Luca Richeldi, UOC Pneumologia, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli,Universit à Cattolica del Sacro Cuore, Roma

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1 Luca Richeldi, UOC Pneumologia, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli,Universit à Cattolica del Sacro Cuore, Roma "Fibrosi polmonare idiopatica" La fibrosi polmonare idiopatica (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) è una patologia respiratoria cronica, a carattere progressivo e a causa non nota, che colpisce individui adulti, limitata ai polmoni ed associata al pattern radiologico e/o istologico della usual interstitial pneumonia (UIP) (1). L IPF si caratterizza per la presenza di gravi alterazioni della normale architettura del parenchima polmonare tali da determinare un progressivo deficit funzionale fino alla comparsa dell insufficienza respiratoria ed in definitiva della morte, che subentra in media a circa 3 anni dalla diagnosi. Nonostante i numerosi passi avanti nella comprensione dei meccanismi patogenetici della malattia, l origine dell IPF rimane ancora oggi in parte sconosciuta. L IPF può essere considerata come il risultato di una complessa interazione tra il substrato genetico di ogni individuo e il danno tissutale causato da diversi fattori quali il fumo, alcuni virus, il reflusso gastroesofageo o l eventuale esposizione ambientale e professionale a sostanze nocive. In questo contesto inoltre si aggiunge, in qualità di fattore di rischio endogeno, anche l invecchiamento cellulare il quale favorisce lo sviluppo di instabilità genomica, la comparsa di mutazioni epigenetiche, l accorciamento dei telomeri e la senescenza cellulare che sono tutte causa di un alterazione della normale risposta a ripetuti stimoli, ponendo quindi le basi per lo sviluppo della fibrosi (2-4). Fattori di rischio 1 / 19

2 Nel polmone, così come in altri organi, sono stati individuati diversi fattori di rischio che possono variare il tipo di risposta cellulare e quindi la suscettibilità individuale ai vari stimoli, giocando un ruolo importante nella patogenesi. Tali fattori di rischio sono responsabili di ripetuti micro-insulti e di un danno cronico a carico delle cellule epiteliali alveolari tali da determinare o la distruzione tissutale come avviene nel caso dell enfisema oppure tali da innescare processi degenerativi cellulari portando allo sviluppo di neoplasie. Nel caso dell IPF, la presenza di questi ripetuti micro-insulti innesca un processo riparativo eccessivo e ridondante che porta alla formazione di una fibrosi progressiva ed irreversibile dei polmoni. In alcuni individui tuttavia uno stesso fattore di rischio quale ad esempio il fumo può determinare la comparsa di un duplice danno come la contemporanea comparsa di enfisema e fibrosi generando un entità nota come combined pulmonary fibrosis emphysema (CPFE) che si associa inoltre con una maggiore frequenza di cancro del polmone (5). Diversi studi epidemiologici hanno sancito una stretta correlazione tra fumo, GERD, alcune infezioni virali, l esposizione ambientale e/o professionale e l IPF (6), tuttavia i meccanismi attraverso cui questi fattori di rischio possono portare allo scatenarsi della malattia restano poco chiari. Il fumo di sigaretta è costituito da centinaia di componenti chimici che alterano la normale attività delle cellule respiratorie attraverso vari meccanismi. Tali componenti possono indurre stress ossidativo cellulare, danno del DNA, alterazioni epigenetiche, un alterato ripiegamento delle proteine ed indurre inoltre un processo di difesa chiamato unfolded proteine response (UPR). Il fumo di sigaretta inoltre altera l attività proteasomica cellulare determinando stress del reticolo endoplasmatico (ER stress) ed apoptosi, creando così un ambiente pro-infiammatorio e pro-fibrotico (7). Recenti studi hanno inoltre dimostrato che lo stress ossidativo indotto dal fumo di sigaretta aumenta l espressione del MUC5B, un gene associato sia alla forma sporadica che alla forma familiare di IPF (8). L aumentata espressione del MUC5B, causata dalla comparsa di un polimorfismo di un singolo nucleotide nella regione promoter del gene, può ridurre i meccanismi di difesa della mucosa bronchiale interferendo con i meccanismi di riparazione (9). Il fumo di sigaretta, la dieta, le sostanze chimiche e i fattori ambientali assieme con l invecchiamento sono inoltre responsabili di una serie di alterazioni epigenetiche ovvero alterazioni nell espressione genica senza modifiche nella sequenza del DNA attraverso la metilazione del DNA, modifiche degli istoni o un alterazione nella regolazione dei microrna (mirna) (10). Patogenesi Diverse alterazioni genetiche sono riscontrabili nella patogenesi dell IPF. Tali modifiche 2 / 19

3 genetiche tendono ad alterare specifici meccanismi cellulari quali il ciclo cellulare, il processo di differenziazione cellulare e l apoptosi. Una delle prime alterazioni genetiche studiate nell IPF riguarda la mutazione del gene che codifica per la proteina C del surfactante (SP-C) che è correlata alle forme familiari di IPF (11). Un ipotesi recente suggerisce che l IPF possa rappresentare una patologia legata ad un invecchiamento precoce dei polmoni. A supporto di questa ipotesi esiste infatti l evidenza clinica che l incidenza dell IPF aumenta all aumentare dell età e che in soggetti con età maggiore ai 75 anni risulta relativamente più frequente il riscontro radiologico di alterazioni interstiziali (12). L invecchiamento ha delle caratteristiche peculiari quali le mutazioni epigenetiche, l instabilità genomica, l accorciamento dei telomeri, la senescenza cellulare, l esaurimento delle cellule staminali, l alterazione delle normali comunicazioni cellulari, la perdita del meccanismo di proteostasi e la disfunzione mitocondriale. L accorciamento dei telomeri, rappresentante anch esso uno dei tasselli della patogenesi dell IPF, riconosce alcune cause non genetiche già menzionate quali il fumo ed il danno ossidativo ed altre cause genetiche quali le mutazioni dei geni codificanti per le telomerasi (TERT e TERC) che si riscontrano nel 8-15% delle forme familiari e nel 1-3% delle forme sporadiche di IPF (13). Le cellule alveolari epiteliali (AEC) sono di due tipi e giocano un ruolo chiave nel processo di patogenesi rappresentando il bersaglio comune di stimoli dati dai fattori di rischio e dall invecchiamento ed essendo sede delle alterazioni genetiche. Le cellule alveolari epiteliali di primo tipo (AEC I) sono cellule squamose che ricoprono circa il 90-95% della superficie alveolare formando uno strato molto sottile attraverso cui passano i gas, mentre le cellule alveolari epiteliali di secondo tipo (AEC II) sono impegnate nei processi di riparazione e nella produzione di surfactante, una complessa molecola lipoproteica (SP-A, SP-B, SP-C e SP-D) che mantiene la stabilità alveolare riducendo la tensione superficiale a livello dell interfaccia aria-liquido (14). La continua esposizione delle AEC ai ripetuti stimoli da parte del fumo, dei virus, del reflusso gastroesofageo, dello stretching meccanico, dell esposizione professionale o ambientale può danneggiare l epitelio causando un attivazione aberrante di tali cellule, la perdita di integrità dell epitelio e l apoptosi. Anche nel caso dei fibroblasti l apoptosi assume un ruolo chiave nella patogenesi della IPF, ma se da un lato le AEC tendono con più facilità ad andare incontro ad apoptosi, nel caso dei fibroblasti invece si osserva una forte resistenza verso l apoptosi costituendo così un vero paradosso. Si è inoltre notato che l IL-6, che normalmente ha un azione pro-apoptotica FAS-indotta, nel caso dei fibroblasti sembra al contrario avere l effetto opposto riducendo 3 / 19

4 l'apoptosi (15). Sono quindi diversi gli ostacoli ancora da superare per giungere ad una piena comprensione della patogenesi della malattia, ciò nonostante, ad oggi abbiamo abbastanza elementi per disegnare uno scenario ragionevole della patogenesi dell IPF. Essa può essere considerata il risultato della summa di una sfortunata combinazione di fattori esogeni ed endogeni che interagiscono tra di loro attraverso complessi meccanismi causando la malattia. La sfida per il futuro è quindi di migliorare la comprensione di questi meccanismi coinvolti nella patogenesi dell IPF in modo da poter avere nel prossimo futuro sempre più frecce al nostro arco da poter scagliare contro questa terribile malattia nella prospettiva di una terapia sempre più efficace e personalizzata. Terapia Storicamente, l industria farmaceutica si è dimostrata in generale riluttante nell investire nello sviluppo di farmaci per malattie rare come IPF (16). Tuttavia, a seguito della pubblicazione delle prime linee guida ATS/ERS sulla diagnosi e gestione di IPF avvenuta circa 15 anni fa (1), l interesse in questo campo è progressivamente cresciuto, portando ad una maggiore comprensione dei meccanismi patobiologici alla base della malattia grazie agli sforzi congiunti di istituzioni accademiche, organizzazioni di pazienti, autorità sanitarie e, appunto, compagnie farmaceutiche (17). Da allora un grande numero di molecole sono state testate come nuove potenziali terapie, con sempre più pazienti reclutati in studi clinici randomizzati di stadio avanzato, progressivamente meglio disegnati. Nonostante la maggioranza degli studi sinora ha avuto risultati deludenti, soprattutto dovuto alla pletora di mediatori e vie di segnale coinvolti nella progressione del processo fibrotico, l anno 2014 ha testimoniato l approvazione dei primi due agenti anti-fibrotici efficaci nel rallentare il decorso di IPF, segnando un punto di svolta per la gestione della malattia e accendendo la speranza per lo sviluppo di una cura definitiva (18). D altra parte tuttavia, fino ad ora nessun trattamento farmacologico si è dimostrato capace di prolungare la sopravvivenza in pazienti con IPF. Durante gli ultimi 5 anni, la gestione del paziente con IPF si è basata principalmente sulle raccomandazioni di società scientifiche come quelle rappresentate dalle più recenti linee guida ATS/ERS/ALAT/JRS del 2011 (19). In questo documento sono state presentate raccomandazioni a favore o contro diversi trattamenti farmacologici o non farmacologici secondo il metodo GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation), una metodologia di valutazione basata sull evidenza che classifica la qualità dell evidenza disponibile e la forza della raccomandazione a seguito di approfondite ricerche nella letteratura scientifica. Sulla base del sistema GRADE, le 4 / 19

5 raccomandazioni in queste linee guida vengono classificate come forti o deboli sulla base della qualità dei dati e l evidenza di efficacia del trattamento. Il pannello di esperti coinvolti non trovò, al tempo, evidenza sufficiente a raccomandare l uso di alcun trattamento farmacologico per IPF sulla base dei risultati di studi in gran parte inconsistenti o negativi. Il trapianto di polmone fu l unico intervento che ricevette una raccomandazione favorevole dato il vantaggio di sopravvivenza dimostrato in alcuni studi. Da allora tuttavia alcuni studi clinici chiave hanno ridefinito l evidenza per quel che riguarda l approccio terapeutico in IPF. Innanzitutto, importanti lezioni sono state fornite dai risultati di alcuni recenti studi con risultati chiaramente negativi. La cosiddetta tripla terapia (consistente nella combinazione di prednisone, aziatioprina e N-acetilcisteina), un tempo universamente accettata (20) e che ricevette una raccomandazione debole a sfavore nel documento del 2011, è stata associata con un incremento della mortalità rispetto a placebo nel recente studio a tre bracci PANTHER (Prednisone, Azathioprine, and N-acetylcysteine: A Study That Evaluates Response in IPF) (21). Mentre il braccio con la triplice terapia è stato appunto discontinuato precocemente per ragioni di sicurezza, il braccio trattato con N-acetilcisteina in monoterapia ha completato lo studio, ma in ultima analisi ha fallito nel dimostrare sostanziale efficacia (22). L anticoagulazione, che per anni fu considerata come potenziale terapia sulla base di un piccolo studio che aveva dimostrato un vantaggio di sopravvivenza in pazienti con IPF ospedalizzati e trattati con warfarin (23), è stata infine pure associata ad incrementata mortalità nel recente studio ACE-IPF (AntiCoagulant Effectiveness in Idiopathic Pulmonary Fibrosis), precocemente discontinuato (24). Se gli antagonisti dei recettori dell endotelina Bosentan and Macitentan hanno mostrato risultati negativi in tre studi di fase 2 (25-27), lo studio ARTEMIS (a Randomised, Placebo-Controlled Study to Evaluate Safety and Effectiveness of Ambrisentan in IPF study) su Ambrisentan, un antagonista selettivo del recettore A dell endotelina, è stato discontinuato precocemente per mancanza di efficacia e una maggiore probabilità di eventi avversi nel gruppo trattato (28). L evidenza ancora più importante tuttavia ottenuta durante gli ultimi anni è che due farmaci anti-fibrotici, pirfenidone e nintedanib, hanno dimostrato di rallentare il declino funzionale in IPF in diversi trials clinici di fase 3, i primi con risultati positivi (29, 30). Tale evidenza ha portato all approvazione di pirfenidone e nintedanib a livello globale. Sulla base di questi ed altri risultati recenti, le linee guida del 2011 sul trattamento di IPF sono state recentemente aggiornate (31). Seguendo il modello del 2011, il sistema GRADE è stato nuovamente adottato per esprimere raccomandazioni a favore o contro l utilizzo di una serie di trattamenti presi in esame, con la sola sostituzione del termine debole con condizionale. Se nessun trattamento ha ancora ricevuto una forte raccomandazione a favore, ci sono stati alcuni cambiamenti sostanziali, dal momento che la terapia di combinazione con prednisone, azatioprina e N-acetilcisteina ha ricevuto una forte raccomandazione a sfavore, e così è successo per altri agenti incluso warfarin. N-acetilcisteina in monoterapia è rimasta associata ad una raccomandazione condizionale a sfavore. Di maggiore importanza, alla luce dei recenti studi, è la raccomandazione condizionale a favore per il pirfenidone, che al contrario nel 2011 aveva ricevuto una raccomandazione a sfavore. Una raccomandazione condizionale è stata 5 / 19

6 data a favore dell utilizzo di nintedanib, che non era stato neanche preso in considerazione nello statement del Nulla è cambiato, invece, per quel che riguarda la raccomandazione rimasta come condizionale a favore - all uso della terapia anti-reflusso o anti-acido in questi pazienti, per cui il livello di evidenza rimane limitato a dati retrospettivi che mostrano un beneficio funzionale o addirittura di sopravvivenza in pazienti trattati con inibitori di pompa protonica o antagonisti dei recettori dell istamina. Le raccomandazioni basate sull evidenza attuali per il trattamento dei pazienti con IPF sono sintetizzate in Tabella 1. Lo scenario degli studi clinici randomizzati di fase precoce e avanzata è comunque in continua evoluzione, e diverse nuove terapia oggi in corso di valutazione hanno meccanismi anti-fibrotici più precisi rispetto al passato. Ci sono ottime speranze che questi studi condurranno all individuazione di altre molecole sicure ed efficaci per il trattamento dell IPF. Tabella 1. Farmaco (acronimo dello studio) 6 / 19

7 Meccanismo d azione Linee guida 2011 Aggiornamento linee guida 2015 Nintedanib (INPULSIS) Inibitore multiplo di tirosin-chinasi Non valutato Raccomandazione condizionale a favore dell uso Ambrisentan (ARTEMIS) 7 / 19

8 Antagonista recettore A endotelina Non valutato Forte raccomandazione contro l uso Imatinib Inibitore di tirosin-chinasi Non valutato Forte raccomandazione contro l uso Sildenafil (STEP) Inibitore di fosfodiestrasi-5 Non valutato 8 / 19

9 Raccomandazione condizionale contro l uso Pirfenidone (ASCEND) Multiplo (sconosciuto) Debole raccomandazione contro l uso Raccomandazione condizionale a favore dell uso Macitentan e Bosentan (BUILD-1 and -3) Antagonisti duali dei recettori dell endotelina Forte raccomandazione contro l uso Raccomandazione condizionale contro dell uso 9 / 19

10 Warfarin (ACE) Anticoagulante Debole raccomandazione contro l uso Forte raccomandazione contro l uso Prednisone, azathioprine, e N-acetylcysteine (PANTHER) Immunosopressivo, anti-infiammatorio e anti-ossidante Debole raccomandazione contro l uso Forte raccomandazione contro l uso Terapia anti-acido Vario 10 / 19

11 Debole raccomandazione a favore dell uso Raccomandazione condizionale a favore dell uso N-acetylcysteine (PANTHER) Anti-ossidante Debole raccomandazione contro l uso Raccomandazione condizionale contro l uso Interferone- g -1 b (INSPIRE) Antifibrotico, antiproliferativo, immunomodulatorio Forte raccomandazione contro l uso 11 / 19

12 Non valutato Bibliografia 1. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al; ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(6): Williamson JD, Sadofsky LR,Hart SP. The pathogenesis of bleomycininduced lung injury in animals and its applicability to human idiopathic pulmonary fibrosis. Exp Lung Res 2015;41(2): / 19

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