Le Intestiziopatie polmonari
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- Alfonsina Giorgi
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1 Università degli studi di Siena UOC Malattie Respiratorie e Trapianto Polmonare Le Intestiziopatie polmonari Dott. V. Beltrami
2 INTERSTIZIOPATIE POLMONARI DA CAUSA NOTA: -Collagenopatie -esposizione a farmaci o ad agenti irritanti, ambientali o professionali IDIOPATICHE GRANULOMATOSE: Sarcoidosi HP Infezioni DA ALTRE CAUSE: LAM PLCH Polmonite Eosinofila RARE: LIP, Fibroelastosi pleuroparenchimale idiopatica INCLASSIFICABILI MAGGIORI CRONICHE: IPF, NSIP ACUTE/SUBACUTE: COP, AIP FUMO-CORRELATE: RB-ILD, DIP
3 PATOLOGIE INTERSTIZIALI POLMONARI FUMO-CORRELATE Bronchiolite respiratoria con interstiziopatia polmonare (RB-ILD) Polmonite interstiziale desquamativa (DIP) Istiocitosi a cellule di Langerhans (PCLH) Fibrosi polmonare Idiopatica (IPF) Fibrosi polmonare idiopatica associata a enfisema (CPFE) Interstiziopatie in artrite reumatoide (AR-ILD) Polmonite eosinofila acuta (AEP) Vasallo R. Diffuse lung diseases in cigarette smokers. Semin Respir Crit Care Med Oct Caminati et. al An integrated approach in the diagnosis of smoking-related interstizial lung Diseases. Eur Respir Rev 2012 Sep
4 Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF) Interstiziopatia polmonare fibrosante cronica e progressiva, limitata al polmone, ad eziologia sconosciuta Epidemiologia: è una patologia rara (prevalenza = 10-25/ ); è la più frequente tra le Polmoniti Interstiziali Idiopatiche Fattori di rischio: storia di fumo di sigaretta età > 50 anni sesso maschile reflusso gastroesofageo Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 15 marzo 2011;183(6):
5 FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA (IPF) Forma specifica di polmonite interstiziale fibrosante ad eziologia sconosciuta, con andamento cronico e progressivo, limitata al solo polmone ed associata al tipico quadro radiologico e/o istologico di polmonite interstiziale usuale (Usual Interstitial Pneumonia, UIP). Oltre al riscontro delle caratteristiche sopra descritte, per porre diagnosi di IPF è necessario escludere le altre forme di polmonite interstiziale idiopatica. Prognosi sfavorevole - Mediana di sopravvivenza 2-5 anni - Sopravvivenza a 5 anni: circa il 20% - Tasso di mortalità superiore rispetto a quello osservato per molte neoplasie - Influenza delle comorbidità
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7 QUANDO SOSPETTARE LA FIBROSI POLMONARE? Clinica: dispnea, tosse secca, ippocratismo digitale, crepitazioni basali Pattern restrittivo alle Prove di Funzionalità Respiratoria (PFR) Riduzione DLCO (diffusione alveolo-capillare del CO) Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 15 marzo 2011;183(6):
8 Malattie Ostruttive Malattie Restrittive Asma bronchiale BPCO/ Enfisema Carcinomi Laringe- Trachea- Bronchi Corpi estranei endobronchiali Interstiziopatie (Fibrosi, AAE, Sarcoidosi, etc.) Pleuriti Cifoscoliosi gravi Malattie Neuromuscolari (Miastenia, Paralisi del diaframma etc.) Obesità
9 Curva flusso-volume patologica. V Normale Deficit ostruttivo Deficit restrittivo Riduzione dei flussi a tutti i volumi polmonari espiratori con riduzione del PEF e concavità verso l alto della curva espiratoria (freccia) V 8 Armonica riduzione dei volumi polmonari, aumentate pressioni di ritorno elastico, velocità di flusso ridotte e normale calibro delle vie aeree
10 Interpretazione di una spirometria Sindrome ostruttiva Sindrome restrittiva FEV1 Ridotto Ridotto in modo proporzionale a FVC FVC Normale o lievemente ridotto Ridotto Tiffenau Ridotto (< 70) Normale o lievemente aumentato
11 Capacità di diffusione Metodo del respiro singolo La DL viene valutata generalmente impiegando monossido di carbonio (CO), dotato di altissima affinità per l Hb (DLCO). La manovra per il calcolo del DLCO viene effettuata Facendo inalare al soggetto una miscela con CO a bassissime concentrazioni (0.3%) ed elio (He) ad una concentrazione del 10% mediante respiro singolo.
12 FIBROSI POLMONARE Deficit ventilatorio restrittivo di grado moderato. Transfer per il CO ridotto in maniera molto severa in valore assoluto, moderata in rapporto a VA.
13 RX TORACE La radiografia del torace è sensibile nell identificare i segni di malattia fibrotica che in stabilità sono rappresentati da: Fini opacità reticolari (nell IPF di solito predominanti alle basi) Opacità reticolari più grossolane (malattia più severa) Segni di riduzione di volume polmonare Più raramente honeycombing
14 Diagnosi di IPF Clinica significativa Deficit funzionale restrittivo Esclusione di interstiziopatia a causa nota (connettivopatia, esposizione a farmaci, polveri organiche o inorganiche) HRCT-torace: Pattern UIP Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 15 marzo 2011;183(6):
15 HRCT: pattern UIP (Usual Interstitial Pneumonia) Distribuzione basale e subpleurica delle lesioni Reticolazioni Honeycombing (polmone a nido d ape) Bronchiectasie da trazione Distorsione architetturale e riduzione dei volumi polmonari
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18 POLMONITE INTERSTIZIALE IDIOPATICA NON SPECIFICA (NSIP) Termine coniato nel 1994; nel passato con questa ambigua definizione si comprendevano le forme di ILD che non avevano un pattern istopatologico ben definito. Più recentemente riconosciuto come pattern indipendente di ILD. NSIP Cellulata Fibrotica Travis et al. Am J Surg Pathol 2000 Evoluzione imprevedibile a differenza della IPF, la terapia consente in molti casi di stabilizzare la patologia, o addirittura di migliorare il quadro clinico-radiologico. Tuttavia, in una minoranza di pazienti, la NSIP assume un carattere progressivo e refrattario alla terapia, portando il paziente all insufficienza respiratoria cronica e alla morte.
19 Riassumendo Ad oggi è possibile fare diagnosi di IPF in almeno il 50 % dei pazienti, laddove siano coerenti i dati clinici, funzionali (sindr. restrittiva) e radiologici (UIP alla HRCT del torace). e negli altri casi? BIOMARKERS BAL BIOPSIE
20 IL RUOLO DEI BIOMARCATORI NELLE FIBROSI POLMONARI IPF E insip Al momento non esiste un unico biomarcatore che possa essere usato nella pratica clinica per delineare la diagnosi, la prognosi e/o il monitoraggio di queste malattie. Tuttavia diversi biomarcatori dosabili in campioni facilmente accessibili, come il sangue venoso periferico o il liquido di lavaggio broncoalveolare, sono oggetto di studio, supportati ormai da svariate evidenze scientifiche. Krebs von den Lungen 6 (KL-6) Descritto un aumento del livello sierico di KL-6 in pazienti affetti da IPF rispetto ai controlli sani (Yokoama et al. Respirology 2006), poi confermato anche nel BAL (Zhu et al. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2016). Possibile ruolo come predittore di E.A. (Ohshimo et al. Respir Med 2014). Livelli elevati sono stati riportati anche in altre ILD, ed in particolare nella NSIP fibrotica (Sakamoto etal. Respir Med 2010) Calgranulina B (S100A9/MRP14) Riportato un aumento della sua concentrazione nel BAL di pazienti affetti da IPF, maggiore a quella riscontrata in pazienti con altre ILD(es. Sarcoidosi, NSIP, fibrosi polmonari associate a malattie del connettivo (Bargagli et al. Inflammation 2011), compresa la NSIPidiopatica (Hara et al. Respir Med 2012 ) Pepsina Riscontrati livelli di pepsina più alti nel BAL di soggetti con IPF rispetto a quelli di soggetti con altre ILD o ai controlli sani (Savarino et al. Eur Respir J 2013 ). Descritto inoltre un aumento dei livelli di pepsina nel BAL in corso di E.A. di IPF (Lee et al. Eur Respir J 2012 ). Altri biomarcatori MMP, CCL18, VEGF, Periostina, Fibulina1, fibrociti circolanti, proteine A e D del surfattante
21 LAVAGGIO BRONCOALVEOLARE (BAL) NELLA SARCOIDOSI Spesso all esordio: alveolite linfocitaria (L > 15%), sebbene non patognomonico. Il rapporto CD4/CD8 è frequentemente elevato (praticamente diagnostico di Sarcoidosi se > 3.5 in presenza di quadro clinico e radiologico compatibile).
22 IL RUOLO DEL BAL COME INDICATORE DIAGNOSTICO/PROGNOSTICO NELLE ILD Vista la prognosi sfavorevole della IPF e l importanza di intraprendere prima possibile un trattamento specifico, la d.d. con le altre forme di IIP diventa cruciale. Secondo le più recenti LG sulla IPF (2011) una HRCT torace confidente per IPF è sufficiente per una corretta diagnosi. Tuttavia in alcuni casi non è semplice raggiungere la diagnosi definitiva e la biopsia polmonare chirurgica non è praticabile in tutti i pazienti. BAL come strumento utile al fine di agevolare la d.d. e definire la prognosi nelle ILD RISULTATI CONTRASTANTI Alcuni Autori hanno descritto nel BAL una percentuale di neutrofili significativamente maggiore nella IPF rispetto alla NSIP e viceversa per quanto riguardava la percentuale di linfociti; un aumento del numero di neutrofili ed una riduzione dei linfociti sarebbero associati ad una peggiore prognosi (Ryu et al. Respir Med 2007); inoltre aumento dei neutrofili come un predittore di mortalità per IPF (Kinder et al. Chest 2008; Ryu et al. Mayo Clin Proc 2014) Tuttavia in altri studi non sono apparse differenze significative nella composizione cellulare del BAL tra queste due ILD (Selman et al. Plos One 2007)
23 RUOLO DELLA BIOPSIA Deve essere eseguita se i reperti HRCT risultano atipici e nella diagnosi differenziale della fibrosi polmonare (biopsie transbronchiali, criobiopsia, biopsia polmonare chirugica)
24 LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DI IPF FARMACO (acronimo dello studio) Prednisone, Azatioprina, N-acetilcisteina [PANTHER] LINEE GUIDA 2011 Debole raccomandazione contro l uso UPDATE LINEE GUIDA 2015 Forte raccomandazione contro l uso Ambrisentan [ARTEMIS] Non valutato Forte raccomandazione contro l uso Macitentan [MUSIC] e Bosentan [BUILD-3] Forte raccomandazione contro l uso Raccomandazione condizionale contro l uso Warfarin [ACE] Debole raccomandazione contro l uso Forte raccomandazione contro l uso Pirfenidone [ASCEND] Debole raccomandazione contro l uso Raccomandazione condizionale a favore dell uso Nintedanib [INPULSIS] Non valutato Raccomandazione condizionale a favore dell uso Am J Respir Crit Care Med, Guidelines ATS/ERS 2011; 2015
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26 King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, Gorina E, Hopkins PM, Kardatzke D, Lancaster L, Lederer DJ, Nathan SD, Pereira CA, Sahn SA, Sussman R, Swigris JJ, Noble PW; ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med May 29;370(22): doi: /NEJMoa Epub 2014 May 18. Erratum in: N Engl J
27 . Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U, Cottin V, Flaherty KR, Hansell DM, Inoue Y, Kim DS, Kolb M, Nicholson AG, Noble PW, Selman M, Taniguchi H, Brun M, Le Maulf F, Girard M, Stowasser S, Schlenker-Herceg R, Disse B, Collard HR; INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis N Engl J Med May 29;370(22): doi: /NEJMoa Epub 2014 May 18. Erratum in: N Engl J Med Aug 20;373(8):782.
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29 PIRFENIDONE NINTEDANIB Indicazione IPF IPF Criteri funzionali FVC>50 %, DLCO>35 % FVC>50 %, DLCO>30 % Età aa >40 aa Posologia 267 mg (3 cp x 3 die) 150 mg, 100 mg (1 cp x 2 die) Effetti collaterali rush cutaneo, fotosensibilità diarrea, rialzo transaminasi inappetenza Farmaci Ciproxin Terapia anticoagulante controindicati
30 TRAPIANTO DI POLMONE Il trapianto di polmone è considerato una valida opzione terapeutica in pazienti selezionati con malattie polmonari endstage, non più responsive a terapia medica e/o chirurgica massimale International LTX Guidelines. J Heart Lung Transplant 2005
31 Percorso Trapianto Polmonare Indivuazione del potenziale candidato Invio al Centro Trapianti di Polmone Immissione in lista Trapianto Follow-up Territorio Gestione Complicanze
32 LTX timing in ILD patients Timing of referral: Histopathologic or radiographic evidence of usual interstitial pneumonitis (UIP) or fibrosing non-specific interstitial pneumonitis (NSIP), regardless of lung function. Abnormal lung function: FVC <80% predicted or DLCO <40% predicted. Any dyspnea or functional limitation attributable to lung disease. Any oxygen requirement, even if only during exertion. For inflammatory interstitial lung disease (ILD), failure to improve dyspnea, oxygen requirement, and/or lung function after a clinically indicated trial of medical therapy. Timing of listing: Decline in FVC 10% during 6 months of follow-up (note: a 5% decline is associated with a poorer prognosis and may warrant listing). Decline in DLCO 15% during 6 months of follow-up. Desaturation to < 88% or distance <250 m on 6-minute- walk test or >50 m decline in 6-minute-walk distance over a 6-month period. Pulmonary hypertension on right heart catheterization or 2-dimensional echocardiography. Hospitalization because of respiratory decline, pneumo- thorax, or acute exacerbation.
33 Diagnosi 7% 19% ILD 54% BPCO 20% FC di cui il 72.6% con IPF Altro - Centro Regionale per la Sarcoidosi ed altre Interstiziopatie Polmonari - Centro di Coordinamento Regioale per le Malattie Rare Respiratorie
34 Siena Lung Transplant Program PROCEDURE TYPE PER YEAR 2001 MAR bilateral single
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