RASSEGNA. Stefano Savonitto, Matteo Azzarone, Rita Salsi, Giovanni Tortorella. S.C. di Cardiologia, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia

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1 RASSEGNA Le nuove linee guida ESC per le sindromi coronariche acute senza sopraslivellamento del tratto ST: la direzione è chiara, le strade sono molte, le scelte richiedono senso clinico Stefano Savonitto, Matteo Azzarone, Rita Salsi, Giovanni Tortorella S.C. di Cardiologia, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia The 2011 edition of the ESC guidelines on non-st-segment elevation acute coronary syndromes (NSTE-ACS) maintains the approach strongly based upon risk stratification, following the concept that the higher the risk of ischemic events, the larger will be the benefit of an aggressive pharmaco-interventional approach. This concept applies both to the indication and timing of angiography/revascularization and to the choice of concomitant pharmacological therapies. The proofs of efficacy of the most recent drug treatments are solid, but the choice among the several available options and the evaluation of the efficacy/safety ratios in patient subsets require clinical wisdom, especially for the management of the most complex and frail patients. The indication for performing coronary angiography within 24h in high-risk patients would imply extending to NSTE-ACS patients the networks already in place for primary percutaneous coronary intervention in ST-elevation myocardial infarction. Key words. Coronary angiography; Coronary angioplasty; Myocardial infarction; Unstable angina. G Ital Cardiol 2012;13(3): Le linee guida di pratica clinica (LG) hanno una storia recente: quelle della cardiopatia ischemica acuta poco più di 10 anni (Figura 1). La differenziazione basata sul sopraslivellamento del tratto ST risale alla fine degli anni 90, ed è stata l efficacia della terapia riperfusiva a fare la differenza. Il primo trial ad aver affrontato in maniera organica l intero spettro delle sindromi coronariche acute (SCA) è stato lo studio GUSTO IIb che, al di là dello scopo di dimostrare la superiorità di desirudina verso eparina non frazionata, ha permesso di disegnare chiaramente le caratteristiche cliniche della popolazione e l outcome in relazione al quadro elettrocardiografico alla presentazione 1. In breve, è apparso chiaro nel 1999 che i pazienti senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTE) sono una popolazione molto eterogenea, con caratteristiche basali mediamente più complesse rispetto a quelli con sopraslivellamento del tratto ST (STE), in cui il valore prognostico incrementale delle elevazioni enzimatiche è più sensibile (più ripido ) rispetto a quello osservato nello STE 2 e in cui la presenza di sottoslivellamento transitorio del tratto ST ha un valore diagnostico e prognostico per gravità della coronaropatia 1,3. Successivamente a questo studio, la stragrande maggioranza delle sperimentazioni cliniche ha affrontato l una (NSTE) o l altra (STE) metà della sindrome, portando rapidamente a 2012 Il Pensiero Scientifico Editore Ricevuto ; accettato Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr. Stefano Savonitto S.C. di Cardiologia, Arcispedale S. Maria Nuova, Corso Risorgimento 57, Reggio Emilia stefano.savonitto@asmn.re.it chiarire il valore assoluto della terapia riperfusiva primaria nello STE 4 e quello di una strategia farmaco-invasiva precoce nello NSTE, soprattutto nei pazienti ad alto rischio 5. Solo negli ultimissimi anni, e limitatamente alla terapia antitrombotica, si è tornati a disegnare studi che hanno affrontato le SCA nel loro complesso 6-9, ancora una volta con risultati più chiari nello STE rispetto allo NSTE. Al di là della definizione diagnostica iniziale, spesso più faticosa rispetto allo STE, e tuttora basata esclusivamente su ECG e troponina (Figura 1 delle LG), i fattori che rendono le SCA-NSTE più difficili nella gestione clinica sono l età più avanzata della popolazione e la maggiore prevalenza di diabete, insufficienza renale e precedenti eventi coronarici (Tabella 1), così come la minore praticabilità della rivascolarizzazione che, nella maggior parte dei trial attuali, non supera il 60-70% comprendendo rivascolarizzazione percutanea e chirurgica. Un altro aspetto venutosi rapidamente a chiarire (e in parte a risolvere) è stato quello del rischio iatrogeno, evidentemente collegato all età avanzata della popolazione e alla presenza di copatologie. Probabilmente a causa di questa problematica, i trial eseguiti fino al 2005 hanno mostrato un early hazard dell approccio interventistico che solo nel lungo termine, e limitatamente ai pazienti a maggior rischio ischemico, ha dimostrato il chiaro vantaggio della rivascolarizzazione precoce 5. Solo negli ultimi anni, diremmo soprattutto con l impiego sempre maggiore dell approccio interventistico radiale, di un impiego tailored della terapia antitrombotica, e del miglioramento delle tecniche chirurgiche in pazienti complessi, appare sempre più evidente il vantaggio generale di una strategia sistematicamente invasiva nelle SCA-NSTE. 157

2 S SAVONITTO ET AL Figura 1. Sequenza temporale delle linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) e dell American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) sulla cardiopatia ischemica acuta (NSTE e STE) e la rivascolarizzazione (PCI/CABG). CABG, bypass aortocoronarico; NSTEMI, infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST; PCI, procedura coronarica percutanea; SCA-NSTE, sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST; STEMI, infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST; UA, angina instabile. *Agency for Health Care Policy and Research. Tabella 1. Confronto con le caratteristiche dei pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) e sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (SCA-NSTE) nel registro BLITZ-4 Qualità (Olivari Z. et al., dati non pubblicati). Caratteristica STEMI SCA-NSTE (n=5854) (n=5852) Età media (anni) Femmine/maschi 29/71 35/65 Diabete Ipertensione Dislipidemia Precedente IMA Precedente PCI/CABG Precedente scompenso Precedente ictus Arteriopatia periferica Insufficienza renale I valori sono espressi in percentuale, salvo diversamente indicato. CABG, bypass aortocoronarico; IMA, infarto miocardico acuto; PCI, procedura coronarica percutanea. A questa complessità sono chiamate a dare ordine le LG SCA-NSTE recentemente pubblicate dalla Società Europea di Cardiologia (ESC) 10 e pubblicate contestualmente in italiano su questo stesso Giornale 11. Esse vanno lette tenendo contemporaneamente presenti le affini LG ESC e American College of Cardiology/American Heart Association per le procedure coronariche percutanee (PCI), per il bypass aortocoronarico e, più in generale, per la rivascolarizzazione miocardica A priori, bisogna ricordare che le raccomandazioni delle LG si basano sull evidenza disponibile, la migliore essendo generata da più sperimentazioni cliniche controllate o da metanalisi di queste ultime [livello di evidenza (LoE) A]. A volte l evidenza si basa sui risultati di un solo trial clinico, possibilmente di dimensioni adeguate (LoE B). Laddove questa evidenza non esista, si entra nel campo delle raccomandazioni basate sul parere di esperti (LoE C), talora molto ragionevoli, talora arbitrarie. Purtroppo, anche nelle presenti LG, le raccomandazioni con LoE C hanno ancora molto spazio anche nelle indicazioni di classe I e le aree orfane di evidenza sono ancora prevalenti (Figura 2). Gli studi osservazionali e le analisi di efficacia terapeutica basate sui propensity score, che tanto spazio trovano sulle riviste scientifiche nonostante i proclami dei relativi Direttori 16, vengono di fatto relegate al LoE C (Tabella 2 delle LG). 158

3 LINEE GUIDA SCA-NSTE omogenei, si è poi dimostrata efficace anche dal punto di vista prognostico 20,21. Solo tra parentesi viene menzionata una modalità attualmente molto frequente di SCA-NSTE, ossia quella in pazienti con recente rivascolarizzazione (soprattutto percutanea), che invece dovrebbe essere considerata con elevato grado di probabilità e indicazione urgente a coronarografia nel sospetto di manifestazione trombotica acuta. Figura 2. Distribuzione delle raccomandazioni per classe (I, II, III) e livello di evidenza (A, B, C). Scopi della presente rassegna sono l evidenziazione dei punti salienti, la discussione di alcuni aspetti controversi e la contestualizzazione delle raccomandazioni nella realtà clinica italiana. Per facilitare la lettura, abbiamo seguito l ordine razionale di stesura delle LG. UNA VERA E PROPRIA RIEDIZIONE Come denunciato nel titolo e spiegato nelle pagine iniziali del testo, le LG 2011 sono una vera e propria riedizione che sostituisce quella pubblicata per la prima volta nel 2000 e aggiornata nel 2002 e nel È difficile non vedere impulsi almeno in parte commerciali nel ritmo di uscita di queste LG, viste le coincidenze con le introduzioni di nuovi prodotti farmaceutici. Se nell anno 2000 il motore era multiplo [inibitori della glicoproteina (GP) IIb/IIIa + terapia aggressiva + troponina], nel 2002 è stato fatto un aggiornamento ad hoc per centrare la terapia su clopidogrel a seguito della pubblicazione dello studio CURE 17, nel 2007 si è scoperto l impatto del sanguinamento e l importanza di fondaparinux 18, e ora nel 2011 si decreta che clopidogrel è obsoleto ( da utilizzare solo quando non disponibili ticagrelor o prasugrel ) sulla base di nuovi prodotti di efficacia provatamente superiore 6,8. La riedizione 2011 riparte dalla fisiopatologia, segnalando l outcome severo dello NSTE nel lungo termine e la necessità di una più aggressiva prevenzione secondaria. Se è vero che nel decennio appena trascorso questa si è soprattutto basata sulla rivascolarizzazione (laddove percorribile) e sull utilizzo di statine ad alto dosaggio, i dati recenti sulle potenti terapie antipiastriniche 6,8 e anticoagulanti 9 orali mostrano l efficacia incrementale di più potenti farmaci antitrombotici, almeno nei pazienti a basso rischio emorragico. A questo proposito, le raccomandazioni delle LG valutano le opzioni farmacologiche in termini di rapporto rischio/beneficio, senza prendere posizione sull aspetto dei costi, che pure hanno un importanza crescente. DIAGNOSI Presentazione clinica La presentazione ripercorre l illuminante classificazione di Braunwald 19 che, nata per raggruppare le diverse manifestazioni cliniche della sindrome in quadri fisiopatologicamente Elettrocardiogramma Viene ricordata l importanza del monitoraggio continuo ECG a 12 derivazioni al fine di cogliere le modificazioni dinamiche insite nel concetto di instabilità: bene fanno le LG a richiamare tale concetto, noto da almeno 25 anni 22, ma raramente considerato nella strutturazione delle nostre Chest Pain Unit ormai basate unicamente sul parcheggio in attesa del secondo valore di troponinemia. È possibile che le alterazioni dinamiche del tratto ST abbiano perso parte del loro valore prognostico nell era corrente della rivascolarizzazione sistematica, ma sicuramente mantengono un importante valore diagnostico e nella determinazione del timing della coronarografia. Marker Viene chiarito bene il ruolo delle troponine ultrasensibili, che è quello della più precoce diagnosi: nei pazienti a presentazione precocissima, un secondo dosaggio a 3h porta la sensibilità a 100% 23. Il problema rimane la specificità per SCA, dato che le troponine ultrasensibili possono essere elevate anche in condizioni croniche (cardiopatia ischemica cronica, soggetti anziani e persino in soggetti privi di rilevanti manifestazioni di malattia), per cui rimane importante la valutazione di una evolutività, e il valore delle differenze di livello (Δ) non è tuttora definito. In maniera molto ragionevole, il test point-of-care viene riconosciuto (almeno come test di esclusione) per condizioni in cui il laboratorio di analisi non sia disponibile h24. Ecocardiogramma Per anni considerato strumento poco sensibile ai fini diagnostici, viene invece considerato utile in Pronto Soccorso/Chest Pain Unit. Nella pratica clinica, il riscontro di alterazioni di cinesi anche sfumate in sede concordante con alterazioni elettrocardiografiche dubbie può essere di grande utilità per confermare (ma non per escludere) la diagnosi di ischemia. L ecostress viene considerato utile e sicuro in pazienti con ECG normale e senza elevazione di troponina. La risonanza magnetica nucleare e la scintigrafia vengono considerate potenzialmente utili, ma raramente disponibili in tempo adeguato. L angio-tomografia viene considerata per la diagnosi di esclusione in pazienti a basso rischio. Angiografia coronarica La coronarografia rimane ovviamente il gold standard, anche per le immediate ripercussioni terapeutiche e ne viene suggerito l approccio radiale, tranne che nei pazienti emodinamicamente instabili. STRATIFICAZIONE DI RISCHIO Viene ribadita la necessità di stratificazione di rischio immediata basata sulle caratteristiche cliniche ed elettrocardiografiche (valore quali-quantitativo delle alterazioni del tratto ST). 159

4 S SAVONITTO ET AL Il test ergometrico viene considerato solo pre-dimissione in pazienti con diagnosi non conclusiva e senza recidive di dolore. Viene suggerito il valore prognostico (oltre che diagnostico) del monitoraggio continuo del tratto ST, del tutto da verificare in epoca di rivascolarizzazione (vedi sopra). Grande rilevanza è attribuita al valore prognostico dei dati biochimici, espandendo lo sguardo rispetto al precedente approccio troponinocentrico. Pur mantenendo i valori di troponina tutta la loro utilità diagnostica, si suggerisce un attenta valutazione dei valori glicemici (meglio se glicemia a digiuno dopo la dimissione), della creatininemia (sempre meglio stimare la velocità di filtrazione glomerulare) e del peptide natriuretico cerebrale (BNP). Non viene detto in questo punto che l emocromo all ingresso fornisce importantissime informazioni sia prognostiche che, soprattutto, ai fini delle scelte terapeutiche. Alla proteina C-reattiva ad alta sensibilità viene attribuito valore prognostico, soprattutto nei pazienti troponina-negativi, ma non diagnostico nei confronti della SCA. Soprattutto dopo i risultati dello studio TIMACS 24, viene raccomandato l uso di score di rischio. Sebbene quelli più semplici andrebbero preferiti per la maggiore immediatezza d uso, il più complesso GRACE risk score (GRS) 25,26 viene consigliato per il migliore potere discriminante (specie se in associazione al dosaggio di BNP), e anche perché derivato da una popolazione di all comers. Oltre agli score di rischio per l outcome ischemico, viene raccomandato l impiego di quelli di rischio emorragico 27, anch essi di complessità tale da richiedere l utilizzo di calcolatore. È nostra opinione che questi abbiano soprattutto valore didattico e di ricerca, e che una stima basata su età, funzione renale, peso corporeo, terapia antitrombotica e modalità dell approccio interventistico possa guidare efficacemente le scelte terapeutiche. Le LG riconoscono che gli score di rischio emorragico disponibili sono del tutto basati sull approccio percutaneo femorale e andrebbero rivalutati in popolazioni ad approccio prevalentemente radiale, quali quelle europee. TRATTAMENTO Le maggiori novità terapeutiche riguardano l ingresso di nuovi farmaci antitrombotici, con raccomandazioni basate sulle nuove evidenze derivate dai recenti trial clinici. Il problema è l integrazione di queste strategie farmacologiche che, inserite nelle diverse (per modalità e timing) opzioni interventistiche, giunge a prospettare almeno un centinaio di diverse possibilità di approccio, tanto che qualcuno ha argutamente coniato il termine di acute confusional syndrome come traduzione di ACS. Un aspetto difficilmente districabile dalle analisi dei trial terapeutici è l efficacia relativa delle terapie nella gestione della fase acuta rispetto alla prevenzione secondaria. Questa distinzione, chiaramente definita in alcuni studi 9 ma meno in altri 6,8, dovrebbe aiutare a discriminare quanto potentemente inibire la trombosi in fase acuta piuttosto che nel follow-up, con le prevedibili conseguenze soprattutto in termini di sanguinamento. Quest ultimo è più prevedibile in fase acuta (per lo più in sede di cateterismo e retroperitoneale), ma meno nel follow-up (per lo più a sede gastroenterica e urologica per i farmaci antipiastrinici, ma anche cerebrale per gli anticoagulanti). Anche in termini di costi, il rapporto potenza/durata non è chiaramente definito nelle LG. Farmaci antipiastrinici La strategia attuale prevede la combinazione di due-tre farmaci con diverso grado di inibizione piastrinica (Figura 3 delle LG). Aspirina A seguito dello studio CURRENT-OASIS 7 7 è finalmente definita la dose cronica di mg, ponendo fine a una diatriba transatlantica durata decenni. Questo trial di amplissime dimensioni ha chiaramente definito che in pazienti con SCA, e indipendentemente dall approccio interventistico, dosi più elevate non producono beneficio clinico e sono foriere di un maggiore sanguinamento gastroenterico. Viene suggerita la possibilità di desensibilizzazione nei pazienti con anamnesi allergica, ma senza voce bibliografica di riferimento: le indichiamo noi 28,29. Clopidogrel A seguito dei risultati superiori ottenuti con prasugrel e ticagrelor 6,8, l utilizzo di clopidgrel viene ora raccomandato solo nei casi in cui non siano disponibili, o siano controindicati, i due nuovi inibitori del recettore piastrinico P2Y 12. Viene finalmente tracciato con chiarezza il rapporto rischio/beneficio di questo farmaco con la seguente sentenza che citiamo integralmente: Treating 1000 patients resulted in 21 fewer cardiovascular deaths, MIs, or strokes, at the cost of an excess of seven patients requiring transfusion and a trend for four patients to experience life-threatening bleeds. Come si vede, il rapporto rischio/beneficio di clopidogrel è ben lungi dall essere rassicurante, e l eccesso di rischio emorragico e di mortalità in pazienti a basso rischio ischemico è stato recentemente definito da analisi colpevolmente tardive dello studio CHARISMA 30,31. A 10 anni dalla pubblicazione di CURE 17 e PCI-CURE 32, si può ora dire serenamente che la pressione esercitata dalle precedenti LG per un impiego immediato di clopidogrel (dose da carico consigliata in Pronto Soccorso nell attesa di definizione diagnostica) non era basata su evidenze: nella globalità dello studio CURE solo una piccola minoranza dei pazienti veniva sottoposta a rivascolarizzazione, e la mediana del tempo alla PCI era di 10 giorni in PCI- CURE, con un beneficio non significativo nei primi 7 giorni di trattamento, ma solo nel lungo termine. La maggiore efficacia di un aumento di dose ( mg) nei pazienti sottoposti a PCI osservata nello studio CURRENT-OASIS 7 7 è plausibile, ancorché osservata nel contesto di un analisi basata su variabili post-randomizzazione la cui validità era stata precedentemente negata dallo stesso chairman dello studio 33. Tale doppia dose è associata a un aumento del rischio di sanguinamento [hazard ratio (HR) 1.26] e di trasfusioni (HR 1.28). Infine, va considerato che tanto il rischio di sanguinamento quanto l efficacia clinica con clopidogrel sono direttamente legati al livello di inibizione piastrinica in corso di trattamento: i pazienti con elevato livello di inibizione avranno una minore incidenza di eventi ischemici, ma sono maggiormente esposti a manifestazioni emorragiche, e viceversa quelli con elevata attività piastrinica in corso di terapia 34. L utilizzo di test di reattività piastrinica o di test genetici per ottimizzare la terapia con clopidogrel ha finora dato esiti deludenti 35,36 : numerosi studi sono attualmente in corso, soprattutto in considerazione del fatto che, laddove dimostratasi farmacologicamente efficace, la terapia a lungo termine con clopidogrel ha costi decisamente minori rispetto a quella con prasugrel e ticagrelor. 160

5 LINEE GUIDA SCA-NSTE Prasugrel Le LG chiariscono bene che il metabolita attivo di questo farmaco è chimicamente simile a quello di clopidogrel, ma che la sua generazione è più efficace per via di un metabolismo più semplice. Nel trial TRITON-TIMI 38 6 complessivamente, benefici maggiori si sono osservati nei pazienti diabetici 37 e in quelli con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI), soprattutto in termini di riduzione dell incidenza della trombosi di stent 38 e di eventi ricorrenti successivi alla prima recidiva 39. Nei pazienti con SCA-NSTE arruolati nello studio TRITON-TIMI 38, in cui il farmaco era somministrato dopo la coronarografia o comunque entro 1h dopo la PCI, il beneficio clinico è stato completamente attribuibile a una riduzione del rischio di susseguente infarto. Si sente la mancanza di una pubblicazione separata dei dati relativi alla popolazione NSTE, che costituisce il 75% della popolazione dello studio. In termini di sanguinamento, le LG sottolineano opportunamente che l eccesso di sanguinamento rispetto a clopidogrel è interamente attribuibile all esposizione prolungata al farmaco. Le LG attribuiscono una raccomandazione di classe IB all utilizzo di prasugrel in pazienti con SCA- NSTE sottoposti a PCI che non siano già in trattamento con altri inibitori del recettore P2Y 12, specialmente se diabetici. Altre indicazioni ragionevoli sono in pazienti che abbiano avuto una recidiva o una trombosi di stent in corso di terapia con clopidogrel. Il rischio emorragico va stimato a priori, escludendo i pazienti con precedenti episodi ischemici cerebrali. Ticagrelor Questo inibitore del recettore P2Y 12, di imminente commercializzazione in Italia, rappresenta una reale new entry nel panorama farmacologico. A differenza di clopidogrel e prasugrel, non è una tienopiridina e non è un profarmaco. Inoltre, non è un bloccante irreversibile delle piastrine. Queste caratteristiche rendono ticagrelor estremamente interessante dal punto di vista farmacologico, seppure con effetti meno noti nel trattamento a lungo termine su vaste popolazioni. Nello studio PLATO 8, ticagrelor è stato confrontato con clopidogrel in un ampio spettro di pazienti con STEMI e SCA-NSTE, indipendentemente dal successivo trattamento con PCI. I dati sono stati pubblicati sia nella popolazione complessiva dello studio, che separatamente nei pazienti candidati a strategia invasiva 40 che nei pazienti con STEMI 41, che in quelli trattati conservativamente 42, che in quelli trattati con bypass aortocoronarico 43, ma non nella popolazione generale con SCA-NSTE. Complessivamente, la popolazione era molto diversa da quella trattata con prasugrel nello studio TRITON 44, per cui i confronti tra i due farmaci sono improponibili. Ticagrelor ha significativamente ridotto del 16% l endpoint primario rispetto a clopidogrel: nella popolazione con SCA-NSTE si è osservata una significativa superiorità nei pazienti con troponina elevata, ma non in quelli con troponina normale. Il dato più eclatante è stato la riduzione della mortalità cardiovascolare e globale, particolarmente impressionante a carico dei pazienti che, nel corso dello studio, sono andati incontro a bypass aortocoronarico. Lo spettro di eventi avversi va aldilà di quelli tipici dei farmaci antipiastrinici, e le controindicazioni prudenziali non appaiono molto diverse da quelle evidenziate per prasugrel per un aumento significativo dei sanguinamenti non correlati a chirurgia 45. L efficacia chiaramente dimostrata in pazienti non rivascolarizzati (una popolazione alquanto eterogenea) offre un arma in più nei pazienti con malattia in fase terminale. Sospensione dei farmaci antipiastrinici per interventi chirurgici Le LG dedicano un capitoletto specifico a questo argomento, chiarendo l importanza di non sospendere la doppia antiaggregazione tranne che negli interventi a maggior rischio emorragico, quali i redo-bypass o i bypass complessi associati a chirurgia valvolare: in questo caso si consiglia di considerare opzioni ponte come quella con anti-gpiib/iiia a breve durata d azione 46,47. D altra parte, viene fornito uno schema con le durate consigliate della sospensione degli inibitori del P2Y 12, non molto diverse tra i tre farmaci. Viene raccomandato un approccio multidisciplinare (cardiologo-chirurgo-anestesista) alla pericolosa e impegnativa gestione di questi pazienti. Anche in questo caso, si lamenta la mancanza di chiare evidenze se non quelle osservazionali di una elevata incidenza di morte e infarto perioperatorio nei casi in cui venga sospesa la terapia antiaggregante, tanto maggiore quanto minore è la distanza tra la SCA e l intervento chirurgico. Le casistiche (non randomizzate) di pazienti trattati con protocolli ad hoc e approccio collegiale hanno invece avuto risultati del tutto favorevoli anche nei casi precoci ad elevata complessità chirurgica 47. Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa Aldilà dell osservazione, sostanziata da metanalisi, che questi farmaci riducono significativamente (HR 0.74) l incidenza di morte e infarto solo nei pazienti sottoposti a PCI, le LG prendono una posizione forte contro l utilizzo upstream di anti- GPIIb/IIIa, sostanzialmente a seguito dei risultati dello studio EARLY ACS 48 che però ha seri problemi metodologici che è opportuno commentare. In questo studio, l endpoint primario era un inusuale composito di morte, infarto, ischemia ricorrente che richieda rivascolarizzazione urgente o bailout trombotico entro 96h, mentre il più tradizionale composito di morte e infarto a 30 giorni (su cu si basano in genere le LG) era definito come endpoint secondario. Lo studio prevedeva di arruolare pazienti, ma dopo un analisi ad interim che dimostrava un abbondanza di endpoint primari, lo Steering Committee ha ridotto la dimensione del campione a 9500 pazienti, con conseguente perdita di potenza sul principale endpoint secondario di morte e infarto a 30 giorni. I risultati a 30 giorni sono presentati nella Tabella 2 che mostra chiaramente quanto la riduzione della dimensione campionaria abbia penalizzato la potenza sull endpoint a 30 giorni. Le analisi di sottogruppo a 30 giorni mostrano una riduzione significativa dell incidenza di morte e infarto con l approccio upstream nei pazienti troponina-positivi. Non fosse stata operata tale scelta arbitraria, ora le LG darebbero un indicazione di classe I alla terapia upstream con anti-gpiib/iiia (a breve durata d azione). Anche in questo studio, in cui circa il 40% dei pazienti sottoposti a PCI ha ricevuto eptifibatide in sala di emodinamica, il beneficio della strategia upstream è stato completamente a carico dei pazienti sottoposti a PCI, senza effetto nei pazienti trattati medicalmente o sottoposti a bypass. È più che altro per questo motivo che un trattamento routinario con anti-gpiib/iiia prima della coronarografia non appare raccomandabile, mentre le stesse LG suggeriscono (classe IIa) tale strategia in pazienti ad alto rischio in cui si preferisca non usare gli inibitori del recettore P2Y 12 prima di conoscere l anatomia coronarica. Opportune raccomandazioni vengono date su come gestire l emostasi in pazienti che debbano sottoporsi a bypass aortocoronarico urgente dopo la 161

6 S SAVONITTO ET AL Tabella 2. Incidenza di eventi avversi cardiaci maggiori a 30 giorni nello studio EARLY ACS 48 (vedi testo per spiegazioni sulla potenza statistica dello studio). Somministrazione Somministrazione OR (IC 95%) p precoce provisional di eptifibatide di eptifibatide (n=4722) (n=4684) Morte o infarto 11.2% 12.3% 0.89 ( ) Morte 2.8% 2.6% 1.10 ( ) 0.46 Infarto miocardico 9.5% 10.6% 0.88 ( ) Morte, infarto e ischemia ricorrente a 12.5% 13.8% 0.89 ( ) Ischemia ricorrente a 2.4% 2.9% 0.80 ( ) IC, intervallo di confidenza; OR, odds ratio. a tale da richiedere rivascolarizzazione urgente. somministrazione di anti-gpiib/iiia. In pratica, i pazienti che siano in terapia con piccole molecole possono andare a chirurgia anche immediata, in quanto il loro effetto è completamente cessato entro la fine dell intervento (è questo il tempo che conta), mentre quelli che hanno ricevuto abciximab (cosa alquanto improbabile) dovrebbero attendere 24-48h o essere sottoposti a trasfusioni di piastrine fresche. Nel complesso, a nostro parere, la strategia di impiegare una piccola molecola senza anti-p2y 12 e di procedere a coronarografia entro 24h nei pazienti ad alto rischio permette una immediata protezione antischemica ed una estrema flessibilità di gestione. Anticoagulanti Al momento attuale, l impiego di anticoagulanti nei pazienti con SCA-NSTE è limitato alla fase acuta. Per il prossimo futuro, la disponibilità di nuovi anticoagulanti orali bloccanti del fattore X attivato, che si sono dimostrati efficaci, ancorché con un sensibile rischio emorragico 9, potrebbe offrire nuove possibilità per la prevenzione secondaria in pazienti ad alto rischio ischemico e basso rischio emorragico. Il concetto che si evince molto chiaramente dal complesso degli studi è che la dose anticoagulante deve essere contenuta al minimo misurabile, soprattutto in associazione alle terapie antipiastriniche 49. La storia dello sviluppo di rivaroxaban, in cui la fase II è stata condotta con maggiore precisione rispetto a quella di altri farmaci della stessa categoria, è esemplificativa. La durata dell anticoagulazione è raccomandata fino alla fine della PCI nei pazienti trattati invasivamente e fino alla dimissione in quelli trattati conservativamente. Fondaparinux Come nell edizione , le LG prendono una decisa posizione a favore dell impiego di questo farmaco, questa volta anche in associazione alla PCI. In quest ultimo caso, come dimostrato dallo studio FUTURA/OASIS-8 51, bisogna somministrare una dose di eparina non frazionata intraprocedurale (85 U/kg, 60 U con anti-gpiib/iiia): la raccomandazione IA viene attribuita in base al profilo di efficacia e sicurezza più favorevole, soprattutto per una bassa incidenza di sanguinamento e l univocità della dose di anticoagulante che protegge dal rischio di sovradosaggio. Enoxaparina Le LG si lanciano in una lunga revisione dei controversi dati di confronto tra eparina non frazionata ed eparine a basso peso molecolare, denunciando che la maggior parte degli studi e delle metanalisi sono non contemporanee, con scarso ricorso all approccio invasivo. Sottolineano che il trial più contemporaneo e numeroso 52 è stato viziato da un mostruoso tasso di sanguinamento (sia TIMI che GUSTO), di gran lunga superiore a quanto riscontrato in trial e registri contemporanei, verosimilmente causato da un errata gestione degli anticoagulanti nell intero studio. La dose di enoxaparina dovrebbe seguire il protocollo dello studio STEEPLE 53 che però deriva da pazienti stabili. È probabile che l impego estensivo dell approccio radiale riduca sensibilmente il rischio di sanguinamento. Nel caso si inizi la terapia anticoagulante con enoxaparina, il cambio di anticoagulante durante PCI è fortemente sconsigliato. L enoxaparina è raccomandata (IB) quando non sia disponibile il fondaparinux. Bivalirudina Al tempo della pubblicazione di queste LG, l unico studio condotto in pazienti con SCA-NSTE era lo studio ACUITY 54, con somministrazione del farmaco upstream e upgrading della dose durante PCI 55. In contrasto con quando raccomandato per enoxaparina, le LG suggeriscono che il crossover a bivalirudina intraprocedurale in pazienti trattati con eparina non frazionata o enoxaparina si è dimostrato sicuro. I risultati dello studio ISAR-REACT 4, pubblicato dopo queste LG, potrebbe espandere l utilizzo intraprocedurale di bivalirudina, soprattutto in associazione ai nuovi inibitori del recettore P2Y L impiego di un singolo anticoagulante e di una singola molecola antipiastrinica ad azione rapida e potente (sia essa orale o parenterale) appare la strategia più sicura, con ulteriore definizione della terapia una volta chiarite le opzioni interventistiche. Ribadiamo che nella popolazione con SCA- NSTE tutti i trial e i registri su decine di migliaia di pazienti dimostrano che la quota di pazienti gestibili con PCI è compresa tra 50% e 70%, il che indica i limiti di una strategia farmacologica unicamente mirata a creare condizioni ideali per la PCI. RIVASCOLARIZZAZIONE Nella Tabella 9 delle LG vengono riproposti in maniera semplificata i criteri che indicano un approccio invasivo e precisamente la dimostrazione di infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST tramite variazioni della ripolarizzazione all ECG ed elevazione fasica dei livelli di troponina, oltre a condizioni generali che prefigurino un elevato rischio di 162

7 LINEE GUIDA SCA-NSTE recidive od outcome negativo nel follow-up (GRS elevato, diabete, insufficienza renale, disfunzione ventricolare sinistra e pregresse rivascolarizzazioni). Questo approccio deriva da un insieme di trial randomizzati e metanalisi che però hanno escluso i pazienti più instabili con evidenza di ischemia potenzialmente catastrofica. Timing dell angiografia In confronto alle LG del , passano da 3 a 4 le categorie di timing all angiografia (Figura 6 delle LG): invasiva immediata: idealmente entro 2h nei pazienti con angina refrattaria, scompenso refrattario, aritmie sostenute o instabilità emodinamica. In questa strategia, in cui la probabilità di bypass aortocoronarico urgente è più probabile, viene giustamente suggerito il trattamento upstream con tirofiban o eptifibatide fino a che non vengano (rapidamente) chiarite le modalità di rivascolarizzazione; invasiva precoce: entro 24h nei pazienti più stabili, ma con GRS >140 o con almeno uno dei fattori di alto rischio summenzionati. Questa nuova raccomandazione deriva dai risultati dello studio TIMACS 24 ; invasiva: preferibilmente entro 72h nei pazienti con GRS <140 e almeno uno dei fattori di rischio summenzionati; conservativa: pazienti che non abbiano alterazioni ischemiche dell ECG, non elevazione enzimatica, non ricorrenze di sintomi durante l ospedalizzazione e basso score di rischio, dovrebbero essere sottoposti a test di ischemia e trattati secondo le LG della cardiopatia ischemica stabile. Quest ultima categoria comprende più che altro pazienti in cui la diagnosi di SCA è dubbia o pazienti con angina a bassa soglia, ingravescente o di recente insorgenza secondo la storica classificazione di Braunwald 19. Se si vuole offrire a tutti i cittadini lo stesso livello di assistenza, indipendentemente dalla vicinanza a un centro interventistico, questo approccio, razionale e basato su buona evidenza sperimentale, implica la necessità di estendere alle SCA-NSTE le reti organizzate per l angioplastica primaria nello STEMI. L evidente emergenza clinica nel caso di approccio invasivo immediato (veramente raro nella nostra esperienza) implica l attivazione immediata dell emodinamica in un centro Hub, e il trasferimento immediato dai centri Spoke. I casi candidabili alla strategia invasiva precoce possono essere facilmente gestiti durante la settimana, ma implicano una precisa riorganizzazione della rete nel fine settimana. Le ultime categorie di pazienti rientrano tranquillamente nell attuale gestione della maggior parte delle reti dell infarto. Nella provincia di Reggio Emilia è attiva dal 2000 una rete per l infarto miocardico che comprende 5 ospedali Spoke oltre all Hub provinciale dell Arcispedale S. Maria Nuova. Tale rete effettua circa 250 PCI primarie all anno nello STEMI, e 500 procedure urgenti in pazienti con SCA-NSTE. La distribuzione dei tempi all angiografia nei pazienti provenienti dai centri Spoke rispetto a quelli con ricovero iniziale presso il centro Hub è riportata nella Figura 3. È evidente che, pur in un sistema esperto e in grado di garantire un trattamento omogeneo nella PCI primaria 57, i pazienti con SCA-NSTE inizialmente ricoverati in centri Spoke subiscono un significativo ritardo di trattamento rispetto a quelli del centro Hub. In due degli ospedali Spoke della nostra rete esiste una unità di terapia intensiva cardiologica, mentre negli altri tre il cardiologo è presente nelle ore diurne e in rotazione con gli internisti nelle guardie. Poiché la procedura di diagnosi e stratificazione di rischio è meno evidente nelle SCA-NSTE rispetto allo STEMI, l applicazione delle tempistiche raccomandate dalle LG implicherebbe verosimilmente un upgrading quali-quantitativo dell assistenza cardiologica nei centri Spoke, o un bypass selettivo dei centri Spoke nei casi più evidenti, cosa attualmente problematica per ovvie carenze strutturali e di training del 118. Bisogna sottolineare che anche il successivo trasferimento presso i centri di Cardiochirurgia (laddove il centro Hub ne sia sprovvisto), che si verifica nel 10-20% dei casi, dovrà essere effettuato con protocolli ben definiti e condivisi di tempi, modalità di trasferimento e terapie farmacologiche concomitanti. Modalità di rivascolarizzazione In assenza di studi randomizzati che confrontino PCI e bypass aortocoronarico in pazienti con SCA-NSTE, viene raccomandato di usare nei pazienti stabilizzati gli stessi criteri consigliati per la cardiopatia ischemica stabile 58. Nei pazienti instabili con malattia multivasale, si raccomanda la PCI urgente della lesione considerata colpevole (non sempre evidente nella SCA- NSTE): ragionevolmente, tale decisione non presuppone una riunione del cosiddetto Heart Team (cardiologo, emodinamista, cardiochirurgo). Tuttavia, nei pazienti appartenenti ai due Figura 3. Distribuzione percentuale dei ritardi dall ammissione in ospedale alla coronarografia nel centro Hub e nei 5 centri Spoke dell AUSL di Reggio Emilia dopo ricovero per sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (periodo dal 1/1/2011 al 31/10/2011). 163

8 S SAVONITTO ET AL terzili superiori del SYNTAX score, in cui i meriti relativi di PCI e bypass aortocoronarico sono incerti o a favore del bypass, le modalità del successivo completamento di rivascolarizzazione dovrebbero essere decise collegialmente in base a criteri clinici, angiografici e all esperienza del centro. Relativamente al timing di un eventuale bypass aortocoronarico, in assenza di evidenze viene ragionevolmente suggerito un differimento di 48-72h dopo una PCI della lesione culprit. Tuttavia, i tempi potrebbero allungarsi nel caso il paziente sia stato pretrattato con un inibitore P2Y 12 e richiedere strategie farmacologiche ponte con anti-gpiib/iiia a breve durata d azione nel caso che la PCI eseguita sulla lesione colpevole abbia caratteristiche di alto rischio trombotico. SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI E PATOLOGIE CONCOMITANTI In assenza di studi specifici atti a definire le migliori strategie terapeutiche nelle principali categorie cliniche di pazienti, le LG si affidano in maniera esplorativa alle analisi di sottogruppo dei principali trial o metanalisi, ma soprattutto al concetto che maggiore è il rischio, maggiore sarà il beneficio. Questo approccio, l unico al momento perseguibile, lascia comunque incertezze nelle decisioni quotidiane per due principali motivi. Il primo deriva dalla frequente coesistenza nel singolo paziente di più categorie: ad esempio una donna diabetica di 78 anni (non infrequente) dovrà essere valutata in quanto donna (nessuna dimostrazione di efficacia da approcci aggressivi e maggiore rischio emorragico), in quanto diabetica (efficacia preferenziale di un approccio farmaco-invasivo aggressivo e rischio emorragico non aumentato) o in quanto anziana (non beneficio apparente da approccio aggressivo e maggiore rischio emorragico)? Il secondo deriva dalla generale consensualità del rischio e del beneficio di un approccio aggressivo: i pazienti che potenzialmente trarrebbero maggior beneficio sono quelli a maggior rischio iatrogeno. Questa ambiguità della decisione clinica nei pazienti a maggior rischio costituisce la linea di demarcazione tra la buona clinica, che sa gestire i casi ad alto rischio, e atteggiamenti azzardati o arrendistici. Le LG sposano genericamente l approccio aggressivo, suggerendo una certa prudenza nell utilizzo dei farmaci antitrombotici più potenti. Pazienti anziani In assenza di dati specifici, le LG suggeriscono un attenta valutazione delle caratteristiche cliniche del singolo paziente, delle copatologie e dell aspettativa di vita. Viene raccomandato un utilizzo mirato e personalizzato della terapia antitrombotica e un accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio. Nel complesso, l atteggiamento pare leggermente più cauto rispetto a quello tenuto nel Dopo la stesura delle LG, la recentissima pubblicazione del follow-up a 5 anni dell aggregato degli studi FRISC II, ICTUS e RITA-3 (cosiddetta FIR Collaboration) ha mostrato un beneficio significativo (morte e infarto) solo nelle classi di età da e >75 anni (quest ultima però con età media di 76 anni) e solo per quanto riguarda gli uomini. Nessun beneficio è stato evidenziato per i pazienti di età <65 anni 59. I dati recenti dell Italian Elderly ACS study (età media 82 anni) dimostrano un chiaro beneficio di una strategia precocemente invasiva nei pazienti con elevati livelli di troponina all ingresso, anche in questo caso con privilegio del sesso maschile (Savonitto S. et al., dati non pubblicati). Donne Ricordata la differenza nelle caratteristiche basali (soprattutto età più avanzata), il miglior outcome rispetto agli uomini nell età avanzata e il maggior rischio di sanguinamento, le LG sposano il partito dell approccio non differente rispetto agli uomini, specialmente nei casi con elevati livelli di troponina alla presentazione, cosa che sembra di poter condividere nella pratica clinica. Diabete A causa del maggior rischio di base, viene raccomandata una strategia decisamente aggressiva. Per quanto riguarda il controllo glicemico, i dati sull approccio all iperglicemia in fase acuta sono non conclusivi e si è dimostrata soprattutto pericolosa l ipoglicemia. Per la fase acuta, viene raccomandato di mantenere la glicemia entro limiti prudenziali (tra 90 e mg/dl). Permane l indicazione a preferire il bypass aortocoronarico alla PCI, nonostante che i dati derivino tutti da studi nella cardiopatia ischemica cronica. Nella PCI gli stent medicati sono da preferire agli stent metallici. Per l approccio antitrombotico, si indica che l approccio non dovrebbe essere diverso nei pazienti diabetici rispetto ai non diabetici: per quanto riguarda gli anti-p2y 12, viene indicata la superiorità di prasugrel e ticagrelor rispetto a clopidogrel nei pazienti diabetici, senza eccesso di sanguinamento. Tuttavia, l utilizzo di questi due farmaci viene raccomandato in maniera indipendente dallo stato diabetico. Viene tolta l indicazione routinaria ad anti-gpiib/iiia in upstream. Sulla base di una recente metanalisi Cochrane 60, che ha mostrato l incidenza trascurabile dell evento, viene finalmente tolto l allarme per l acidosi lattica con metformina e la necessità di sospendere tale farmaco prima dell angiografia. Insufficienza renale In base al maggior rischio ischemico, e nonostante la mancanza di specifica evidenza, viene raccomandato un trattamento aggressivo, facendo particolare attenzione al rischio emorragico dei farmaci antitrombotici. Vengono sollevati dubbi sulla reale necessità di un ricorso routinario a eparina non frazionata, che nelle precedenti edizioni era raccomandata in questi pazienti: fondaparinux viene indicato come sicuro ed efficace. Si segnala che ticagrelor si è dimostrato più efficace di clopidogrel, ma con maggiore rischio emorragico nel lungo termine. Nella totale assenza di evidenze sperimentali, le raccomandazioni relative ai farmaci non vengono fatte con il sistema del grading, ma fornendo una tabella con le precauzioni e gli aggiustamenti delle dosi. Scompenso cardiaco Anche in questo caso, in assenza di dati specifici, vengono incorporate le evidenze relative a post-infarto e scompenso cardiaco. Anemia L outcome peggiore osservato nei pazienti anemici viene ragionevolmente attribuito alle patologie concomitanti. Viene raccomandato un approccio conservativo alle trasfusioni, che vengono generalmente indicate solo per livelli di emoglobinemia <7 g/dl e avendo come obiettivo 9-10 g/dl. In genera- 164

9 LINEE GUIDA SCA-NSTE le, tranne che nei casi con grave instabilità ischemica, l origine dell anemia andrebbe chiarita prima di iniziare la terapia antitrombotica e di eseguire la coronarografia con le conseguenti decisioni relative all eventuale rivascolarizzazione. Sanguinamento Questo problema viene trattato diffusamente, come nelle LG precedenti. Il registro GRACE mostra che l incidenza è in riduzione, sia per una maggiore attenzione al problema che per il maggiore impiego di accesso vascolare radiale. L impressione generale è che, a differenza di quanto verificato per altri aspetti, l incidenza di sanguinamento sia riportata in misura maggiore nei trial che nei registri e nella pratica clinica corrente. Il disagio diffuso nei confronti della varietà di definizioni (GUSTO, TIMI, OASIS, PLATO, STEEPLE, ACUITY, ecc.) è recentemente sfociato in un ulteriore tentativo di giungere a una definizione universale da impiegare sia nei trial che a scopo epidemiologico, quella dell Academic Bleeding Consensus (ABC) Multidisciplinary Working Group 61. Inoltre, se l impiego di trasfusioni viene impiegato come misura del sanguinamento, sarebbero opportune indicazioni condivise alle trasfusioni, che invece differiscono grandemente perlomeno dai due lati dell Atlantico (incidenza di gran lunga maggiore negli Stati Uniti, soprattutto a seguito di bypass aortocoronarico, e non solo per un impiego di dosi maggiori di aspirina) 62. Viene opportunamente rafforzato il concetto che non deve preoccupare solo il sanguinamento acuto, ma anche quello a lungo termine, sia per quanto riguarda l impiego di clopidogrel 31 che relativamente all impiego dei farmaci più efficaci, quali prasugrel e ticagrelor. Viene raccomandato l impiego in fase acuta degli inibitori della pompa protonica. Il problema dell antagonizzazione degli effetti dei farmaci antipiastrinici nel caso di emorragia o di necessità di intervento chirurgico urgente viene trattato superficialmente, non essendo fatta la fondamentale distinzione tra farmaci a legame irreversibile (a basse concentrazioni plasmatiche, antagonizzabili mediante trasfusioni di concentrati piastrinici) e farmaci a legame reversibile (elevate concentrazioni plasmatiche, non antagonizzabili da trasfusioni piastriniche, sebbene a durata minore dell inibizione). TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE Le LG fanno riferimento alle precedenti LG europee e americane sulle SCA e sulla prevenzione secondaria. Potendo contare sul patrimonio degli studi classici di prevenzione secondaria con aspirina, betabloccanti, inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina (ACE) e statine, e trascinando in ambito SCA-NSTE le evidenze nel post-infarto e nello scompenso cardiaco, quello del trattamento a lungo termine è l ambito in cui le evidenze sono maggiori e i livelli di raccomandazione più nobili (IA e IB). Viene inoltre raccomandato l invio in riabilitazione per i pazienti con multipli fattori di rischio, al fine di favorire un approccio multifattoriale alla riduzione del rischio globale. Esistono buone evidenze (riportate dalle LG) a dimostrazione che i pazienti che aderiscono in maniera estensiva alle misure di prevenzione secondaria hanno una migliore prognosi. A questo proposito, bisogna tener presente che le principali misure terapeutiche di modifica dello stile di vita e farmacologiche finora adottate sono basate sull estrema sicurezza d impiego. Questo vale soprattutto per betabloccanti, ACE-inibitori e statine che dovrebbero essere somministrati a tutti i pazienti indipendentemente dal rischio di base, pur attendendosi un maggior beneficio in quelli ad alto rischio. L eccesso di rischio iatrogeno associato all impiego dei risparmiatori di potassio (riducibile contenendo le dosi e aumentando la sorveglianza nei pazienti con insufficienza renale) è giustificato dalla popolazione ad alto rischio in cui sono indicati (scompenso cardiaco). Per quanto riguarda i farmaci antitrombotici si entra invece in un area molto più critica, a causa del sensibile rischio emorragico che va accuratamente valutato caso per caso. La stessa aspirina ha un rapporto rischio/beneficio problematico nei pazienti anziani, soprattutto di fronte a un anamnesi di ulcera gastrica 63. Per quanto riguarda clopidogrel, il rischio emorragico è sensibile 31 ed è verosimile che il beneficio a lungo termine dimostrato nello studio CURE sia in gran parte a favore dei pazienti sottoposti a PCI 32. La necessità di una doppia terapia antiaggregante oltre i 6 mesi dopo impianto di stent coronarico è stata messa in dubbio dai risultati recenti dello studio PRODIGY, dimostrando che la prosecuzione oltre tale limite espone inutilmente a un maggiore rischio emorragico (Valgimigli M. et al., dati non pubblicati). Per quanto riguarda i nuovi farmaci antipiastrinici 6,8 e anticoagulanti 9, essi sono tutti portatori di un significativo rischio emorragico, per cui l impiego andrà deciso caso per caso dopo attenta valutazione di tale rischio e del dimostrato beneficio. Questi farmaci potrebbero tuttavia fornire un arma in più nei pazienti senza opzioni di rivascolarizzazione a causa di una malattia coronarica diffusa o perché hanno esaurito le opzioni di rivascolarizzazione 42. MISURE DI PERFORMANCE Come in altre occasioni 64, viene raccomandata la valutazione continua dell aderenza alle misure indicate dalle LG, in quanto la maggiore aderenza alle raccomandazioni è associata a migliore outcome. L effettuazione di registri territoriali affidabili (questo è il punto!) che documentino in maniera puntuale e ripetuta o continua (questo è un altro punto) alcuni passaggi gestionali (caratteristiche basali, tempi, farmaci, rivascolarizzazione) e l outcome almeno a 6-12 mesi viene raccomandata come mezzo di miglioramento continuo della qualità. Come dimostrato nel caso delle LG americane, il presupposto della validità delle raccomandazioni, molte delle quali con LoE C, andrebbe verificato 65. Il concentrare la ricerca prospettica su aree orfane di evidenza permetterebbe di ridurre la quota di raccomandazioni basate sul buon senso e il giudizio di esperti 66. Il metodo basato sui registri spontanei può essere perseguito dalle società scientifiche. Il registro BLITZ-4 Qualità (Olivari Z. et al., dati non pubblicati), il più recente di quelli condotti dall Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO) sulle SCA, costituisce un esempio mirato allo studio delle misure di performance (Tabella 3) Questo tipo di registri, considerati affidabili per l esecuzione ad hoc da parte dei cardiologi aggiustata con un sistema puntuale di queries, richiede uno sforzo ulteriore da parte di personale medico e infermieristico già oberato e non garantisce la continuità necessaria alla pianificazione sanitaria. Le rilevazioni basate sui dati amministrativi, in atto in alcune Regioni, richiedono task force specialistiche che verifichino l aderenza dei dati amministrativi almeno con le diagnosi principali: laddove effettuati, tali controlli hanno dato esiti sorprendentemente approssimativi. 165

10 S SAVONITTO ET AL Tabella 3. Registri sulla gestione delle sindromi coronariche acute in Italia. BLITZ-1 67 BLITZ-2 68 BLITZ-3 69 IN-ACS Outcome 70 BLITZ-4 (2003) (2006) (2010) (2011) (Olivari Z. et al., dati non pubblicati) (2011) N. centri N. pazienti STEMI/NSTEMI 65/35 0/100 40/60 40/60 50/50 Durata follow-up 30 giorni 30 giorni Intraospedaliero 12 mesi 6 mesi NSTEMI, infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST; STEMI, infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST. CONCLUSIONI Le LG costituiscono un formidabile condensato di dati e fonti bibliografiche gratuite utili soprattutto a chi approccia un argomento clinico non centrale alla propria esperienza. Gli esperti nei singoli campi trovano spesso discutibili le raccomandazioni di livello C, e anche quelle di classe III, che spesso vengono disattese. Tutte le LG iniziano o finiscono con la raccomandazione di considerare che esse sono basate sull evidenza disponibile e l applicazione al singolo caso clinico deve essere basata sull esperienza e sul buon senso. La qualità e l assenza di conflitto di interessi da parte degli esperti sarebbero auspicabili. L ultima è una chimera, in quanto il clinico veramente esperto finisce sempre, e giustamente, per essere coinvolto come sperimentatore nei trial clinici sponsorizzati dall industria o a fungere da consigliere per le stesse aziende (e come potrebbe essere altrimenti?). La prima condizione richiederebbe che gli esperti designati dalle Società Scientifiche nazionali fossero veramente esperti della materia specifica, piuttosto che scelti su base politica o meglio, che essi fossero piuttosto designati dai working group sulla base della provata esperienza nell area specifica e del curriculum scientifico. RIASSUNTO L edizione 2011 delle linee guida ESC sulle sindromi coronariche acute senza sopraslivellamento del tratto ST (SCA-NSTE) ribadisce l approccio fortemente basato sulla stratificazione di rischio, seguendo il concetto che maggiore è il rischio di eventi ischemici, maggiore sarà il beneficio di un approccio farmaco-invasivo aggressivo. Tale concetto vale sia per l indicazione e il timing dell angiografia/rivascolarizzazione che per la scelta delle terapie farmacologiche concomitanti. Le documentazioni di efficacia e rischio delle più recenti terapie farmacologiche sono solide, ma la scelta tra le numerose opzioni disponibili e la valutazione dei rapporti tra efficacia e tollerabilità nei vari sottogruppi di pazienti richiedono attento giudizio clinico, soprattutto nella gestione dei pazienti più complessi e fragili. L indicazione a eseguire la coronarografia entro 24h nei pazienti a maggior rischio implicherebbe una estensione della rete d emergenza per l angioplastica primaria nell infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST anche ai pazienti con SCA-NSTE. Parole chiave. Angina instabile; Angiografia coronarica; Angioplastica coronarica; Infarto miocardico. BIBLIOGRAFIA 1. Savonitto S, Ardissino D, Granger CB, et al. Prognostic value of the admission electrocardiogram in acute coronary syndromes. JAMA 1999;281: Il classico lavoro che ha stabilito il valore prognostico dell ECG all ingresso in tutto lo spettro delle SCA e dimostrato le peggiori caratteristiche basali dei pazienti con SCA-NSTE. 2. Savonitto S, Granger CB, Ardissino D, et al.; GUSTO-IIb Investigators. The prognostic value of creatine kinase elevations extends across the whole spectrum of the acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2002;39: Savonitto S, Cohen MG, Politi A, et al. 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Task Force per il Trattamento delle Sindromi Coronariche Acute (SCA) nei Pazienti senza Sopraslivel- 166

11 LINEE GUIDA SCA-NSTE lamento Persistente del Tratto ST alla Presentazione della Società Europea di Cardiologia (ESC). G Ital Cardiol, in press. 12. Wijns W, Kolh P, Danchin N, et al.; Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio- Thoracic Surgery (EACTS). Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J 2010;31: Wright RS, Anderson JL, Adams CD, et al ACCF/AHA focused update of the guidelines for the management of patients with unstable angina/non-st-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. 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12 S SAVONITTO ET AL 41. Steg PG, James S, Harrington RA, et al.; PLATO Study Group. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary syndromes intended for reperfusion with primary percutaneous coronary intervention: a Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial subgroup analysis. Circulation 2010;122: James SK, Roe MT, Cannon CP, et al.; PLATO Study Group. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for noninvasive management: substudy from prospective randomised PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. BMJ 2011;342:d3527. Questo lavoro offre molti spunti di studio per la cura dei pazienti trattati conservativamente. 43. Held C, Asenblad N, Bassand JP, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: results from the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial. 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N Engl J Med 2009;360: L attenta lettura dei metodi di questo manoscritto è un ottima scuola per entrare nelle decisioni strategiche all interno di un trial e non lasciarsi ingannare dall abstract: cosa che non hanno fatto gli estensori delle linee guida. 49. Anderson JA, Hirsh J, Yusuf S, et al. Comparison of the anticoagulant intensities of fondaparinux and enoxaparin in the Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes (OASIS)-5 trial. J Thromb Haemost 2010;8: Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, et al.; Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-st-elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28: Steg PG, Jolly SS, Mehta SR, et al.; FU- TURA/OASIS-8 Trial Group. 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