Sclerosi Multipla. Prof. Ubaldo Bonuccelli Corso di Laura in Medicina e Chirurgia

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1 Sclerosi Multipla Prof. Ubaldo Bonuccelli Corso di Laura in Medicina e Chirurgia

2 Sclerosi Multipla Malattia infiammatoria cronica demielinizzante del SNC Descritta per la prima volta da Charcot e Vulpian nel 1866 Caratterizzata da placche sclerotiche disseminate nella sostanza bianca dell encefalo e del midollo spinale, e da variabilità dei sintomi Compston A. The story of Multiple Sclerosis in McAlpine s Multiple Sclerosis. 3 rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

3 CAUSE DI DEMIELINIZZAZIONE PRIMARIA SISTEMA NERVOSO CENTRALE INFETTIVE Leucoencefaliti: Borrelia etc. Leucoencefalopatia Progressiva Multifocale Panencefalite sclerosante subacuta Mielopatia vacuolare da HIV TOSSICHE Chimiche: tiocianati, esaclorofene. Fisiche: raggi X, calore. DISMETABOLICHE Mielinolisi centrale pontina Malattia di Marchiafava Bignami IDIOPATICHE Sclerosi multipla

4 Sostanza grigia e bianca nel SNC

5 Guaina mielinica

6 Dalla demielinizzazione ai sintomi e segni di malattia La perdita del rivestimento mielinico provoca un malfunzionamento dell assone (il prolungamento nervoso). L impulso elettrico negli assoni senza mielina infatti viaggia con lentezza. Le informazioni nei complessi circuiti nervosi risultano di conseguenza inefficienti. 6

7 Epidemiologia e latitudine Adattata da Compston A. Distribution of Multiple Sclerosis in Mc Alpine s Multiple Sclerosis. 3 rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

8 Fattori genetici In un parente di primo grado di un paziente con SM, il rischio assoluto di SM è: - < 5% - = volte quello della popolazione generale Nei gemelli monozigoti, la concordanza per la SM è più elevata (30%) che nei gemelli eterozigoti (5%) La presenza dell allele HLA-DRB1*1501 aumenta il rischio di SM Dyment DA, Lancet Neurol 2004

9 Suscettibilità alla SM in base a sesso, età e origine etnica Sesso Rapporto tra sessi: 2F/1M Alto rischio Origine etnica Nordeuropei Bianchi USA Canadesi Età di comparsa anni Australiani Bianchi sudafricani Sudeuropei Neri africani Orientali Prevalenza -1/ nei paesi occidentali Compston A. Genetic susceptibility to Multiple Sclerosis in Mc Alpine s Multiple Sclerosis. 3 rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

10 Neuropatologia della SM Nella sostanza bianca dell encefalo e del midollo spinale e nei nervi ottici si osservano placche con: Infiltrati di cellule infiammatorie Zone di distruzione della mielina Reazione astrocitaria con gliosi Tentativi di rimielinizzazione Fenomeni di danno assonale

11 Neuropatologia della SM

12 Eziologia/e della SM Rischio di SM comparabile con il paese in cui emigrano (specie se in età <15 aa) Agenti virali: EBV, HSV 1 e 2, HH6, morbillo, rosolia, parotite Possibile effetto protettivo di alcune parassitosi intestinali (riduzione in frequenza delle ricadute) Batteri: chlamidia pneumoniae Fumo (aumento della produzione endoteliale dei metalloproteinasi e facilitazione della trasmigrazione leucocitaria nel SNC) Effetto protettivo dell esposizione solare e della concentrazione di Vit D nel sangue (effetto immunomodulatore della vit. D: maggiore incidenza di SM in chi nasce a Maggio rispetto a chi nasce a Novembre) Huynh JL, Lancet Neurol 2013

13 Punti che implicano l intervento del sistema immunitario nella patogenesi della SM Istologici 1 Reperti di laboratorio² Morfologia della placca: infiltrati infiammatori contenenti linfociti attivati e mediatori immunologici Analisi del liquor: - sintesi intratecale di IgG - bande oligoclonali delle IgG - linfociti attivati Terapeutici 1 Modalità terapeutiche efficaci: - Immunosoppressori - Immunomodulatori 1. Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: Mc Donald I. Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine s Multiple Sclerosis. 3 rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

14 Aspetti Clinici SM La SM si presenta con sintomi e segni multiformi, non riferibili ad un unico focolaio di lesione. La sintomatologia, nel singolo caso, è determinata dal numero e dalla localizzazione delle placche di demielinizzazione.

15 Sintomi di esordio SM Quando la malattia si presenta al di sotto dei 30 anni sono più frequenti come sintomi d esordio i disturbi visivi. Dopo i 40 anni sono percentualmente più rappresentati i disturbi motori a lenta evoluzione.

16 I primi sintomi di SM Matthews B. Symptoms and signs of Multiple Sclerosis in Mc Alpine s Multiple Sclerosis. 3 rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

17 I primi sintomi di SM I primi sintomi di SM forma recidivante remittente -Neurite ottica (25%) -Troncoencefalo (20%) -Midollo spinale (45% prevalenti disturbi sensitivi) I primi sintomi di SM forma primariamente progressiva -Troncoencefalo e cervelletto (15%) -Midollo spinale (80% prevalenti disturbi motori) Miller DH, Lancet Neurology 2007

18 SCLEROSI MULTIPLA: FORME CLINICHE * F. RECIDIVANTI REMITTENTI (85-90% con picco a 30 aa; prevalenza sesso femminile 2-3:1) * F. PROGRESSIVE PRIMARIE (10-15%, con picco a 40 aa invece che 30; no prevalenza di sesso) * F. PROGRESSIVE SECONDARIE (generalmente dopo aa di malattia recidivante - remittente)

19 Diagnosi Tuttora è una diagnosi clinica, basata su: Storia clinica ed esame neurologico (interessamento del SNC caratterizzato dal coinvolgimento di sedi multiple e da episodi ripetuti di malattia) un insieme di evidenze paracliniche (RM, Liquor, PE, Es. Ematici) forniscono un supporto positivo permettono di escludere diagnosi differenti Non ci sono esami patognomonici.

20 Criteri diagnostici di neuroimaging (RM) A: multiple lesioni iperintense in T2 FLAIR; B: lesione captante gadolinio in T1 e black hole (freccia) Filippi M, Lancet Neurology 2012

21 Esame del liquor Moderato aumento del livello delle proteine (0,5-0,7g/L) Livelli aumentati di IgG Bande oligoclonali IgG (in > 95% dei pazienti ) Modesta pleiocitosi (10-20 cellule/ml) Mc Donald I. Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine s Multiple Sclerosis. 3 rd ed London: Churchill Livingstone 1998.

22 Diagnostica elettrofisiologica Potenziali evocati Visivi Acustici Somatosensoriali SM accertata Anormali nel 90 % % 80% Sospetta SM Anormali nel 70 % 25 % 20 % Mc Donald I.Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine s Multiple Sclerosis. 3 rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

23 Diagnosi differenziale della SM Disturbi metabolici Sindromi genetiche Disturbi del metabolismo della vit. B12 Leucodistrofie Atassie e paraplegie ereditarie Atrofia ottica di Leber, etc. Malattie autoimmuni Sindrome di Sjögren, malattia di Behçet Condizioni degenerative spinocerebellari, etc. Infezioni Mielopatia associata a HIV e HTLV 1 Malattia di Lyme, etc. Malattie psichiatriche Reazione di conversione, simulazione Vasculopatie Lesioni della fossa cranica posteriore e del midollo spinale Malattie neoplastiche Malformazione di Arnold Chiari Mielopatia spondilosica e di altra natura, etc. Tumori del midollo spinale, linfoma del SNC Malattie paraneoplastiche Varianti della SM Fistola arterovenosa durale vertebrale Emangiomi cavernosi, etc. Neurite ottica Malattia di Marburg, etc. Adattata da Noseworthy J.H., et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2000; 343:

24 CRITERI DIAGNOSTICI Diagnosi clinica: Lesioni della sostanza bianca : non giustificate da altre patologie Disseminazione spaziale delle lesioni: segni clinici riconducibili a 2 o più lesioni Disseminazione temporale delle lesioni: due o più recidive

25 Criteri diagnostici di SM di McDonald (2001) Attacchi 2 o più 2 o più Lesioni obiettive 2 o più 1 Requisiti supplementari per la diagnosi Nessuno; i segni clinici sono sufficienti (segni supplementari sono desiderabili, ma devono essere compatibili con la SM) Disseminazione nello spazio alla RM o liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM o, clinicamente, un ulteriore attacco che interessi una sede differente 1 1 (mono-sintomatica) 0 (progressione dall inizio) 2 o più 1 1 Disseminazione nel tempo alla RM o, clinicamente, un secondo attacco Disseminazione nello spazio alla RM o esame del liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM E Disseminazione nel tempo alla RMN o, clinicamente, un secondo attacco Esame del liquor positivo E Disseminazione nello spazio dimostrata alla RM da 9 o più lesioni cerebrali T2 o 2 o più lesioni midollari o 4-8 lesioni cerebrali e 1 midollare o PEV positivi con 4-8 lesioni cerebrali alla RM o PEV positivi con meno di 4 lesioni cerebrali più 1 lesione midollare E Disseminazione nel tempo alla RM o progressione continua per 1 anno Mc Donald et al Recommended diagnostic criteria for Multiple Sclerosis: Guidelines from the International Panel on the diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 2001; 50:

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27 Criteri diagnostici di SM di McDonald (2010) Dati clinici Requisiti supplementari per la diagnosi Polman CH, ANN NEUROL 2011

28 Criteri McDonald 2010 SM primariamente progressiva

29 DISSEMINAZIONE NELLO SPAZIO ALLA RM (DIS) confronto criteri McDonald WI,2001 ANN NEUROL 2001; Polman CH, ANN NEUROL 2005

30 DISSEMINAZIONE SPAZIALE CON RM (REVISIONE CRITERI McDONALD 2010) Polman CH, ANN NEUROL 2011

31 DISSEMINAZIONE NEL TEMPO ALLA RM (DIT) confronto criteri McDonald WI,2001 ANN NEUROL 2001; Polman CH, ANN NEUROL 2005

32 DISSEMINAZIONE TEMPORALE CON RM (REVISIONE CRITERI McDONALD 2010) Polman CH, ANN NEUROL 2011

33 TERAPIA FARMACOLOGICA TERAPIA DELLE RICADUTE TERAPIA DI FONDO TERAPIA SINTOMATICA

34 TERAPIA DELLE RICADUTE Ha lo scopo di ridurre entità e durata dei disturbi conseguenti alle ricadute cliniche

35 Gestione della ricaduta Definizione: comparsa di qualche nuovo sintomo neurologico esacerbazione di uno pre-esistente -che duri da almeno 24 ore -in un paziente neurologicamente stabile (o in miglioramento) da almeno 30 giorni -in assenza di infezioni intercorrenti/febbre (pseudo-esacerbazioni)

36 Gestione della ricaduta riposo corticosteroidi precoce somministrazione orale/parenterale Remissione rapida Riduzione della gravità 3-5 gg metilprednisolone mg e.v./die ± tp orale a scalare meccanismi d azione: - riparano la BEE - inducono apoptosi delle cell.t autoreattive effetti collaterali: - GI - tono dell umore - ciclo sonno-veglia - PA - Glicemia - Osteoporosi, habitus cushingoide, cataratta

37 La terapia disease modyfing Ha l obiettivo di modificare la storia naturale della malattia Le terapie oggi disponibili agiscono riducendo significativamente l attività di malattia e/o ritardando la progressione della disabilità neurologica che essa comporta

38 Le terapie disease modyfing Immunomodulatori Interferone beta 1a Interferone beta 1b Glatiramer acetato Natalizumab Fingolimod Immunosoppressori Mitoxantrone (Azatioprina) (Ciclofosfamide) (Metotrexate)

39 Associazione tra insufficienza venosa cerebrospinale cronica e SM Metanalisi di 8 trial controllati Laupacis A, CMAJ 2011

40 Trattamenti sintomatici

41 Fattori prognostici Prognosi favorevole Sesso femminile Esordio: recidivante-remittente Recupero completo Lungo intervallo tra gli attacchi Bassa frequenza di attacchi nel decorso iniziale Prognosi peggiore Sesso maschile Esordio: polisintomatico, motorio Recupero incompleto Breve intervallo tra gli attacchi Elevata frequenza di attacchi nel decorso iniziale Lungo tempo per EDSS* 3 Breve tempo per EDSS* 3 Giovane età Età avanzata *EDSS: disability scale status Ebers G. Natural history of Multiple Sclerosis in Mc Alpine s Multiple Sclerosis. 3 rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

42 Gestione della Sclerosi Multipla Oftalmologo Neurologo Fisioterapista Approccio multidiscliplinare Infermiere Medico di medicina generale Assistente sociale Logopedista Compston A. Treatment and management of multiple sclerosis in Mc Alpine s Multiple Sclerosis. 3 rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.