Complicanze neurologiche nel paziente oncologico/oncoematologico in corso di immunoterapie

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1 Complicanze neurologiche nel paziente oncologico/oncoematologico in corso di immunoterapie Luca Diamanti 08/10/2018

2 Paziente con emopatia sottoposto a trapianto di midollo osseo Paziente con neoplasia solida sottoposto a trattamento con checkpoint inhibitors (CIs)

3 Da donatore consanguineo Da donatore NON consanguineo Da cordone ombelicale Copelan AE, NEJM 2006

4 Percentuali pz BMT con complicanze neurologiche Sostak 2003: 18% (71 pz) Denier 2006: 16% (361 pz) Colombo 2016: 6,6% (452 pz) Colombo AA, Transplantation 2016 Il sintomo neurologico è relato a BMT o malattia ematologica, fino a prova contraria Anamnesi completa (farmacologica, condizione sistemica, patologie pre-bmt) Quadro clinico-radiologico differente rispetto a pazienti non-bmt con stessa patologia Saiz A, Semin Neurol 2010

5 Denier C, Neurology 2006 Colombo AA, Transplantation 2016

6 Sostak P, Neurology 2003 Colombo AA, Transplantation 2016

7 Pruitt AA, The Neurohospitalist 2013

8 Quale ruolo per il neurologo? Disimmuni/GVHD? Colombo AA, Transplantation 2016

9 Fase di raccolta e condizionamento Pruitt AA, The Neurohospitalist 2013

10 GV, 55 anni LNH allo-bmt 12 mesi deficit mnesici, bradicinesia, sintomi focali fluttuanti encefalopatia da MTX (episodi transitori stroke-like)

11 Fase di attecchimento e post (aplasia midollare) <100 giorni >100 giorni Infezioni (CMV, HHV6, Aspergillus, Toxoplasma) Infezioni (CMV, VZV, EBV, HSV, JCV) Coagulopatie (ematoma subdurale, emorragie parenchimali) PRES Disordini metabolici Eventi ischemici, angiomi cavernosi IRIS Tossicità da RT o CHT, secondo tumore, ricaduta GVHD acuta e cronica

12 BG, 59 anni LNH allo-bmt 30 giorni stato confusionale con deficit di memoria anterograda, confabulazione, iposodiemia (SIADH)

13 Encefalite limbica da HHV6 LCS: 35 cell (linfomonociti) % trasf alb: 1,8 (BBB damage lieve PCR su siero HHV6: 5000 copie, PCR su LCS HHV6: copie HSV, VZV, CMV, JCV: neg

14 VE, 61 anni LMA allo-bmt 20 giorni agitazione psicomotoria, confusione e disorientamento s/t + prurito intenso diffuso

15 Foscavir HHV6 DNA Leucociti (n/mmc) HHV6 su sangue (copie/ml) HHV6 su liquor (copie/ml) Leucociti nel s.p. (n/mcl) 0 13/07 23/08 25/08 03/09 17/09 21/09 0 Data Encefalite limbica da HHV6 nel contesto di una riattivazione anche sistemica del virus

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17 M, 6 anni LNH allo-bmt 45 giorni Crisi epilettiche t-c, stupor Toxoplasmosi SNC

18 Infection, 2009 Infection, 2013

19 F, 8 anni anemia congenita allo-bmt 60 giorni CSF normale Stato epilettico PRES (posterior reversible encephalopathy syndrome)

20 PRES Posterior reversible encephalopathy syndrome PRES is most common during this early post transplant period but risk continues throughout the patient s course Drugs: Cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, desxmethazone The developement of PRES with the use of one immunosuppressive drug does not preclude safe use anouther related agent Clinical manifestations: mental status changes, cortical blindess, hypertension and seizure, status epilepticus.

21 BL, 52 anni LLA allo-bmt 2 mesi (GVHD multiorgano) febbre, disturbo di coscienza, tetraparesi

22 Esame LCR: lieve danno infiammatorio (proteine 82 mg/dl, 6 cellule linfomono, esami infettivologici negativi, no localizzazione di malattia)

23 1 2 Risposta allo steroide ad alte dosi GVHD al SNC (?) 3

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25 RM, 64 anni LMMC allo-bmt+agvhd 8 mesi Deficit dorsiflessione piede dx ENG/EMG: poliradicolonevrite demielinizzante AAII Esame LCR: lieve danno di barriera LC, 68 anni LMMC allo-bmt+agvhd 3 mesi Deficit sensitivo-motorio AAII, prevalente distalmente e a dx ENG/EMG: polineuropatia assonale s-m AAII Esame LCR: non eseguito

26 SNP (polineuropatie) tempistiche eterogenee di presentazione post-bmt quadri clinici gravi ed invalidanti in breve tempo pattern EMG prevalentemente assonale LCR poco infiammatorio scarsa risposta a immunoterapie concomitanza di pattern miopatico

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28 CR, 58 anni LMA allo-bmt 7 anni (cgvhd) marcato ipovisus bilaterale (LCR: 39 cellule l-m, no blasti, no risposta a steroide) NMOSD (anti-aqp4+)

29 Colombo AA, Transplantation 2016

30 A B Cor T1 fat sat c.e.

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33 Touat M et al, Curr Op Neurol, 2017

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36 Mediana: 6 settimane di tp Cuzzubbo S et al, Eur J Canc 2017

37 DR, 69 anni melanoma metastatico IPI 4^ciclo parestesie ai 4 arti, atassia della marcia e segmentaria Pattern liquorale infiammatorio Pattern EMG polineuropatia s-m mista con sofferenza prossimale (sia onde F che radiculoplessica alterata)

38 Alte dosi di steroide e poi tapering per os 30 giorni Ripresa terapia oncologica!

39 CF, 44 anni NSCLC metastatico PEMBRO 1^ ciclo ipostenia prossimale ai 4 arti, mialgie CPK U/L Pattern EMG miopatico Steroide per os Ripresa della terapia!

40 BL, 76 anni melanoma metastatico PEMBRO 2^ ciclo diplopia, disfagia, dispnea, disfonia ipostenia prossimale ai 4 arti, mialgie CPK 3500 U/L Pattern EMG miopatico in ambito spinale e miastenico in ambito oculare Approccio terapeutico combinato (steoride, PLEX, IvIG) ma esito infausto per sepsi in IR

41 TM, 66 anni NSCLC metastatico PEMBRO 16^ ciclo impaccio motorio arto inferiore destro

42 Steroide ev Ripresa della terapia!

43 Touat M et al, Curr Op Neurol, 2017

44 Cuzzubbo S et al, Eur J Canc 2017

45 SPUNTI DI RIFLESSIONE Sindromi eterogenee con coinvolgimento di SNP (nervo, muscolo, placca), SNC o combinate Affronto delle complicanze neurologiche NON può seguire gli schemi seguiti per le altre complicanze sistemiche Le sindromi mostrano uno spiccato profilo infiammatorio e sembrano rispondere in prima battuta allo steroide ma talvolta sono resistenti È necessario un confronto multidisciplinare per le decisioni riguardanti la gestione dell immunoterapia in relazione alle complicanze neurologiche o alle patologie neurologiche pre-esistenti (caso per caso)