sono esposte alle radiazioni ionizzanti, la soglia per l'induzione di un effetto visibile in un tessuto sarà più bassa negli individui più sensibili. Aumentando la dose un numero maggiore di individui ostrerà effetti osservabili, fino a raggiungere il 100% del gruppo esposto.

6 Pag. 6 di 37 Esempi di effetti deterministici che seguono l'esposizione di un organo sono la sterilità temporanea o permanente, la diminuzione del numero di globuli rossi nel sangue, la desquamazione della pelle, la formazione delle cataratte. Un caso particolare è invece la sindrome da irraggiamento acuto del corpo intero, che può portare alla morte per malfunzionamento grave del sistema immunitario, del tratto gastro-intestinale e del sistema nervoso. Nel seguito della rassegna l'attenzione è spostata sugli effetti stocastici, che si verificano in seguito all'esposizione cronica alle basse dosi. Effetti stocastici La maggior parte dei tumori derivano da una singola cellula danneggiata, che ad un certo punto della sua vita perde la capacità di controllare il ciclo riproduttivo e i processi di differenziazione. Dettagli sul meccanismo di induzione dei tumori da parte delle radiazioni ionizzanti sono riportati nel par Effetti ereditari Studi sperimentali sugli animali indicano che gli effetti ereditari, indotti dall'alterazione delle cellule germinali, possono diventare manifesti nei discendenti degli individui esposti e variare da banali a molto gravi. Le mutazioni dominanti possono essere visibili fin dalla prima generazione, mentre quelle recessive raramente si manifestano nelle prime generazioni; tuttavia le mutazioni recessive si accumulano nel codice genetico della popolazione, aumentando la probabilità che ad un certo punto entrambi i genitori abbiano lo stesso gene recessivo mutato e che il discendente manifesti l'effetto. Infine, un terzo tipo di effetti è dovuto all'interazione di mutazioni genetiche di varia origine, tra cui quella ambientale: questi sono classificati come disordini multifattoriali, ma l'aumento atteso al crescere delle mutzioni non è ancora oggetto di una stima quantitativa 2.2. Effetti dell esposizione prenatale Gli effetti dell esposizione prenatale possono essere sia deterministici sia stocastici (UNSCEAR, 1993); i più gravi fra i primi sono la morte intrauterina, le malformazioni degli organi e il ritardo mentale, mentre fra i secondi la leucemia, i tumori solidi e le anomalie genetiche. Una sintesi aggiornata sull'argomento è stata recentemente pubblicata a cura del Laboratorio di Fisica dell'istituto Superiore di Sanità (Fattibene et al., 1999). Quando il numero delle cellule del feto è piccolo e queste non sono ancora specializzate, l effetto più probabile del danno cellulare è il fallimento dell impianto o la morte del feto, piuttosto che un

7 Pag. 7 di 37 effetto stocastico che si esprime nel nuovo nato. Da studi su animali si osserva che nelle prime due settimane di gestazione l aborto avviene al di sopra della soglia di dose pari a Gy, mentre al termine della gestazione la soglia sale a circa 1 Gy. La malformazione degli organi è la conseguenza principale dell esposizione a radiazioni nel periodo dell organogenesi, che va da 3 a 7 settimane di gestazione; le anomalie sono dovute alla modificazione cellulare che avviene nel corso della proliferazione e differenziazione, che non può essere però troppo grave, altrimenti porta alla morte intrauterina. L effetto di ridotte dimensioni della testa è stato osservato nei bambini esposti prima della nascita a Hiroshima e Nagasaki, mentre difetti del sistema urinario e dell occhio nei mammiferi; la revisione della dosimetria più recente conferma che il periodo di massima sensibilità si colloca nel primo trimestre, in particolare fra le 8 e le 15 settimane di gestazione, con una soglia di dose intorno a Gy. Nessun effetto è stato invece osservato per esposizione dopo 26 settimane di gestazione. L effetto dell esposizione a radiazioni sulle capacità intellettive è stato osservato fra i 1544 bambini esposti prima della nascita a Hiroshima e Nagasaki; un ritardo mentale severo corrisponde all esposizione fra la 8 a e la 15 a settimana dal concepimento, con una soglia di dose compresa fra 0.06 e 0.31 Gy. Nessun effetto compare oltre la 26 a settimana, né prima della 8 a, dove probabilmente il danno al cervello impedisce al feto di sopravvivere. Un altro tipo di effetto è lo spostamento verso valori più bassi della curva di distribuzione del Quoziente Intellettivo (QI), pari a circa 30 QI per Gy se si normalizza il QI medio a 100; questo effetto è compatibile con l incremento di ritardo mentale severo pari a 0.4 per Gy. L'esposizione prenatale a basse dosi di radiazioni può provocare l'insorgenza di leucemia e tumori solidi. La fonte di dati più importante in tal senso è lo studio caso-controllo sugli esami radiologici in gravidanza condotto su circa coppie dal 1953 al 1981; da questo studio si è calcolato un rischio relativo (non aggiustato) di cancro infantile pari a 1.39 ( ; 95% IC), basato sulla dose all'addome della madre, non sulla dose al feto. La difficoltà di valutazione della dose al feto si riflette nell'incertezza associata alla stima dell'eccesso di rischio assoluto di morte per tumore, che risulta pari Gy -1. Il dibattito sulla dipendenza del rischio dall'età gestazionale all'esposizione è invece ancora in corso. Un aumento di mortalità per tumore nei bambini non è stato osservato fra i sopravvissuti di Hiroshima e Nagasaki, probabilmente a causa del numero troppo basso di esposti, oppure per la mancata registrazione del caso nei difficili anni seguenti; è però stato osservato un incremento di rischio in età adulta in seguito all'esposizione prenatale.

8 Pag. 8 di 37 Infine, l'esposizione dovuta all'incidente di Chernobyl ha provocato un aumento di tumori alla tiroide nei bambini esposti durante il secondo e il terzo trimestre di gestazione, a causa dell'ingestione di cibo e inalazione di aria contaminati dagli isotopi a vita media breve dello iodio (e probabilmente anche dal 132 Te, che decade in 131 I) Effetti sugli animali e le piante nell ambiente L impatto e l accettabilità delle pratiche che coinvolgono il rilascio di sostanze radioattive nell ambiente, sia pianificato che improprio o accidentale, sono generalmente stabiliti sulla base della dose impartita alla popolazione. Questo approccio è consistente con le raccomandazioni della ICRP, che sono fondate sul presupposto che lo standard di controllo ambientale che serve per proteggere l uomo al punto attualmente desiderabile assicura che altre specie non siano messe a rischio. Gli animali e le piante in questo contesto sono considerati come una risorsa che, una volta contaminata, contribuisce all esposizione dell uomo. Questo postulato è generalmente valido, dato che i mammiferi sono una delle specie più radiosensibili, ma i criteri di radioprotezione per il genere umano potrebbero non essere adeguati per tutte le altre specie. La questione è stata posta negli ultimi anni da parte di alcune organizzazioni internazionali quali le Nazioni Unite e la International Atomic Energy Agency (UNSCEAR, 1996; IAEA, 1999), il primo producendo una rassegna delle conoscenze disponibili sull argomento, il secondo preparando un documento che pone le basi per una discussione su una normativa specifica e sui metodi di verifica dello stato di applicazione. La rassegna dell UNSCEAR degli effetti delle radiazioni sull ambiente contiene un analisi critica delle informazioni sulle esposizioni degli organismi nel loro ambiente naturale, provenienti sia da fonti naturali che artificiali, e sulla risposta all esposizione cronica e acuta delle piante e degli animali, sia come individui che come popolazione. Un presupposto del lavoro è che obbiettivo ragionevole è la protezione delle popolazioni delle specie, piuttosto che degli individui, per cui la protezione di pochi individui diventa importante solo per le specie rare o che si riproducono lentamente. Effetti dannosi agli ambienti naturali sono stati osservati nelle zone circostanti gli impianti di Chernobyl e di Mayak, dove sono accaduti gli incidenti più gravi della storia europea (Chernobyl nel 1986 e Mayak nel 1957). Le immediate conseguenze degli incidenti sono legate all esposizione acuta nelle aree a maggiore contaminazione, dove sia le piante che animali hanno mostrato una riduzione della presenza per i

9 Pag. 9 di 37 decenni successivi all incidente, anche se nessuna popolazione di una specie singola è stata completamente eliminata in conseguenza dell esposizione a radiazioni. Per quanto riguarda l esposizione cronica nelle zone contaminate dagli incidenti o dagli scarichi, molto meno evidenti sono gli effetti e i dati a disposizione, dato che le stime di dose sono generalmente derivate da misure localizzate della concentrazione di radionuclidi negli organismi, senza tenere conto della variabilità dovuta ai cicli stagionali dell ecosistema e riproduttivi degli organismi. Nelle piante più sensibili gli effetti dell esposizione cronica sono stati notati a intensità di dose pari a µgy/h, mentre per valori inferiori a 400 µgy/h è probabile che non ci siano effetti significativi sulla maggior parte delle specie vegetali. Per la specie animale più sensibile, i mammiferi, intensità di dose inferiori a 400 µgy/h non dovrebbero influenzare seriamente la mortalità nella popolazione, e lo stessa affermazione può essere fatta riguardo agli effetti riproduttivi. Per gli organismi acquatici, la conclusione generale è che il valore massimo di 400 µgy/h di esposizione cronica di una piccola frazione di individui non dovrebbe avere alcun effetto dannoso a livello della popolazione, mentre per valori superiori l ambiente marino può risultare vulnerabile. Gli scarichi di rifiuti radioattivi nell ambiente in genere aumentano l esposizione a radiazioni di non più di 100 µgy/h, che è molto maggiore della normale esposizione a radioattività naturale; tuttavia le concentrazioni iniziali vengono di solito diluite, così che queste esposizioni sono relative ad una piccola frazione della popolazione di una specie. In conclusione, l esposizione a radiazioni di un ambiente naturale, che comprende organismi aventi radiosensibilità molto variabili, può indurre danni diretti solo alle specie più sensibili, ma altre specie possono essere interessate indirettamente, per esempio per effetto della modifica dell habitat, che si traduce in una perdita o un guadagno della capacità di competere. 3. RASSEGNA DEI DATI SUGLI EFFETTI DERIVANTI DALL ESPOSIZIONE A RADIAZIONI IONIZZANTI 3.1. Radiobiologia La ricerca radiobiologica su cellule cresciute in vitro e sugli animali consente di stabilire un legame fra il tipo di danno inferto ad una cellula e gli effetti riscontrati nei tessuti e negli organismi nel loro complesso. Nel seguito sono considerati alcuni dei risultati della biologia molecolare che illustrano

10 Pag. 10 di 37 il meccanismo di induzione del cancro in seguito all'esposizione a radiazioni ionizzanti, mentre sono tralasciati gli studi sugli animali, che non sono particolarmente significativi alle basse dosi di esposizione Meccanismo molecolare della carcinogenesi Il contenuto di questo paragrafo è prevalentemente tratto da un articolo di rassegna di Hill (Hill, 1999). Gli effetti biologici delle radiazioni ionizzanti sono legati al trasferimento di tutta o parte dell energia associata alla radiazione ai tessuti biologici; poiché l assorbimento di energia su scala microscopica è un fenomeno discreto, è evidente che nella stessa cellula solo una o poche molecole possono essere interessate dalla cessione di energia, mentre il resto non è affetto dall interazione. All aumentare della dose la distribuzione dell energia assorbita è più omogenea. L assorbimento di energia provoca la ionizzazione e l eccitazione degli atomi o molecole che costituiscono il mezzo attraversato, rimuovendo gli elettroni dalla struttura di appartenenza e creando coppie di ioni (nel caso della ionizzazione); dalla ionizzazione si passa alla formazione di radicali liberi altamente instabili (tempi di sec) che diffondono e reagiscono con le molecole biologiche alterandone la struttura chimica (tempi dell ordine di 10-6 sec). Dato che i tessuti biologici sono prevalentemente costituiti di acqua, il fenomeno più probabile nell interazione è la ionizzazione della molecola di acqua, che diventa un intermediario nel trasferimento di energia alle molecole biologiche; tuttavia il danno indiretto è indistinguibile dall interazione diretta della radiazione con le molecole biologiche. Il tipo di struttura molecolare non è importante nella fase di trasferimento dell energia, mentre è fondamentale negli eventi che seguono e che portano alla formazione di molecole stabilmente modificate, con conseguenze biologiche di gravità diversa a seconda del tipo di danno impartito alla cellula e dal grado di riparazione. Se il danno avviene e non viene riparato, è possibile che la cellula perda la capacità di sopravvivere o di riprodursi; altrimenti il risultato è una cellula modificata e in grado di riprodursi, con conseguenze profondamente diverse dal caso precedente. Il danno ha origine dalla reazione con i radicali formati in acqua, dalla ionizzazione diretta del DNA, o da una combinazione dei due processi: le conseguenze biologiche ultime dipendono da come la cellula in seguito rielabora il danno, dal fatto se il danno viene riparato e in tal caso quanto fedelmente. Fra le molecole biologiche il DNA (acido desossiribonucleico) è il bersaglio più importante per l azione delle radiazioni, poiché contiene il codice genetico della cellula. La molecola di DNA ha

11 Pag. 11 di 37 una struttura a doppia elica; l informazione genetica è codificata nella sequenza di basi che costituisce ciascun filamento dell elica; gruppi di basi formano i geni, per il funzionamento dei quali è di fondamentale importanza il mantenimento della corretta sequenza di basi. L'interazione delle radiazioni ionizzanti con le cellule dei mammiferi induce una varietà di modifiche nella struttura del DNA, che possono a loro volta portare a una risposta cellulare differente, come l'inattivazione, il riarrangiamento dei cromosomi e infine le mutazioni, che contribuiscono allo sviluppo del cancro e delle malattie ereditarie. La gravità del danno dipende non solo dalla dose assorbita e dal rateo di dose, ma anche dal tipo di radiazione e dalla sua energia, che determinano la distribuzione di energia ceduta al tessuto, ovvero la struttura della traccia; dal momento che i radicali liberi sono altamente reattivi, diffondono solo su distanze di qualche nanometro: le reazioni chimiche che seguono alla ionizzazione conservano dunque sostanzialmente la struttura originaria della traccia. La qualità della radiazione è comunemente descritta in termini di trasferimento lineare di energia (LET), che è una misura dell'energia media per unità di lunghezza depositata lungo la traccia di una particella, e dipende dal tipo di particella e dalla sua energia. Radiazioni sparsamente ionizzanti, come gli elettroni, le radiazioni X e γ, che producono solo poche interazioni per micron, sono chiamate a basso LET, mentre le particelle cariche (radiazioni densamente ionizzanti), come le radiazioni α e i protoni, sono chiamate ad alto LET. Il LET non è in realtà sufficiente a descrivere la qualità della radiazione dal punto di vista della sua efficacia radiobiologica, perché questa varia con la velocità della particella, essendo legata al dettaglio della struttura della traccia; comunque ai fini della descrizione che segue il LET viene utilizzato come il parametro rappresentativo della efficacia biologica della radiazione. L efficacia biologica relativa (RBE) aumenta generalmente con il LET fino ad un massimo di 100 kev/µm, dimostrando che le radiazioni densamente ionizzanti sono più efficaci per unità di dose assorbita, anche se a parità di dose un numero inferiore di molecole è interessato dalle tracce. I tipi di danno che possono essere prodotti sulla molecola che costituisce il principale bersaglio, il DNA, sono fondamentalmente i seguenti: i. la rottura di un singolo filamento (single strand break - SSB) ii. la rottura di due filamenti (double strand break - DSB), che è data da due rotture singole distanti non più di 10 basi iii. il danno di una base iv. il legame fra segmenti di molecole proteiche

12 Pag. 12 di 37 Simulazioni Monte Carlo della struttura delle tracce nei tessuti biologici forniscono la distribuzione spaziale delle interazioni e le caratteristiche della singola interazione, consentendo anche di seguire la diffusione delle specie formatesi nell interazione e nelle reazioni chimiche; questi studi hanno mostrato che per radiazioni a basso LET la maggior parte delle interazioni conducono a rotture di un solo filamento di DNA, anche se un certo numero di queste può essere associato al danno di una base o a rotture multiple in posizioni lontane del filamento di DNA. Dei DSB prodotti una percentuale elevata (30%) presenta in realtà una struttura complessa, ad esempio per la presenza di almeno un altro SSB; la percentuale di DSB con danno complesso nell intorno di basi aumenta fino al 70% all aumentare del LET, mentre il numero di DSB per unità di dose rimane pressoché costante e il numero di SSB diminuisce. Questo incremento di complessità del danno all aumentare del LET è consistente con l ipotesi di maggiore gravità biologica del danno a grappolo (ovvero diversi DSB e SSB ravvicinati). Riparazione del danno Le radiazioni ionizzanti producono un largo spettro di danni al DNA, come è stato dimostrato sia sperimentalmente che teoricamente, ma alcuni tipi di danno vengono riparati con maggiore difficoltà di altri. Il danno ad una base e il SSB possono essere facilmente riparati riproducendo fedelmente la struttura originaria utilizzando la sequenza di basi del filamento complementare intatto di DNA; è invece più difficile riparare correttamente il danno in caso di DSB con altre rotture in una regione limitata del DNA, quando gli enzimi possono interferire fra loro o addirittura può essere stata compromessa la sequenza di basi su entrambi i filamenti. La ridotta capacità di riparare correttamente i danni più complessi è considerata un fattore determinante ai fini della efficacia biologica, che aumenta all aumentare del LET. Tracce singole - conseguenze per l esposizione umana Poiché la popolazione e le persone esposte a radiazioni nell ambito dell attività lavorativa sono tipicamente esposte a basse dosi e a bassi ratei di dose, l intervallo di tempo fra una traccia e la successiva in una cellula è dell ordine di qualche settimana fino a diversi anni, molto più lungo del tempo necessario alla riparazione dei danni prodotti dalla traccia, che va da qualche minuto ad alcune ore. L efficacia biologica della singola traccia è quindi di fondamentale importanza ai fini della protezione dalle radiazioni. E noto da esperimenti di laboratorio che una singola particella α può formare 200 SSB e circa 20 DSB nell attraversare il nucleo di una cellula, perciò ha una elevata probabilità di produrre un effetto biologico permanente, incluse le mutazioni o aberrazioni cromosomiche nelle cellule che sopravvivono.

13 Pag. 13 di 37 Nel caso delle radiazioni a basso LET, invece, la traccia di un singolo elettrone forma in media 1 SSB e 0.04 DSB, ma occasionalmente può produrre anche 20 SSB e pochi DSB, di cui alcuni complessi; recenti esperimenti indicano la possibilità che si produca una interazione fra il filamento danneggiato e il filamento complementare intatto di DNA, producendo un aberrazione cromosomica in seguito ad una traccia singola. Questa idea, suggerita già nel 1978, risulta avvalorata dalla relazione lineare fra la dose e il numero di aberrazioni osservate, mentre la dipendenza da due SSB si rifletterebbe in una relazione dose-risposta almeno quadratica. A seconda quindi della posizione del SSB è possibile che la cellula sopravviva o meno, e quindi che anche basse dosi di radiazione a basso LET possano portare alle trasformazioni maligne che preludono al cancro Suscettibilità genetica al cancro Negli ultimi decenni la crescita delle potenzialità delle tecniche di genetica molecolare ha consentito di aumentare moltissimo le conoscenze sull induzione del cancro, e in particolare di identificare, isolare e caratterizzare i geni che sono associati alla formazione di alcuni tumori. Insieme agli studi epidemiologici e clinici queste stesse tecniche hanno consentito di caratterizzare un numero significativo di disordini ereditari associati con una predisposizione familiare al cancro. La questione che si pone a questo punto è se le mutazioni genetiche che predispongono all insorgenza spontanea del cancro nell uomo inducono anche un eccesso di rischio dovuto all esposizione ad agenti genotossici ambientali come le radiazioni ionizzanti (ICRP 79, 1998). Su questo argomento c è in generale una scarsa disponibilità di dati epidemiologici, per cui la ICRP ha basato un parere temporaneo su studi su animali e modelli di induzione del cancro. Una seconda fonte di informazioni è data dai pazienti sottoposti a radioterapia con sospetti disordini ereditari: la stima dell eccesso di rischio di induzione di un tumore secondo nella regione irradiata per il tumore primario fornisce indicazioni sulla suscettibilità a sviluppare un altro tumore a causa dei disordini ereditari. Molte difficoltà sono invece state incontrate nello studio della predisposizione familiare al cancro fra i sopravvissuti di Hiroshima e Nagasaki, a causa della scarsa informazione sull argomento di familiari e degli stessi pazienti, benché sia stata suggerita la possibilità di un aumento di rischio legato a suscettibilità genetica al cancro, in particolare il cancro al seno in giovane età (eccesso di rischio relativo circa 6 per età<20anni).

14 Pag. 14 di 37 Sia il meccanismo di insorgenza del cancro che studi su roditori indicano un aumento del rischio di tumore indotto da radiazioni ionizzanti quando il rischio di insorgenza spontanea è determinato da fattori genetici. La manifestazione più evidente di questo effetto si ha nel caso che la predisposizione al cancro sia accompagnata da una deficienza nei geni soppressori dei tumori. Oltre alle consistenti indicazioni negli uomini e nei roditori verso un aumento della radiosensibilità tumorigenica in associazione con una deficienza nei geni soppressori, c è anche il sospetto che la risposta alle radiazioni determinata da fattori genetici sia frequentemente associata con una forte riduzione del tempo di latenza del tumore, aumentando ulteriormente il detrimento derivante dall esposizione a radiazioni. In conclusione la ICRP ritiene che si possa considerare ragionevole un rischio circa 10 volte più alto per gli individui esposti a radiazioni ionizzanti con predisposizione genetica al cancro in presenza di geni molto importanti, e che nel computo del detrimento si debba tenere conto della riduzione del tempo di latenza del tumore; mancano invece sufficienti dati sperimentali per affrontare l argomento delle mutazioni genetiche poco importanti. Queste seppur molto preliminari conclusioni inducono a fare un ragionamento su due importanti questioni: a) quanto le stime di rischio della ICRP nelle popolazioni esposte siano influenzate da fattori genetici molto importanti b) quali sono le implicazioni radiologiche per gli individui con tali disordini familiari. Riguardo al punto a), una simulazione mostra che l aumento di eccesso di rischio legato alla predisposizione familiare non condurrebbe a distorsioni significative del rischio per la popolazione nell insieme. Nel caso b), invece, bisogna tenere conto del fatto che il rischio individuale di insorgenza spontanea è così elevato da rendere trascurabile anche un sostanziale aumento del rischio per esposizione a radiazioni: questo argomento è mostrato chiaramente dal confronto fra il coefficiente di probabilità di morte per tumore, che passa da a Sv -1 in presenza di un disordine specifico che induce il cancro al seno 10 volte più del normale Epidemiologia L epidemiologia è lo studio della distribuzione e dei determinanti delle malattie nella popolazione umana, ma le caratteristiche e l impostazione dello studio possono essere profondamente diverse, a seconda che si tratti di uno studio di coorte (follow-up), caso-controllo oppure ecologico (MacMahon e Trichopoulos, 1996). Negli studi di coorte gli individui sono classificati in base alla

15 Pag. 15 di 37 loro esposizione e poi seguiti nel tempo per determinare il rischio di sviluppo del cancro. Invece negli studi caso-controllo vengono selezionati individui che presentano o meno la malattia di interesse, per poi valutare la differenza nell esposizione fra questi. Infine gli studi ecologici sono basati sulla distribuzione geografica delle malattie, ma pur essendo abbastanza frequenti forniscono meno contenuto informativo e sono molto suscettibili di errore, a causa dell assenza informazioni sull esposizione individuale, la mobilità della popolazione e la presenza di fattori confondenti, dei quali non è possibile tenere conto. Numerose sorgenti di errore sono tuttavia presenti in tutti i tipi di studio, dalla valutazione dell'esposizione dei soggetti coinvolti alla scelta dei gruppi di controllo per il confronto dell'incidenza dei tumori, ai fattori confondenti. I diversi tipi di studio epidemiologico descritti risentono in modo differente delle sorgenti di errore, ma l'argomento non può essere approfondito qui: unica nota al riguardo è che i numeri che indicano grandezze relative al rischio sono usualmente accompagnati da un intervallo di confidenza al 95% riportato fra parentesi. La maggior parte delle conoscenze sull epidemiologia delle radiazioni ionizzanti derivano dagli studi sui sopravvissuti alle bombe atomiche di Hiroshima e Nagasaki, sui pazienti sottoposti a diagnosi o trattamento con radiazioni, e dagli studi occupazionali. I rischi associati all incidente di Chernobyl, compresa l esposizione dei bambini agli isotopi dello iodio, e all esposizione residenziale al radon sono tuttora in corso di valutazione per migliorare la stima quantitativa del rischio. Una importante fonte potenziale di informazione è inoltre costituita dalla popolazione abitante nei dintorni di Chelyabinsk, dove si trova l impianto nucleare di Mayak (ex Unione Sovietica): la popolazione esposta alla rilevante contaminazione ambientale derivante dagli scarichi dell impianto è infatti mista sia per sesso che per età, con caratteristiche non dissimili da quelle delle popolazioni di Hiroshima e Nagasaki; l interesse di questa fonte è legato principalmente al fatto che si è trattato di esposizione cronica e non acuta, condizione simile alle esposizioni alle basse dosi ambientali (Kossenko et al., 1997). La rassegna più recente sull epidemiologia delle radiazioni ionizzanti è contenuta nel penultimo rapporto delle Nazioni Unite (UNSCEAR, 1994); tuttavia negli ultimi anni il livello delle conoscenze sta aumentato in modo significativo grazie all aumento dei dati disponibili sulla mortalità nei sopravvissuti alle bombe atomiche (Pierce et al., 1996) e all analisi globale condotta sui lavoratori esposti nell industria nucleare (Cardis et al., 1995) e infine sugli esposti al radon, sia nelle miniere che negli ambienti domestici (BEIR VI, 1999).

16 Pag. 16 di 37 La tabella 3.1 riporta l evoluzione storica del rischio, che negli ultimi 25 anni è raddoppiato a causa delle incertezze dovute al follow-up non completo della maggior parte degli studi su cui sono state basate le stime iniziali (BEIR I, 1972; BEIR V, 1990; UNSCEAR, 1988; UNSCEAR, 1994); attualmente ci si aspetta che circa il 12% di una popolazione esposta ad 1 Gy per esposizione acuta svilupperà il cancro (l'11% per i tumori solidi, l'1% per le leucemie), ma è possibile che dal followup dei sopravvissuti alle bombe atomiche deriverà una modifica della stima del rischio. Tabella 3.1 Evoluzione storica della stima di rischio sull intera vita in seguito all esposizione acuta del corpo intero a 1 Gy di radiazione a basso LET. anno fonte rischio sull intera vita per Gy (%) modello di proiezione del rischio additivo moltiplicativo * Sv BEIR I UNSCEAR BEIR III NRC UNSCEAR BEIR V UNSCEAR * La stima riportata nell'unscear 1994 differisce da quella del 1988 (su cui è basato il fattore di rischio della ICRP 60) per l'uso di un modello di rischio relativo costante nel tempo un pò più raffinato, che tiene conto del sesso e dell'età al momento dell'esposizione; tuttavia l'uso di modelli alternativi che prevedono un decremento del rischio relativo nel tempo porta a valori più bassi, compresi nell'intervallo % Sv -1, e di conseguenza il comitato delle Nazioni Unite non ha ritenuto necessario modificare il rischio sull'intera vita per esposizione cronica a basse dosi stimato nel 1988, pari a Sv -1, che si ottiene dividendo per 2 (dose-dose rate reduction factor) il rischio per esposizione acuta. Le questioni che necessitano ancora di una adeguata risposta sono: la stima del rischio per esposizione cronica invece di acuta; attualmente il fattore di riduzione del rischio utilizzato dall UNSCEAR e dall ICRP (UNSCEAR, 1994; ICRP 60, 1991) per

17 Pag. 17 di 37 passare da alta a bassa intensità di dose è 2, valore derivato da studi che danno un intervallo di variabilità fra 2 e 10, con maggiori indicazioni verso un valore vicino a 2; l interazione con fattori modificanti dell effetto, quali l abitudine a l fumo o la chemioterapia, che possono dar luogo ad un aumento del rischio; l effetto dell età al momento dell esposizione, che è un importante determinante del rischio futuro (nel caso di radiazione a basso LET, perché pare non sia così nel caso di esposizione a particelle alfa), che diminuisce all aumentare dell età alla prima esposizione; il rischio di esposizione a 131 I deve essere ancora studiato, dato che risulta molto più alto nei bambini che negli adulti. Nei paragrafi seguenti sono illustrati in modo sintetico i principali risultati degli studi epidemiologici attualmente utilizzati per le stime del rischio Sopravvissuti alle bombe atomiche I rapporti più recenti sulla mortalità per tumore nel Life Span Study (LSS) (Pierce et al., 1996) estendono i risultati delle ultime pubblicazioni disponibili (Shimitzu et al., 1990) sia perché includono i dati relativi agli anni , sia per l applicazione del sistema di dosimetria DS86 a sopravvissuti che erano stati esclusi dalle analisi precedenti. In totale adesso il LLS comprende sopravvissuti per i quali è stata stimata la dose con il sistema DS86. I dati aggiuntivi sono particolarmente interessanti perché i 7037 sopravvissuti aggiunti alla coorte di Hiroshima sono stati esposti a una distanza di più di 2 km dall ipocentro e hanno dosi intestinali stimate inferiori a 0.2 Sv; anche la maggior parte dei soggetti aggiunti nella coorte di Nagasaki sono stati esposti a basse dosi, a parte 700 che si trovavano al lavoro in edifici non lontani dall ipocentro. Viste le dimensioni della coorte e l aumento del numero di morti per tumore dovuto al passare del tempo è stato possibile analizzare in dettaglio l effetto di molti fattori determinanti del rischio. Il modello applicato all eccesso di rischio relativo per i tumori solidi è lineare senza soglia, e tiene conto della dipendenza del rischio dal sesso e dall età all esposizione. Come è indicato in tabella 3.2, ci sono stati 334 morti per tumore solido in eccesso nel LSS, con un errore standard di 38. Nella tabella non sono riportati i morti in eccesso per tumore al sistema ematopoietico (leucemie, linfomi, mielomi); utilizzando un modello dose-risposta quadratico senza soglia, delle 249 leucemie circa 90 risultano associate con l esposizione a radiazioni, oltre a 5 mielomi sui 6 osservati. In conclusione, le stime più recenti attribuiscono 425±45 degli 8040 morti per tumore alle radiazioni, che corrispondono ad un rischio attribuibile pari a circa l'8% dei casi.

18 Pag. 18 di 37 Tabella 3.2 Numero di morti in eccesso per tumore solido nel LSS, suddivisi per intervallo di dose ( )* dose (Sv) soggetti inclusi nella coorte numero di morti osservati stima del numero di morti in eccesso 0 (<0.005) > totale *dati tratti da Pierce et al., 1996 L'analisi condotta sulla coorte estesa tiene conto del sesso e dell'età all'esposizione, due variabili fondamentali, che rendono di limitato significato la media del rischio: i nuovi dati infatti accentuano la differenza dei rischi fra i sessi (più alto nelle donne) e mostrano un aumento del rischio per esposizione in giovane età. Nonostante il lavoro di Pierce non riporti valori medi dell'eccesso di rischio relativo, per confrontare i risultati dell'aggiornamento dello studio sui sopravvissuti alle bombe atomiche si ritiene utile fornire il valore che si ottiene dalla media dei rischi calcolati per sesso ed età, sulla base di diversi modelli (tabelle VIII e IX, Pierce et al., 1996): per le leucemie la media è ancora l'1%, mentre per i tumori solidi a seconda del modello di proiezione utilizzato si trovano valori da 9.2% a 12.5%. Il totale si colloca dunque nell'intervallo % Sv -1, che corrisponde a Sv -1 per esposizioni croniche, in cui la stima adottata attualmente si trova all'estremo inferiore dei risultati derivati dalla nuova analisi. Relazione dose-risposta Dalla maggior parte dei rapporti sulla mortalità nel LSS risulta che la risposta per i tumori solidi è lineare per i sopravvissuti esposti a dosi inferiori a circa 4 Gy, mentre la funzione dose-risposta per le leucemie è quadratica (lineare solo alle basse dosi). Differenze fra Hiroshima e Nagasaki

19 Pag. 19 di 37 L ultimo rapporto sui tumori solidi, in contrasto con i precedenti, mostra che l eccesso di rischio relativo per unità di dose è significativamente diverso fra Hiroshima e Nagasaki (p=0.01), con il rischio a Hiroshima circa il doppio di Nagasaki: una possibilità per spiegare questa discrepanza è che la dose dei lavoratori nelle fabbriche di quest ultima città, edifici poco schermati, sia stata sistematicamente sovrastimata, provocando la sottostima del rischio nella coorte di Nagasaki. Mortalità non dovuta al cancro L aumento piccolo, ma statisticamente significativo, di malattie del sangue e organi che lo producono e di mortalità non dovuta a cancro non ha ancora una solida spiegazione basata su un meccanismo biologico plausibile ed è oggetto di analisi più approfondita. Incidenza e mortalità Nel 1958 sono stati istituiti i registri dei tumori per le popolazioni di Hiroshima e Nagasaki, che forniscono dati sulla diagnosi di tumori, letali e non, di qualità molto migliore dei certificati di morte utilizzati per gli studi di mortalità. Il pericolo di misclassificazione nel caso dello studio di mortalità è però controbilanciato dal fatto che i registri dei tumori raccolgono le informazioni solo in aree limitate (non tengono conto della mobilità) e partono 8 anni dopo l inizio del LSS. Tabella 3.3 Confronto fra lo studio di incidenza e mortalità per tumore nel LSS incidenza mortalità follow-up registri tumori Hiroshima/Nagasaki certificati di morte tutto il Giappone periodo dimensione della coorte numero di tumori solidi totali osservati in eccesso Nonostante le restrizioni citate sopra, il numero di tumori solidi nello studio di incidenza è superiore del 25% allo studio di mortalità, con il contributo principale del tumore al seno, e un contributo sostanziale del tumore alla tiroide e di tumori della pelle diversi dal melanoma (Mabuchi et al., 1994; Thompson et al., 1994; Preston et al., 1994; Ron et al., 1994). Considerando tutti i tumori solidi, l eccesso di rischio relativo per Sievert è in media il 37% più elevato nell incidenza (0.63 Sv -1 ) rispetto alla mortalità (0.46 Sv -1 ), ma le differenze fra gli organi

20 Pag. 20 di 37 sono considerevoli. I valori più elevati nell incidenza rispetto alla mortalità sono relativi alla tiroide e al tumore alla pelle diverso dal melanoma (Ron et al., 1994). Per quanto riguarda l andamento temporale del rischio e la dipendenza dal sesso i risultati dello studio di incidenza sono simili a quello di mortalità. Per concludere, le informazioni provenienti dagli studi di mortalità e incidenza sono complementari, e sono tutte utili ai fini della stima del rischio; in più, i dati di incidenza tengono conto di tumori non mortali che tendono a verificarsi in giovane età, e quindi consentono di approfondire lo studio del rischio in età infantile, l argomento più importante fra i futuri risultati del LSS Pazienti esposti a radiazioni a scopo diagnostico o terapeutico Uno dei più importanti vantaggi degli studi basati sulle cosiddette serie mediche è la varietà delle caratteristiche della radiazione utilizzata a scopo terapeutico e diagnostico e la varietà degli organi esposti a radiazioni. Un altro vantaggio potenziale di questo tipo di studi è la possibilità di valutare con precisione la dose individuale, rispetto ad esempio alla ricostruzione necessaria per i sopravvissuti di Hiroshima e Nagasaki, dato che molte informazioni rilevanti vengono registrate nelle cartelle cliniche, in particolare nel caso di trattamento delle malattie con radiazioni. Infine, il follow-up dei pazienti è facilitato perché spesso i pazienti sono già seguiti nel tempo per ragioni cliniche. Il limite principale legato all utilizzo dei dati provenienti dalle serie mediche sta nella possibilità di non tenere conto dei fattori confondenti o modificanti dell effetto dovuti allo stato di malattia, soprattutto se il confronto viene effettuato con la popolazione generale, che potrebbe avere un rischio di tumore meno elevato dei malati. Data la varietà degli studi, non è possibile sintetizzarne i risultati qui in dettaglio, e per questo si rimanda alle pubblicazioni delle Nazioni Unite (UNSCEAR, 1993; 1994); a titolo di esempio viene riportata una breve descrizione dei risultati dello studio canadese sui pazienti affetti da tubercolosi esposti alla fluoroscopia del torace, che fornisce stime di rischio per il tumore al seno e al polmone, e infine qualche nota sugli effetti dell esposizione a 131 I. Tumore al seno e al polmone fra pazienti canadesi affetti da tubercolosi La coorte su cui è basato lo studio canadese è costituita da individui, di cui maschi e femmine; fra questi il 39% sono stati sottoposti alle radiazioni X per frequenti esami di fluoroscopia, con un frazionamento della dose su un periodo di diversi anni (Howe, 1995; Howe e McLaughlin, 1996; Little e Boice, 1999).

21 Pag. 21 di 37 L obbiettivo principale dello studio è stato il confronto con i risultati derivati dai sopravvissuti di Hiroshima e Nagasaki, dato che i due studi sono paragonabili in termini di numero di soggetti coinvolti, anche se il numero di casi è diverso a causa della maggiore incidenza spontanea di tumori al seno e al polmone in Canada rispetto al Giappone. Tabella 3.4 Rischio relativo di tumore al seno e al polmone nello studio canadese e nel LSS* tumore studio sesso numero di morti seno fluoroscopia Canada femmine 681 sopravvissuti bombe atomiche 151 polmone fluoroscopia Canada maschi 912 sopravvissuti bombe atomiche 363 fluoroscopia Canada femmine 266 sopravvissuti bombe atomiche 256 fluoroscopia Canada totale 1178 sopravvissuti bombe atomiche 619 rischio relativo a 1 Sv 1.90 ( ) 2.56 ( ) 1.02 ( ) 1.35 ( ) 0.93 ( ) 1.97 ( ) 1.00 ( ) 1.59 ( ) * dati tratti da Howe, 1995 e Howe e McLaughin, 1996 Per quanto riguarda il tumore al seno i due studi danno una stima del rischio confrontabile, come si vede in tabella 3.4; invece per il tumore al polmone i risultati sono significativamente diversi, con nessuna evidenza di rischio da radiazioni nello studio canadese che è stata spiegata con un marcato effetto del frazionamento sul tumore al polmone indotto da radiazione a basso LET. Una potenziale fonte di errore nell interpretazione dei risultati è costituita dalla malattia in oggetto, che interessa proprio i polmoni, e dall effetto del fumo, che però avrebbero semmai messo in evidenza un rischio più alto. In tabella 3.5 sono riportati a confronto i valori di eccesso di rischio di morte per tumore al polmone, stimati per milione di maschi bianchi sulla base della mortalità negli Stati Uniti: le sostanziali differenze fra i tre modelli utilizzati mostrano come sia le caratteristiche della radiazione che il frazionamento dell esposizione abbiano una grande influenza sulla stima del rischio; è tuttavia da sottolineare il fatto che la differenza fra radiazione a basso LET non frazionata (sopravvissuti di Hiroshima e Nagasaki) e radiazione ad alto LET ma a bassa intensità di esposizione (radon) è circa un fattore 4-5, molto meno del valore 20 utilizzato in radioprotezione.

22 Pag. 22 di 37 Tabella 3.5 Eccesso di rischio di mortalità per tumore al polmone sull intera vita per milione di maschi bianchi, dovuto all esposizione a 1 mgy fin dalla nascita: tre modelli a confronto studio su cui è basata la stima di rischio eccesso di rischio calcolato sopravvissuti alle bombe atomiche 2514 pazienti esposti a fluoroscopia Canada 294 (limite superiore dell intervallo di confidenza al 95%) minatori delle miniere sotterranee (esposti a 0.25 WL) minatori delle miniere sotterranee 1164 (esposti a 25 WL) Esposizione a 131 I in medicina Una delle caratteristiche più peculiari del tumore alla tiroide è l estrema variabilità della sensibilità in funzione dell età: infatti a 1 Gy il rischio relativo è circa sei volte più alto quando l esposizione avviene prima dei 15 anni, rispetto a dopo i 15 anni. Questa differenza in suscettibilità pone limiti severi al confronto del rischio con l esposizione a radiazione esterna, perché pochi bambini sono stati trattati con 131 I per tumore alla tiroide o ipertiroidismo. I risultati degli studi epidemiologici principali sono sostanzialmente non conclusivi per i bambini, dal momento che il rischio calcolato è estremamente variabile; lo 131 I appare essere meno efficace nell induzione di leucemie e tumori solidi nella popolazione adulta rispetto alla radiazione esterna, mentre né lo 131 I né la radiazione esterna sembrano giocare un ruolo determinante nella eziologia del tumore alla tiroide. Non ci si aspetta che i dati delle serie mediche possano fornire molte altre informazioni su questo argomento, mentre risultati più conclusivi potrebbero venire dallo studio delle esposizioni ambientali, come il noto caso dell incidente di Chernobyl (Kaul et al., 1996; Heidenreich et al., 1999) Lavoratori esposti Gli studi sui lavoratori sono i più informativi sulla esposizione alle basse dosi e hanno il grande vantaggio che la dose individuale è stata misurata mediante i dosimetri personali, non ricostruita sulla base di misure ambientali, e che i valori di dose cumulativa variano in un ampio intervallo di valori.