STROKE E MUTAZIONI DEL GENE JAK2

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1 UO Neurologia Ospedale S. Giovanni di Dio CROTONE STROKE E MUTAZIONI DEL GENE JAK2 Domenico Pirritano

2 Caso clinico Donna di 46 anni APR: emangioblastoma cervicale trattato CH nel 2006 (residua emisindrome sensitiva sn) APP: 2009 intensa cefalea, in corso di terapia E/P Angio-RM cerebrale: trombosi venosa (seni sagittale superiore, trasverso, sigmoide e giugulare di destra) Screening trombofilico ed autoimmune: ndp

3 Terapia anticoagulante orale persistenza di trombosi dei seni sagittale superiore e trasverso di dx (angio-rm 2009 e 2010) Settembre 2011 Angio-RM: persistenza occlusione seni sagittale superiore, trasverso e sigmoide di destra, con occlusione trombotica del terzo prossimale del seno trasverso di sinistra settembre 2010 novembre 2012 cefalea di lieve intensità

4 Novembre 2012 sindrome vertiginosa ingravescente diplopia Esame Obiettivo Neurologico vigile, collaborante, orientata nel tempo e nello spazio non deficit dei movimenti oculari estrinseci ed intrinseci non deficit Mingazzini I e II, alle prove di forza contrastate lieve deficit di prensione distale dell arto superiore sinistro ipoestesia T-P a sinistra (emivolto escluso) ROT presenti e simmetrici

5 RM encefalo Angio-RM T2. Ematoma intramurale ICA dx FLAIR. Lesioni centro semiovale, nucleo pallido, peduncolo mesencefalico. Occlusione seni sagittale superiore, trasverso di destra, seno trasverso di sinistra

6 Esami eseguiti in Stroke Unit Screening trombofilico + studio dell aggregazione piastrinica: negativo ECD TSA: dissecazione tratto V1 AV dx Angio-TC cerebrale: stenosi ICA dx tratto pre-petroso e intracranico (dissecazione), AV dx calibro assottigliato e irregolare a livello C6-C7 (dissecazione), SSS parzialmente trombizzato Angio-TC Toraco-Addominale: non dissecazioni a carico dell aorta

7 Coesistenza di trombosi venosa e dissecazione arteriosa mutazione gene JAK2 (V617F) positiva Biopsia osteomidollare neoplasia mieloproliferativa cronica (mielofibrosi primaria) Oncocarbide + TAO + follow-up ematologico

8 Angio-TC (follow-up 2/2012) scomparso ematoma intramurale ICA dx persistenza occlusione AV dx

9 Trombosi arteriosa e venosa cerebrale Trombosi circolo arterioso + venoso cerebrale evento non frequente Disturbi della coagulazione (deficit proteine C ed S) Anemia da carenza di ferro (trombocitosi reattiva) Crioglobulinemia (infezioni, neoplasie, malattie autoimmuni, HCV) Ho, Acta Neurol Taiwan 2008 Sindromi mieloproliferative croniche (SMP) PV e TE ischemia arteriosa (67.6%) trombosi venosa (31%) entrambe (1.4%) De stefano, Haematologica 2008 In corso di SMP, la dissecazione TSA è un evento eccezionalmente raro D Ambrosio, Cases J 2008

10 JAK2 Le proteine JAK sono composte da 7 domini Trasduzione segnale mediata da JAK2-STAT Goldman, NEJM 2005

11 MUTAZIONE GENE JAK2 Mutazione somatica V617F scoperta nel 2005 Transversione G T, con sostituzione valina fenilalanina in posizione 617, cro 9p14 La mutazione JAK2 V617F coinvolge una porzione del dominio pseudo-chinasico JH2 di JAK2 determinandone l inattivazione Baxter, Lancet 2005

12 TRASDUZIONE DEL SEGNALE JAK2-STAT aumento dell attività tirosin-chinasica di JAK2 eccessiva traduzione del segnale eccessiva mieloproliferazione Schafer, Blood 2006

13 FREQUENZA DI JAK2 V617F IN PZ CON SMP Mai rilevata in soggetti sani o in pazienti con eritrocitosi secondaria e/o piastrinosi reattiva Cazzola, Haematologica 2005

14 CRITERI DIAGNOSTICI WHO 2008 Tefferi, Leukemia 2008

15 SMP, JAK2 E TROMBOFILIA Iperviscosità plasmatica legata a l aumento del numero dei GR Alterazioni quantitative e qualitative delle piastrine Attivazione piastrinica e leucocitaria Attivazione endoteliale Proteina S JAK2(V617F) in assenza di SMP clinicamente evidenti in pz con eventi trombotici ruolo indipendente con fattore trombofilico Vanucchi, 2007; Falanga, 2000; Arellano-Rodrigo, 2009

16 NEUTROFILI ED EMOSTASI Falanga, Semin Hematol 2005

17 MARCATORI DI ATTIVAZIONE LEUCOCIATRIA cellulari plasmatici Marcatori plasmatici di attivazione endoteliale Falanga, Blood 2000

18 DISSECAZIONE ARTERIOSA E SMP: QUALE CORRELAZIONE Attivazione dei neutrofili Danno endoteliale Trombo intramurale Schievink, NEJM 2001; Falanga, Blood 2000

19 QUANDO RICERCARE JAK2(V617F) JAK2(V617 F) 94.7% pz con SMP e trombosi 21.5% pz con trombosi venosa splancnica senza SMP 4.8% pz con TVC senza SMP 0.1-3% pz con trombosi venosa AAII, EP 0.7-1% pz trombosi arteriosa Screening x JAK2(V617F) NO x trombosi arteriose NO x trombosi venose in siti comuni (AAII- EP) SI x trombosi venose distretto splancnico CVT? De Stefano, J Thromb Haemost 2007; Xavier, Int J Lab Hematol 2011

20 QUANDO RICERCARE JAK2(V617F) Valori dell emocromo persistentemente alterati, in assenza di altre condizioni in grado di giustificarlo Storia di trombosi ricorrenti, arteriose o venose, in assenza di altre cause note Dissecazione arteriosa, in pazienti senza storia di traumi Interessamento contemporaneo del circolo arterioso e venoso cerebrale

21 QUALE TERAPIA PER SMP-JAK2(V617F) Elliott, Br J Haematol 2004 Ma, Blood Cancer J 2013

22 Grazie per l attenzione!!! Patrizia Santoro Marialuisa Piatti Lorenzo Fumagalli