Volume 01. Supplemento Speciale. STUDIO ASCEND (Assessment of Pirfenidone to Confirm Efficacy and Safety in Idiopathic Pulmonary Fibrosis)

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1 Volume 1 Supplemento Speciale Guida alla lettura La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una malattia cronica, progressiva, con una sopravvivenza mediana di 3-5 anni dopo la diagnosi. Recentemente il pirfenidone, un farmaco antifibrotico orale, ha dato risultati incoraggianti nel trattamento della IPF in 3 studi controllati, randomizzati, di fase 3. STUDIO ASCEND (Assessment of Pirfenidone to Confirm Efficacy and Safety in Idiopathic Pulmonary Fibrosis) In questo studio, denominato ASCEND (Assessment of Pirfenidone to Confirm Efficacy and Safety in Idiopathic Pulmonary Fibrosis), un trial randomizzato multicentrico in doppio cieco controllato con placebo, il trattamento con pirfenidone ha dimostrato un significativo effetto sulla riduzione della progressione di malattia, in particolare sul declino della FVC (Capacità Vitale Forzata), della distanza percorsa al test del cammino di 6 minuti e sulla sopravvivenza libera da progressione. Nell analisi prespecificata della mortalità della popolazione complessiva di 1247 pazienti dello studio ASCEND e dei precedenti studi CAPACITY (Clinical Studies Assessing Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis: Research of Efficacy and Safety Outcomes), il pirfenidone ha ridotto la mortalità a un anno per tutte le cause del 48% rispetto al placebo e di quella correlata a IPF del 68%. Si tratta di un dato che ha anche evidenziato l effetto del farmaco sulla mortalità. Gli eventi avversi sono stati generalmente di grado da lieve a moderato, reversibili e senza significative conseguenze cliniche e sono coerenti con quelli di studi precedenti, confermando la buona tollerabilità del farmaco.

2 Introduzione La IPF è una malattia cronica, progressiva, a prognosi infausta, con una sopravvivenza mediana di 3-5 anni dopo la diagnosi. Finora le terapie farmacologiche proposte si sono rivelate inefficaci e il trapianto polmonare è stato considerato l unica terapia in grado di prolungare la sopravvivenza. Recentemente il pirfenidone, un farmaco antifibrotico orale, è stato valutato per il trattamento della IPF in 3 studi controllati, randomizzati, di fase 3. Il primo di questi (SP3) è stato condotto in Giappone e pirfenidone ha dimostrato di essere in grado di ridurre il declino della capacità vitale (VC) alla 52 a settimana e di migliorare la sopravvivenza libera da progressione. Gli altri due studi di fase 3, denominati CAPACITY 4 e 6, sono stati condotti negli Stati Uniti, in Europa e in Australia: in questo caso l endpoint primario (variazione della FVC alla 72 a settimana) è stato raggiunto nello studio 4 ma non nello studio 6, inducendo la FDA (Food and Drug Administration) a richiedere un ulteriore trial per supportare l approvazione del pirfenidone negli USA. Questo studio ha preso il nome di ASCEND, un trial randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, che rispetto agli studi CAPACITY ha implementato la centralizzazione delle procedure diagnostiche, la spirometria e l aggiudicazione delle cause di decesso, ha lievemente modificato i criteri di eleggibilità per consentire di arruolare pazienti con un aumentato rischio di progressione della malattia e ha limitato il periodo di osservazione a 52 settimane (Tab. I). Disegno dello studio ASCEND Tabella I. Riassunto delle differenze nel disegno dello studio fra i trial CAPACITY e ASCEND (modificata da King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, Gorina E, Hopkins PM, Kardatzke D, Lancaster L, Lederer DJ, Nathan SD, Pereira CA, Sahn SA, Sussman R, Swigris JJ, Noble PW; ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 214;37: Supplementary Appendix). Trial CAPACITY Trial ASCEND Durata del trial/trattamento settimane * 52 settimane Valutazione dell endpoint primario 72 settimane 52 settimane Durata delle analisi di tempo all evento 12 settimane 52 settimane Criteri di eleggibilità Alterazione fisiologica lieve o moderata Alterazione fisiologica lieve o moderata Diagnosi IPF (HRCT e SLB) Locale Centralizzata Correlabilità della morte alla IPF Locale Centralizzata Spirometria Locale Centralizzata Totale dei pazienti arruolati HRCT: tomografia computerizzata ad alta risoluzione; SLB: biopsia polmonare chirurgica. * 72 settimane dal momento in cui è stato randomizzato l ultimo paziente. Modifica minore ai criteri di eleggibilità per selezionare i pazienti con maggior rischio di progressione della malattia. Gruppi pirfenidone 243 mg/die e placebo. Lo studio è stato condotto in 127 centri di 9 Paesi (Australia, Brasile, Croazia, Israele, Messico, Nuova Zelanda, Perù, Singapore e Stati Uniti). I criteri di inclusione comprendevano un età di 4-8 anni e la diagnosi di IPF confermata centralmente. I criteri diagnostici, che si basavano sulle linee guida ATS/ERS/JRS/ ALAT (American Thoracic Society/ European Respiratory Society/ Japanese Respiratory Society/Latin American Thoracic Association) 211, erano costituiti dal rilievo alla TC ad alta risoluzione di un pattern UIP (polmonite interstiziale usuale) certo o possibile (quest ultimo confermato alla biopsia polmonare chirurgica). Gli altri criteri di inclusione comprendevano un range di FVC compreso tra il 5 e il 9% del predetto e un range di diffusione alveolo-capillare (DLCO) compreso tra il 3 e il 9% del predetto. Tra i criteri di esclusione vi erano un rapporto FEV 1 /FVC <,8 (dopo somministrazione di un broncodilatatore) e una distanza percorsa al test del cammino di 6 minuti 15 m. I pazienti eleggibili sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pirfenidone per os, alla dose di 243 mg al giorno o placebo per 52 settimane (Fig. 1). Il farmaco è stato somministrato con il cibo in tre dosi uguali e la dose complessiva è stata gradualmente aumentata fino a raggiungere la dose piena in un periodo di 2 settimane. L esame obiettivo e le valutazioni di laboratorio sono state eseguite al basale e dopo 2, 4, 8, 13, 26, 39 e 52 settimane. I revisori centrali della Biomedical Systems, che non erano al corrente dell assegnazione dei pazienti al gruppo di studio, hanno valutato tutti i risultati della spirometria riguardo l adeguatezza e la ripetibilità, secondo i criteri dell ATS. L endpoint primario di efficacia era la variazione della percentuale della FVC predetta alla 52 a settimana rispetto al basale nella popolazione intention-totreat. L efficacia è stata valutata con un test ANCOVA (analisi della covarianza). L entità dell effetto del trattamento è stata stimata confrontando la distribuzione di pazienti nel gruppo pirfenidone rispetto a quella del gruppo placebo attraverso due soglie di variazione alla settimana 52: una riduzione assoluta del 1% nella percentuale della FVC predetta o morte; nessuna riduzione nella percentuale di FVC predetta. Sono state condotte anche ulteriori analisi statistiche di supporto per valutare la robustezza dell effetto sulla FVC. Sono stati prespecificati due endpoint secondari chiave e tre endpoint secondari aggiuntivi. Gli endpoint secondari chiave erano la variazione della distanza al cammino di 6 minuti (6MWTD) e la sopravvivenza libera da progressione alla settimana 52 rispetto al basale; quest ultima veniva definita come il tempo che intercorreva fino alla comparsa del primo tra questi eventi: riduzione della percentuale di FVC predetta 1%; riduzione della 6MWTD 5 m; decesso. Gli endpoint secondari aggiuntivi comprendevano la variazione della dispnea [misurata con il questionario sulla mancanza di respiro dell Università di San Diego California, University of California San Die- 2 Supplemento Speciale a Newsletter Focus on IPF

3 1562 pazienti sono stati valutati per l eleggibilità 17 sono stati esclusi 445 non avevano i criteri HRCT o bioptici polmonari 2 avevano una FVC < 5% o > 9% 171 avevano una DLco < 3% o > 9% 152 avevano un rapporto FEV1:FVC <,8 13 avevano un estensione dell enfisema superiore a quella della fibrosi 555 sono stati randomizzati 278 sono stati assegnati a ricevere pirfenidone 277 sono stati assegnati a ricevere placebo 17 hanno abbandonato lo studio 6 presentavano eventi avversi 4 si sono ritirati 4 hanno ritirato il consenso 2 sono stati persi al follow-up 1 è stato escluso dal medico 55 hanno abbandonato il trattamento 35 presentavano eventi avversi 9 si sono ritirati 4 sono morti 6 sono stati sottoposti a trapianto polmonare 1 per altre ragioni 16 hanno abbandonato lo studio 7 presentavano eventi avversi 4 si sono ritirati 3 hanno ritirato il consenso 1 è stato perso al follow-up 1 è stato escluso dallo sponsor 39 hanno abbandonato il trattamento 24 presentavano eventi avversi 7 si sono ritirati 5 sono morti 1 è stato sottoposto a trapianto polmonare 1 è stato perso al follow-up 1 per altre ragioni 261 hanno completato lo studio 223 hanno completato il trattamento 261 hanno completato lo studio 238 hanno completato il trattamento Figura 1. Arruolamento e outcome. I motivi indicati di esclusione dallo studio si sono verificati in almeno il 1% dei pazienti che venivano sottoposti a screening. I pazienti potevano avere più di un motivo per essere esclusi. Il numero dei pazienti che si ritiravano dallo studio non comprende i pazienti che morivano o che andavano incontro a trapianto polmonare. I pazienti che sospendevano il trattamento in studio erano inclusi nell analisi dei dati dei pazienti che completavano lo studio. DLCO indica la capacità di diffusione del monossido di carbonio, FEV1 il volume espiratorio forzato in un secondo, FVC la capacità vitale forzata e HRCT la tomografia computerizzata ad alta risoluzione (modificata da King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, Gorina E, Hopkins PM, Kardatzke D, Lancaster L, Lederer DJ, Nathan SD, Pereira CA, Sahn SA, Sussman R, Swigris JJ, Noble PW; ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 214;37:283-92). go Shortness of Breath Questionnaire (UCSD SOBQ)], la mortalità per qualsiasi causa e la mortalità per IPF durante il periodo dal basale a 28 giorni dopo la somministrazione dell ultima dose di farmaco in studio. Inoltre, era stata prespecificata la valutazione della mortalità per qualsiasi causa e della mortalità Supplemento Speciale a Newsletter Focus on IPF per IPF anche nella popolazione aggregata ( pooled ) dei due studi ASCEND e CAPACITY. L arruolamento si è svolto dal luglio 211 al gennaio 213 e ha riguardato un totale di 555 pazienti, di cui 278 assegnati a ricevere pirfenidone e 277 placebo. Le caratteristiche basali dei pazienti sono riportate in Tabella II. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (79,9% nel gruppo pirfenidone e 76,9% nel gruppo placebo) e di età 65 anni (73,7 e 68,2%, rispettivamente). La FVC media rispetto al predetto era pari al 67,8 ± 11,2% e 68,6 ± 1,9% nel gruppo pirfenidone e 3

4 Tabella II. Caratteristiche basali dei pazienti * (modificata da King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, Gorina E, Hopkins PM, Kardatzke D, Lancaster L, Lederer DJ, Nathan SD, Pereira CA, Sahn SA, Sussman R, Swigris JJ, Noble PW; ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 214;37:283-92). Caratteristiche Pirfenidone (N = 278) Placebo (N = 277) Età (anni) 68,4 ± 6,7 67,8 ± 7,3 Sesso - numero (%) 222 (79,9) 213 (76,9) Arruolamento negli USA - numero (%) 187 (67,3) 184 (66,4) Ex-fumatore - numero (%) 184 (66,2) 169 (61) Caratteristiche fisiologiche polmonari FVC - % del valore predetto 67,8 ± 11,2 68,6 ± 1,9 FEV1:FVC,84 ±,3,84 ±,4 Capacità di diffusione del monossido di carbonio - % del valore predetto 43,7 ± 1,5 44,2 ± 12,5 Punteggio della dispnea 34 ± 21,9 36,6 ± 21,7 Distanza al test del cammino dei 6 min - m 415 ± 98,5 42,7 ± 98,1 Utilizzo di ossigeno supplementare - numero (%) 78 (28,1) 76 (27,4) Tempo trascorso dalla diagnosi - anni 1,7 ± 1,1 1,7 ± 1,1 Reperti diagnostici alla TC ad alta risoluzione - numero (%) Pattern certo di polmonite interstiziale usuale 266 (95,7) 262 (94,6) Pattern possibile di polmonite interstiziale usuale 12 (4,3) 15 (5,4) Biopsia chirurgica polmonare - numero (%) 86 (3,9) 79 (28,5) * I valori più-meno sono medie ± DS. Non vi erano differenze significative tra i due gruppi in nessuna delle caratteristiche basali mostrate. FEV1 denota il volume espiratorio forzato in un secondo, FVC la capacità vitale forzata. La dispnea è stata valutata utilizzando il questionario sulla mancanza di respiro dell Università di San Diego California (University of California, San Diego, Shortness of Breath Questionnaire), i cui punteggi vanno da a 12, con i punteggi più elevati che indicano una dispnea peggiore; la differenza minimamente importante è di 5-11 punti. La diagnosi è stata successivamente confermata alla biopsia chirurgica polmonare che indicava un pattern istologico di polmonite interstiziale usuale. in quello placebo, rispettivamente. Un totale di 522 pazienti (94,1%) ha completato lo studio, di cui 261 (93,9%) nel gruppo pirfenidone e 261 (94,2%) nel gruppo placebo. Il trattamento è stato interrotto prematuramente in 55 (19,8%) e 39 (14,1%) pazienti, rispettivamente. L aderenza al trattamento è stata elevata: rispettivamente 237 (85,3%) e 256 (92,4%) pazienti hanno ricevuto almeno l 8% della dose prescritta del farmaco in studio. Risultati Nell analisi rank ANCOVA, il trattamento con pirfenidone ha indotto una significativa differenza tra i gruppi nell endpoint primario, cioè la variazione della percentuale della FVC predetta alla 52 a settimana rispetto al basale (p <,1). Alla 52 a settimana la proporzione di pazienti che mostravano una riduzione 1% della per- centuale di FVC predetta o che erano deceduti era ridotta del 47,9% nel gruppo pirfenidone rispetto al gruppo placebo (46 pazienti [16,5%] rispetto a 88 pazienti [31,8%]). Inoltre la proporzione di pazienti che non aveva riportato alcuna riduzione della percentuale di FVC predetta era aumentata del 132,5% nel gruppo pirfenidone (63 pazienti [22,7%] rispetto a 27 pazienti [9,7%]) (Fig. 2). L effetto del trattamento era evidente già alla 13 a settimana e aumentava progressivamente nel corso dello studio (Fig. 3A). Le analisi statistiche di supporto sull endpoint primario hanno dato risultati simili. Il declino medio della FVC dal basale era 235 ml nel gruppo pirfenidone e 428 ml nel gruppo placebo (differenza assoluta 193 ml, differenza relativa 45,1%, p <,1) (Fig. 3B). Per quanto riguarda gli endpoint secondari chiave, pirfenidone ha determinato una variazione significativa della distanza percorsa al test del cammino di 6 minuti (p =,4). Alla 52 a settimana, una riduzione 5 m della 6MWTD o la morte si sono verificati in 72 pazienti (25,9%) nel gruppo pirfenidone e in 99 pazienti (35,7%) nel gruppo placebo, con una riduzione relativa del 27,5% nel gruppo placebo (Fig. 3C). Pirfenidone, rispetto al placebo, ha ridotto il rischio relativo di morte o di progressione di malattia del 43% (hazard ratio,57, IC 95%,43-,77; p <,1) (Fig. 3D). Per ciascuna componente dell endpoint composito PFS, un minor numero di pazienti ha mostrato l evento qualificante nel gruppo pirfenidone rispetto a quello placebo, quale decesso (3,6% vs. 5,1%), riduzione assoluta 1% della percentuale di FVC predetta (6,5% vs. 17,7%) e riduzione 5 m della 6MWTD (16,5% vs. 19,5%) (Fig. 3D). L analisi dei punteggi UCSD SOBQ non ha mostrato significative differenze nella dispnea tra i due gruppi alla 52 a settimana. L analisi della mortalità per tutte le cause ha mostrato una minor percentuale di morti nel gruppo pirfenidone (11 pazienti, pari al 4%) rispetto a quello placebo (2 pazienti, pari al 7,2%), 4 Supplemento Speciale a Newsletter Focus on IPF

5 Pazienti (%) Riduzione del 47,9% Declino 1% o morte * Rank ANCOVA (pirfenidone rispetto al placebo) Figura 2. Analisi categorica della variazione della percentuale di FVC predetta dal basale alla 52 a settimana (modificata da King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, Gorina E, Hopkins PM, Kardatzke D, Lancaster L, Lederer DJ, Nathan SD, Pereira CA, Sahn SA, Sussman R, Swigris JJ, Noble PW; ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 214;37: Supplementary Appendix). anche se la differenza non è risultata statisticamente significativa (hazard ratio,55, IC 95%,26-1,15, p =,1). La morte correlata a IPF si è verificata rispettivamente in 3 (1,1%) e 7 (2,5%) p <,1* Pirfenidone (n = 278) Placebo (n = 277) Aumento del 132,5% Nessun declino pazienti (hazard ratio,44, IC 95%,11-1,72, p =,23). Nell analisi prespecificata della mortalità della popolazione complessiva di 1247 pazienti dei due studi ASCEND e CAPACITY (rispettivamente 555 e 692 pazienti), il pirfenidone ha ridotto la mortalità a un anno per tutte le cause del 48% rispetto al placebo (hazard ratio,52, IC 95%,31-,87, p =,1) e la mortalità correlata alla IPF del 68% rispetto al placebo (hazard ratio,32, IC 95%,14-,76, p =,6) (Tab. III). Gli eventi avversi gastrointestinali e cutanei sono risultati più frequenti nel gruppo trattato con pirfenidone rispetto a quello con placebo; in genere, comunque, questi eventi sono stati di grado lieve o moderato, reversibili e senza significative conseguenze cliniche. Nessun paziente ha avuto un evento di grado 4 di tipo gastrointestinale o cutaneo nei due gruppi. Tosse, peggioramento della IPF e dispnea si sono verificati più frequentemente nel gruppo placebo (Tab. IV). Comprendendo il peggioramento della IPF (come prespecificato nel protocollo), gli eventi avversi gravi (SAE) si sono manifestati più frequentemente nel gruppo placebo (69 pazienti, 24,9%) rispetto al gruppo trattato con pirfenidone (55 pazienti, 19,8%); anche escludendo il peggioramento della IPF, gli altri SAE erano più frequenti nel gruppo placebo (2,2%) rispetto al gruppo pirfenidone (18,7%). Un aumento dei livelli di transaminasi 3 Tabella III. Mortalità nei trial ASCEND e CAPACITY * (modificata da King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, Gorina E, Hopkins PM, Kardatzke D, Lancaster L, Lederer DJ, Nathan SD, Pereira CA, Sahn SA, Sussman R, Swigris JJ, Noble PW; ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 214;37:283-92). Valore di p Variabile Pirfenidone Placebo Hazard ratio (IC 95%) Trial ASCEND Numero di pazienti Morte - numero (%) Da qualsiasi causa 11 (4) 2 (7,2),55 (,26-1,15),1 Correlata alla IPF 3 (1,1) 7 (2,5),44 (,11-1,72),23 Dati aggregati dei trial ASCEND e CAPACITY Numero di pazienti Morte - numero (%) Da qualsiasi causa 22 (3,5) 42 (6,7),52 (,31-,87),1 Correlata alla IPF 7 (1,1) 22 (3,5),32 (,14-,76),6 * I dati provenienti dai due studi CAPACITY sono stati valutati a 1 anno per standardizzare il follow-up per i tre studi. Gli hazard ratio sono per il gruppo pirfenidone rispetto al gruppo placebo e sono stati calcolati utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox. I valori di p sono stati calcolati utilizzando il log-rank test. La morte correlata alla IPF era definita come la morte che si verificava durante il periodo dalla randomizzazione a 28 giorni dopo l ultima dose del farmaco in studio. Questa categoria è stata valutata in cieco da un comitato indipendente di valutazione della mortalità nel trial ASCEND e dai ricercatori clinici nei trial CAPACITY. Supplemento Speciale a Newsletter Focus on IPF 5

6 A. Ridotta FVC o morte B. Variazioni della FVC Pazienti (%) Pirfenidone (n = 278) Placebo (n = 277) p <,1 p <,1 p <,1 p <,1 Variazione media (ml) Pirfenidone (n = 278) Placebo (n = 277) Settimana Settimana C. Ridotta distanza di cammino o morte D. Sopravvivenza libera da progressione Pazienti (%) Pirfenidone (n = 278) Placebo (n = 277) p =,4 13 p =,12 p =, Settimana p =,4 52 Pazienti (%) Pirfenidone (n = 278) Placebo (n = 277) Hazard ratio,57 (IC 95%,43-,77) p <, Settimana Numero a rischio Pirfenidone Placebo Figura 3. Outcome di efficacia primaria e secondaria chiave durante il periodo di studio di 52 settimane. Il pannello A mostra la proporzione di pazienti che aveva una ridotta percentuale di FVC predetta (definita come il declino di almeno 1 punti percentuali rispetto al basale) o che morivano. Il pannello B mostra la variazione media della FVC rispetto al basale. Il pannello C mostra la proporzione di pazienti che avevano una riduzione della distanza di cammino (definita come un declino di 5 m o più della distanza camminata in 6 minuti) o che morivano. I valori di p mostrati nei pannelli A, B e C sono stati calcolati utilizzando l analisi dei ranghi della covarianza. Il pannello D mostra la distribuzione di Kaplan-Meyer della probabilità di sopravvivenza libera da progressione. Il valore di p è stato calcolato utilizzando il log-rank test (modificata da King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, Gorina E, Hopkins PM, Kardatzke D, Lancaster L, Lederer DJ, Nathan SD, Pereira CA, Sahn SA, Sussman R, Swigris JJ, Noble PW; ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 214;37:283-92). volte il limite superiore di normalità si è verificato in 8 pazienti (2,9%) nel gruppo pirfenidone e in 2 pazienti (,7%) nel gruppo placebo; in tutti i casi tale evento è risultato reversibile e scevro da conseguenze cliniche significative. Gli eventi avversi che hanno condotto alla sospensione del trattamento si sono verificati in 4 pazienti (14,4%) nel gruppo pirfenidone e in 3 (1,8%) nel gruppo placebo. L evento avverso più comune che ha determi- Nello studio ASCEND il trattamento con pirfenidone per 52 settimane ha significativamente ridotto, rispetto al placebo, la progressione della malattia nella IPF, misurata come variazioni della FVC, distanza percorsa al test del cammino di 6 minuti e sopravvivenza libera da progressione. L effetto del trattamento sulla FVC è emerso precocemente durante lo studio, determinando approsnato la sospensione del trattamento è stato un peggioramento della IPF, che si è verificato in 3 pazienti (1,1%) nel gruppo pirfenidone e in 15 pazienti (5,4%) nel gruppo placebo. Gli unici altri eventi avversi che hanno determinato la sospensione del trattamento in almeno l 1% dei pazienti trattati con pirfenidone sono stati l aumento delle transaminasi, la polmonite, il rash cutaneo e la riduzione di peso in 3 pazienti (1,1%) ciascuno. Commento 6 Supplemento Speciale a Newsletter Focus on IPF

7 Tabella IV. Eventi avversi * (modificata da King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, Gorina E, Hopkins PM, Kardatzke D, Lancaster L, Lederer DJ, Nathan SD, Pereira CA, Sahn SA, Sussman R, Swigris JJ, Noble PW; ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 214;37:283-92). Eventi avversi Supplemento Speciale a Newsletter Focus on IPF Pirfenidone (N = 278) Placebo (N = 277) numero di pazienti (%) Tosse 7 (25,2) 82 (29,6) Nausea 1 (36) 37 (13,4) Mal di testa 72 (25,9) 64 (23,1) Diarrea 62 (22,3) 6 (21,7) Infezione del tratto respiratorio superiore 61 (21,9) 56 (2,2) Fatica 58 (2,9) 48 (17,3) Rash 78 (28,1) 24 (8,7) Dispnea 41 (14,7) 49 (17,7) Vertigini 49 (17,6) 36 (13) IPF 26 (9,4) 5 (18,1) Bronchite 39 (14) 36 (13) Stipsi 32 (11,5) 38 (13,7) Mal di schiena 3 (1,8) 37 (13,4) Dispepsia 49 (17,6) 17 (6,1) Rinofaringite 33 (11,9) 3 (1,8) Anoressia 44 (15,8) 18 (6,5) Vomito 36 (12,9) 24 (8,7) Diminuzione del peso 35 (12,6) 22 (7,9) Reflusso gastroesofageo 33 (11,9) 18 (6,5) Insonnia 31 (11,2) 18 (6,5) * Nell elenco ci sono tutti gli eventi avversi che sono stati segnalati in almeno il 1% dei pazienti in almeno uno dei gruppi di studio. I termini selezionati nel Medical Dictionary for Regulatory Activities, versione 11., sono stati utilizzati per la documentazione degli eventi avversi. Dal momento che la IPF è stato un criterio per l arruolamento, questa categoria di eventi avversi si riferisce a un peggioramento della malattia. simativamente un dimezzamento del tasso di declino a un anno. Il favorevole effetto di pirfenidone sui tassi di mortalità per tutte le cause e per IPF supporta saldamente il già fortemente significativo riscontro dell endpoint primario. La scelta della variazione annuale della FVC quale endpoint primario negli studi clinici di fase 3 sulla IPF si basa su numerose evidenze che hanno dimostrato come l utilizzo della mortalità rappresenti un endpoint non praticabile e come la FVC, in quanto fattore fortemente predittivo di mortalità nella IPF, costituisca un ottimo marker surrogato e per questo venga utilizzato correntemente negli studi su questa malattia (du Bois et al. AJRCCM 211;184:459-66; Wells, Thorax 212). Le linee guida internazionali del 211 sulla diagnosi e gestione della IPF affermano che una variazione assoluta del 1% della FVC costituisce un marker surrogato di mortalità e, in assenza di spiegazioni alternative (ad esempio un infezione respiratoria acuta), rappresenta l evidenza di progressione di malattia. Come dimostrato da uno studio di du Bois et al. (AJRCCM 211;184:1382-9), il declino assoluto della FVC 1% in 24 settimane è associato a un incremento pari a circa 5 volte il rischio di mortalità nell anno successivo; anche il declino della FVC compreso tra il 5 e il 1% è predittivo di mortalità, con un incremento del rischio di mortalità oltre 2 volte nell anno successivo. La differenza minima clinicamente significativa (Mi- nimal Clinically Important Difference, MCID) per la FVC predetta è compresa tra il 2 e il 6% [la MCID rappresenta la più piccola differenza in una misura che può essere percepita come importante, sia positivamente sia negativamente, e che dovrebbe condurre un clinico a considerare una variazione nella terapia del paziente] (du Bois RM. Am J Respir Crit Care Med 211;184:1382-9). Pirfenidone ha dimostrato un effetto favorevole anche sugli endpoint secondari chiave: il trattamento infatti ha determinato una riduzione significativa del declino della distanza percorsa della 6MWT e ha quasi dimezzato il rischio relativo di morte o di progressione di malattia. Il test del cammino dei 6 minuti rappresenta un importante indice di performance nella IPF, così come in molte altre patologie polmonari o cardiache. Un analisi su un ampia popolazione di pazienti affetti da IPF (du Bois et al. AMRCCM 211;183:1231-7) ha dimostrato che la variazione della 6MWD è altamente predittiva di mortalità: un declino superiore a 5 m in 24 settimane è associato infatti a un incrementato rischio di mortalità a un anno di 4 volte. La MCID stimata era m. La PFS è un endpoint che misura direttamente un effetto sulla progressione di malattia utilizzando indici clinicamente significativi, tra cui la funzione polmonare. Le ragioni a sostegno dell uso di questo endpoint (mutuato dalla patologia neoplastica) negli studi di fase 3 sulla IPF sono state sottolineate in una recente review di Vancheri e du Bois (Eur Respir J 213;41:262-9), in cui si evidenziano le analogie comportamentali e biologiche tra IPF e cancro e si sottolinea come l uso di questo endpoint composito possa favorire il disegno di trial di fase III in grado di dimostrare l efficacia della terapia farmacologica nel trattamento della IPF. Nello studio ASCEND uno degli endpoint secondari era costituito dall analisi prespecificata dei risultati di mortalità per qualsiasi causa e di mortalità correlata alla IPF nella popolazione combinata dei due studi ASCEND e CAPACITY. Partendo dal presupposto che la IPF è una malattia relativamente rara e rapidamente mortale, è difficile approntare studi di lunga durata con ampie casistiche. Sulla base della mortalità osservata nei bracci placebo dei recenti studi clinici sulla IPF, è stato sti- 7

8 mato che per evidenziare una riduzione di mortalità del 25% in uno studio controllato con placebo sarebbe necessario arruolare 26 pazienti con un followup di 5 anni, un disegno assai poco realistico, dal momento che sarebbe necessario un trattamento controllato con placebo che duri per tutto l arco di vita previsto per il paziente affetto da IPF (Wells AU. Thorax 212;67:938-4). La popolazione pooled degli studi ASCEND e CAPACITY ha incluso 1247 pazienti su cui è stato possibile stimare i tassi di mortalità. Si tratta di un analisi che ha considerato un numero significativo di pazienti in una popolazione aggregata con caratteristiche cliniche e demografiche simili tali da poter consentire un analisi pooled. L entità dell effetto del trattamento sulla mortalità era vasta e coerente tra le analisi e le popolazioni un importante reperto clinico. Inoltre, l entità dell effetto era generalmente coerente con quello osservato sulle misure di progressione della malattia, fornendo un ulteriore supporto per l uso di queste misure in successivi trial clinici. Il trattamento con pirfenidone è risultato generalmente ben tollerato con un accettabile profilo di effetti collaterali, in accordo con i risultati ottenuti nei precedenti studi di fase 3. Messaggi chiave Pirfenidone ha dimostrato di ridurre la progressione di malattia nei pazienti con IPF, misurata come variazione della FVC, 6MWTD e sopravvivenza libera da progressione Il trattamento con pirfenidone è associato inoltre a una riduzione della mortalità da tutte le cause e da IPF nella popolazione pooled ASCEND + CAPACITY Pirfenidone è generalmente ben tollerato e ha un accettabile profilo di sicurezza Questi risultati sono rafforzati dagli elevati tassi di completamento dello studio e aderenza al trattamento, nonché dalla consistenza dell effetto del trattamento negli endpoint primario e secondari I risultati dello studio ASCEND, sommati a quelli dello studio CAPACITY e a quelli dello studio giapponese SP3, consentono la valutazione di una casistica di rilevanza e confermano l efficacia di pirfenidone sugli indici di progressione della malattia Bibliografia di riferimento King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, Gorina E, Hopkins PM, Kardatzke D, Lancaster L, Lederer DJ, Nathan SD, Pereira CA, Sahn SA, Sussman R, Swigris JJ, Noble PW; ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 214;37: Focus on IPF è una Newsletter fondata da InterMune srl e realizzata con il contributo della sua Direzione Medica 214 InterMune - All rights reserved Edizione Pacini Editore S.p.A. Via A. Gherardesca 1, Pisa info@pacinieditore.it Tel Fax Ufficio Editoriale Lucia Castelli Tel lcastelli@pacinieditore.it Stampa Industrie Grafiche Pacini Pisa Direttore Responsabile Patrizia Alma Pacini Registrazione al Tribunale di Pisa n. 5 del 12/5/214. Finito di stampare presso le Industrie Grafiche della Pacini Editore SpA, Pisa Agosto 214 Rivista stampata su carta TCF (Total Chlorine Free) e verniciata idro. L editore resta a disposizione degli aventi diritto con i quali non è stato possibile comunicare e per le eventuali omissioni. Le fotocopie per uso personale del lettore possono essere effettuate nei limiti del 15% di ciascun volume/fascicolo di periodico dietro pagamento alla SIAE del compenso previsto dall art. 68, commi 4 e 5, della legge 22 aprile 1941 n Le riproduzioni effettuate per finalità di carattere professionale, economico o commerciale o comunque per uso diverso da quello personale possono essere effettuate a seguito di specifica autorizzazione rilasciata da AIDRO, Corso di Porta Romana n. 18, Milano 2122, segreteria@aidro.org e sito web Materiale distribuito unitamente a RCP, al prezzo, alla classificazione del medicinale ai fini della fornitura e alle condizioni di dispensazione a carico del SSN. Depositato presso AIFA in data 3/7/214 Cod. PFN39.IT