Screening del carcinoma della prostata: perché ancora NO. Stefano Ciatto

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1 Screening del carcinoma della prostata: perché ancora NO Stefano Ciatto

2 Ca. prostatico: rapporto mortalità/incidenza = letalità Dati toscani. anni 80 Dati AIRT vescica laringe retto colon prostata stomaco polmone pancreas 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

3 PSA screening ideale? * cutoff (4 ng/ml) ha bassa specificità <90 % * 15% dei maschi >55 a. = PSA 4> * solo 25% (Bx random) = carcinoma come ovviare alla bassa specificità del PSA * correzione per volume (PSA density) * correzione per età (age specific range) * frazione libera (PSA free ratio) * elevazione cutoff (10> ng/ml) * sospetto DRE/TRUS comunque poco specifiche modesto risparmio biopsie inutili inaccettabile riduzione (20-30%) della sensibilità

4 sovradiagnosi identificazione di carcinomi che non sarebbero mai comparsi clinicamente ( indolenti. latenti. clinicamente non significativi ) inevitabile (mammella = +10%. cervice (CIN) = +300%) per il ca. della prostata attesa in misura rilevante per - elevata prevalenza di carcinomi latenti (prevalenza autoptica = 30% vs. rischio atteso = 8-10%) - l uso sistematico della biopsia random a sestante (aumentato rischio di cogliere incidentalmente un carcinoma latente) * impossibile differenziare carcinoma latente da carcinoma potenzialmente letale * non sempre piccolo. preclinico. ben differenziato * i soggetti sottoposti a screening hanno aspettativa di vita limitata per mortalità competitiva * anche un carcinoma localmente avanzato può essere sovradiagnosticato * le sovradiagnosi sono diagnosi inutili e hanno unico effetto di peggiorare la qualità di vita * coscienza di malattia inutile

5 sovradiagnosi = rapporto tra ca. screen detected (compresi intervallo) e ca. attesi in assenza di screening (underlying incidence) no screening screening st Y1 Y2 Y3 Y4 2nd Y1 Y2 Y3 Y4

6 Stime della sovradiagnosi Zappa M. Ciatto S. et al. Ann Oncol 9: scenario età protocollo intervallo Stima Firenze Q 2aa 14aa 44-59% (pilota) Bx mirata % Rotterdam round 10aa % (pilota) Bx PSA>4 Mettlin Q 1aa 10aa % (USA) Bx PSA>4 stime di sovradiagnosi studio ERSPC Draisma et al.. JNCI 2003; 95: La sovradiagnosi cresce con - diminuzione cutoff PSA+ - aumento frequenza PSA - aumento frustoli campionati - aumento età - minore aspettativa di vita overdiagnosis (% Age (yr)

7 Modello: assenza di sovradiagnosi

8 trattamento * se radicale (specie chirurgico) = pesanti effetti collaterali (amplifica danni sovradiagnosi) Overview effetti collaterali chirurgia radicale 4700 casi consecutivi (USA) Stanford JL. JAMA 2000;283: pre chir 6 mesi 12 mesi 24 mesi incontinenza 3 % 22 % 14 % 8 % impotenza 14 % 80 % 72 % 60 % * trattamento ottimale del carcinoma iniziale non definito (watchful waiting active surveillance?) non esistono indicatori del tutto affidabili per selezionare i soggetti a WW-AS (ct1c-2a, Gleason <7, PSA <10) * limitata aspettativa di vita = terapia palliativa appetibile alternativa

9 Raccomandazione: neoplasie ct1c-ct2a. Gleason 6. PSA <10 dovrebbero essere candidate alla sola sorveglianza (AS = Active Surveillance) per l elevata probabilità di sovradiagnosi ERSPC proporzione eleggibili AS 70 screen detected Ci si aspetterebbe un elevato tasso di soggetti non trattati attivamente ERSPC proporzione AS tra eleggibili 0 NL S FIN I E 60 screen detected Ma questo in Italia non avviene NL S FIN I E

10 Evidenza o presunta evidenza di efficacia

11 Jemal A et al.. CA Cancer J Clin 2003;53:5-26 aumento incidenza ( screening opportunistico mediante PSA) flesso tardivo e modesto della mortalità

12 anche in altri paesi (Australia) Age-standardised rate per men Incidence rate Difference ~ deaths from prostate cancer Prostate cancer incidence Year of diagnosis: Difference ~ men diagnosed with prostate cancer Mortality following trend Mortality Courtesy Prof. Robert Burton

13 flesso recente di mortalità. da trattamento. non da screening confronto paesi con effetto screening grossolano (USA) con altri con effetto assente (UK) Oliver SE et al. Lancet 2000; 355:1788-9

14 evidenza preliminare di studi retrospettivi di comparazione geografica.. Bartsch G et al. Urology 2001; 58: ampiamente smentita dall osservazione protratta Aggiornamento dello studio Tirolo-Austria Vutuc et al. Wien Klin Wochenschr. 2005;117: anni di follow-up nessuna riduzione di mortalità complessiva Tirolo/Austria nessuna differenza e 80-89: = -6% vs -2%

15 maschi uso PSA biopsie prostatectomie radioterapia mortalità BMJ 2002;325:740 Seattle Connecticut altri studi di comparazione geografica danno risultati opposti

16 Studio Randomizzato del Quebec popolazione Disegno Partecipazione Riduzione mortalità grezza (I) intention to treat Riduzione mortalità aggiustata (II): intention to screen maschi anni residenti Randomizzato: consenso solo al braccio attivo Braccio screening: 23.1 % Braccio controllo: 6.4 % 69% Censurati decessi per carcinomi tra tempo 0 e adesione allo screening 6 % BRACCIO DI SCREENING BRACCIO DI CONTROLLO

17 cosa aspettarsi Bilancio costi-benefici prevedibile con i dati oggi disponibili Frankel et al. Lancet 2003; 361: maschi > PSA elevato ansia biopsie dolore. sanguinamento carcinomi paura morti 10 interventi incontinenza grave 300 impotenza vite salvate??? bilancio costi benefici impossibile screening non etico

18 Cosa fare? * sovradiagnosi = inevitabile * in studi controllati di screening: - monitorare sovradiagnosi - qualità di vita = endpoint dello studio * screening con biopsia random routinaria per PSA 4> ng/ml al di fuori di studi controllati. al momento non è etico non esiste al momento. in base all evidenza scientifica. indicazione all esecuzione dello screening di soggetti asintomatici mediante PSA. sia quale provvedimento sanitario di popolazione (invito attivo di residenti selezionati in base all età). che spontaneo (raccomandazione alla popolazione di sottoporsi al dosaggio periodico del PSA).

19 Giugno 2003: 20 Società italiane aderenti al documento di Consenso che riconosce che lo screening di popolazione deve. per il momento. limitarsi alla dimensione sperimentale ( Associazione Italiana di Epidemiologia. Associazione Italiana di Medicina Nucleare. Associazione Italiana di Oncologia Medica. Associazione Italiana Medici di Famiglia. Associazione Urologi Italiani. Centro per lo Studio e la Prevenzione Oncologica - Firenze. Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale Gruppo Italiano per lo Screening del Cervicocarcinoma. Gruppo Uro-oncologico del Nord Est. Società Italiana di Andrologia. Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica. Società Italiana di Chirurgia Oncologica. Società Italiana di Genetica Umana. Società Italiana di Medicina Generale. Società Italiana di Psico-oncologia. Società Italiana di Radiologia Medica. Società Italiana di Statistica Medica ed Epidemiologia Clinica. Società Italiana di Urodinamica. Società Italiana di Urologia Oncologica. Società Urologia Nuova

20 PSA use: Emilia-Romagna (Leoni et al. 2008) and Tuscany (Ciatto et al 2008) Regions RER Tuscany < Compliance to biopsy in elevated PSA - Emilia-Romagna (Leoni et al. 2008) and Tuscany (Ciatto et al 2008) Regions region Year Biopsies if elevated PSA RER Tuscany % 15.6 %

21 Tabella 12 Trend di incidenza di carcinoma prostatico in Italia: AIRTUM 2007

22 Age-standardised rate per men Incidence rate Difference ~ deaths from prostate cancer Prostate cancer incidence Year of diagnosis: Difference ~ men diagnosed with prostate cancer Mortality following trend Mortality Courtesy Prof. Robert Burton

23 Tuscany Cancer Registry. Prostate cancer incidence, age 50+ years Standardized (European pop) rates Observed data Projected from Join-point analysis

24 Nel febbraio 2009 finalmente vengono pubblicati i risultati di PLCO e ERSPC PLCO:Andriole GL. Grubb. III RL. Buys SS. et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009;360: ERSPC: Schroder FH. Hugosson J. Roobol MJ. et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009;360: PLCO ERSPC Popolazione Screening in precedenza 44% <5% Adesione screening 85% 82% Contaminazione controllo 52% 5-10% (adesione Bx bassa) Adesione Bx 40% 86% Follow-up medio 7 anni 9 anni Incidenza screening vs controllo OR mortalità specifica +20% 1.13 ( ) +70% 0.80 ( )

25 P. Walsh. Comment I call on the PLCO investigators to admit the shortcomings of the study rather than promote their flawed findings as the Holy Grail? Because this study was poorly planned and executed. the results of this trial are worthless when giving advice to a healthy man about impact on death from prostate cancer if he undergoes intelligent screening with PSA. a prompt biopsy when an abnormality is found. and effective therapy. The PLCO trial was dead before arrival.

26 normale diagnosi di carcinoma allo screening effetti collaterali del trattamento: impotenza effetti collaterali del trattamento: incontinenza importante

27 vita salvata dallo screening 50 uomini con cancro diagnosticato dallo screening

28

29 il resto sono sovradiagnosticati

30 normale nessuno screening screening negativo vita realmente salvata dallo screening in realtà sovradiagnosi ma convinto di essere stato salvato Lo screening è associato con effetti negativi importanti Sovradiagnosi NTS (soggetti da sottoporre a screening per ogni vita salvata) NTT (carcinomi aggiuntivi diagnosticati per ogni vita salvata) Almeno 50% (sovradiagnosi?)

31 Cosa pesa di più? N anni di vita salvati 48 x N anni di consapevolezza di cancro effetti collaterali delle terapie PSA

32 Simulazione MISCAN screening di di soggetti enni, invito quadriennale, attendance 80%. 30 anni di screening. Dati preliminari Anni di vita guadagnati Aggiustamento per qualità di vita (sovradiagnosi, sovratrattamento) QUALY guadagnati 6.548

33 Finchè non saremo in grado di selezionare i carcinomi diversi ma seguire nel tempo invece di trattarli forse dovremo ancora astenerci dallo screening Grazie dell attenzione