VETIPO VALUTAZIONE EPIDEMIOLOGICA DELLE TERAPIE INNOVATIVE DI PRESCRIZIONE OSPEDALIERA

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1 VETIPO VALUTAZIONE EPIDEMIOLOGICA DELLE TERAPIE INNOVATIVE DI PRESCRIZIONE OSPEDALIERA Abstract Background Il progetto di Farmacovigilanza VETIPO Valutazione Epidemiologica delle Terapie Innovative di Prescrizione Ospedaliera utilizza un sistema di rendicontazione dei farmaci erogati e somministrati dalle strutture ospedaliere per effettuare sia un indagine Epidemiologica di alcune patologie che un analisi del rischio associato ai relativi trattamenti farmacologici. Il Farmaco quindi rappresenta l indicatore della patologia e il File F lo strumento di analisi. Materiali Dall elenco delle seguenti patologie, Sclerosi Multipla, Sclerosi Laterale Amiotrofica, Artrite Reumatoide, Dermatite atopica, Epatite C sono stati identificati i farmaci indicatori. Dalla collaborazione di 13 Aziende Ospedaliere Lombarde è nato un database prescrittivo integrato da coorti osservazionali costruite per singola patologia. Risultati I risultati sono stati suddivisi in funzione dell analisi retrospettiva e di quella prospettica. Complessivamente dall analisi dei dati contenuti nel File F sono emerse le specificità di alcune realtà per particolari patologie, il numero di prescrizioni, la prevalenza del sesso e dell età per ogni patologia esaminata. Dall analisi prospettica si evincono altri fattori, quali le diverse cause responsabili di una modifica delle terapie, (insorgenza di reazioni avverse, decesso, inefficacia del farmaco ) lo stato di salute e le condizioni della malattia alla fine dell osservazione. Conclusione VETIPO si è rivelato un progetto interessante per il suo carattere multicentrico. Ha favorito un confronto diretto dei risultati ottenuti e ha permesso momenti di aggiornamento e di analisi collegiale di dati molto importanti ai fini della formazione e della collaborazione Background Lo studio di Farmacovigilanza Valutazione Epidemiologica delle Terapie Innovative in Ospedale (VETIPO) ha previsto come obiettivo quello di attivare e sperimentare una rete di valutazione collaborativa in grado di trasformare le procedure di distribuzione controllata dei farmaci in strumenti di conoscenza dei problemi e delle popolazioni a cui tali farmaci sono destinati. Lo strumento di distribuzione controllata adottato nello studio è stato l archivio dei registri prescrittivi, il File F, utilizzato per la gestione, l attivazione e la rendicontazione dei farmaci somministrati e forniti dalle strutture ospedaliere per uso ambulatoriale o domiciliare ai pazienti non ricoverati al fine di garantire la continuità assistenziale. La disponibilità dell archivio File F e l analisi dei dati in esso contenuti hanno permesso di acquisire, in poco tempo e con un impiego minimo di risorse, informazioni importanti da un punto di vista epidemiologico ma carenti rispetto alla valutazione clinica delle patologie e delle terapie. Il progetto che è stato sviluppato ha previsto una prima fase di analisi retrospettiva dei database prescrittivi, ed una seconda fase di sorveglianza prospettica in cui i dati contenuti nei database sono stati integrati con informazioni più strettamente cliniche. Metodi Alla sorveglianza hanno partecipato 13 Aziende Ospedaliere Lombarde e precisamente: A.O. S. Antonio Abate di Gallarate, A.O. Ospedale Civile di Vimercate, A.O. Ospedale di Circolo di Busto Arsizio, A.O. San Carlo Borromeo, A.O. Fatebenefratelli e Oftalmico, A.O. Istituto Ortopedico Gaetano Pini, IRCCS Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor, A.O. della Provincia di Lodi, A.O. Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi di Varese, A.O. San Paolo, A.O. Ospedale Niguarda Ca' Granda, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, A.O. Bolognini di Seriate. Dall archivio File F, relativo al periodo , sono stati estratti i dati relativi ai farmaci, distribuiti secondo tale modalità, indicatori diretti delle patologie d interesse. L analisi dei dati è stata eseguita in riferimento alla popolazione esposta a tali trattamenti sia in termini complessivi che per sottogruppi rispetto alle singole patologie. Il programma di sorveglianza prospettica è stato attivato per i pazienti portatori delle patologie quali Sclerosi Multipla (SM), Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), Artrite Reumatoide (AR), Dermatite Atopica (DermA) e Epatite C (EpC), che si sono recati presso le farmacie ospedaliere o i reparti degli ospedali coinvolti per ritirare la terapia. Analisi retrospettiva Inizio progetto Analisi prospettica Fine progetto Raccolta e analisi dati di File F Analisi retrospettiva, definizione schede raccolta dati, creazione software, coordinamento gruppi Inclusione pazienti Monitoraggio dei pazienti 01/01/04 31/12/06 01/07/07 01/12/07 31/01/08 31/07/08 1

2 L inclusione dei pazienti nello studio prospettico è durata due mesi (01/12/07-31/01/08) ed è avvenuta presso le farmacie ospedaliere oppure nel reparto erogatore tramite registrazione dei pazienti in terapia. I pazienti identificati sono stati registrati in un software predisposto, in cui sono state inserite le informazioni anagrafiche sul paziente, sulla patologia e sul trattamento farmacologico ricevuto. Ciascun paziente registrato è stato seguito per un periodo di sei mesi a partire dalla data di registrazione (periodo di monitoraggio). Per i pazienti affetti da Epatite C sono stati inclusi quelli in trattamento da meno di tre mesi, in modo da assicurare per questi una sorveglianza di almeno quattro mesi considerato che la durata media del trattamento è di 6-8 mesi. Durante il periodo di monitoraggio sono stati rilevati, attraverso un apposita scheda di follow up, tutti gli eventi che hanno determinato modifiche di terapia, includendo anche la sospensione per cause sopraggiunte indipendenti dal trattamento stesso o dalla malattia (es. gravidanza, trasferimento, ospedalizzazione, morte). In caso di reazione avversa è stata compilata una sezione specifica. Alla fine del periodo di monitoraggio è stata prevista la compilazione di una scheda di fine studio riportante la valutazione dello stato di salute del paziente in generale e in riferimento alla patologia. La sorveglianza ha previsto anche l esecuzione, dove possibile, di un intervista al paziente effettuata dai farmacisti nel momento della consegna del farmaco allo scopo di rilevare i bisogni di informazione del paziente, i problemi legati alla patologia e/o alla terapia, le sue prospettive di vita ed, infine, il grado di soddisfazione del servizio/assistenza ricevuta. I dati ottenuti sono stati analizzati classificando la popolazione sorvegliata per patologia; è stata effettuata una descrizione epidemiologica della popolazione ed è stato tracciato il profilo terapeutico, considerando i farmaci utilizzati per la cura della patologia. Risultati Nell analisi retrospettiva dei dati relativi agli anni sono stati identificati complessivamente pazienti per un totale di prescrizioni (in media 8,2 prescrizioni a paziente). Nella Tabella 1 è riportata la distribuzione della popolazione campione per patologia: le patologie più rappresentate sono l Epatite C (2775 pazienti) e la Sclerosi Multipla (2059 pazienti). Tabella 1 - Distribuzione dei pazienti nell analisi retrospettiva per Azienda Ospedaliera A.O. SM AR EpC SLA DermA San Raffaele Gallarate Gaetano Pini Niguarda Varese San Carlo Lodi San Paolo Fatebenefratelli e Oftalmico Ist. Auxologico Vimercate Busto Arsizio Seriate Totale Dai dati esposti risulta evidente la specificità di alcune realtà relativamente a particolari patologie: la Sclerosi Multipla è principalmente seguita dall ospedale San Raffaele (66,8% del campione) e dall ospedale di Gallarate (24,4%); l Artrite Reumatoide è prerogativa quasi esclusiva dell ospedale Gaetano Pini (oltre il 50% dei pazienti portatori); per la Dermatite Atopica il centro di riferimento è l A.O Fatebenefratelli e Oftalmico, che tiene conto di circa il 50% dei pazienti con questa patologia; l Epatite C invece risulta abbastanza distribuita tra quasi tutte le realtà coinvolte. I pazienti inclusi nel programma di sorveglianza prospettica sono stati Nella Tabella 2 è riportata la distribuzione dei pazienti per Azienda Ospedaliera. Relativamente alle patologie prese in esame la distribuzione per singola patologia è la seguente: 927 affetti da Sclerosi Multipla, 563 da Artrite Reumatoide, 203 da Epatite C, 103 da Sclerosi Laterale Amiotrofica e 23 da Dermatite Atopica. 2

3 Tabella 2 - Distribuzione dei pazienti nell analisi prospettica per Azienda Ospedaliera A.O. SM AR EpC SLA DermA San Raffaele Gallarate Gaetano Pini Niguarda Varese San Carlo Lodi San Paolo Fatebenefratelli e Oftalmico Ist. Auxologico Vimercate Busto Arsizio Seriate Totale Nella sezione che segue verranno presentati alcuni dati relativi alle singole patologie esaminate. - Sclerosi Multipla SCLEROSI MULTIPLA Popolazione Prevalente Donne, fascia di età: Trattamento farmacologico Interferone β-1a (in ordine decrescente di assunzione) Glatiramer acetato Interferone β-1b Natalizumab Stato di salute a 6 mesi buono Condizione malattia a 6 mesi stazionaria I pazienti affetti da SM monitorati sono stati 927. La SM è una patologia che interessa principalmente la fascia di età compresa tra 18 e 44 anni e la popolazione femminile. Tracciando il profilo terapeutico dei pazienti affetti da SM, è emerso che il 61,4% dei pazienti assume l Interferone β-1a, il 24% assume il Glatiramer Acetato, il 13,7% assume l Interferone β-1b e l 1% assume il Natalizumab. 74 dei 927 pazienti arruolati in questo studio (8%), hanno subito una modifica del trattamento farmacologico: il farmaco maggiormente oggetto di modifica è stato l Interferone β-1a. La modifica della terapia è stata determinata principalmente dal peggioramento della malattia o inefficacia del farmaco con passaggio ad altro trattamento; il 1,3% dei pazienti affetti da SM (12 pazienti) ha modificato la terapia per insorgenza di reazioni avverse. La reazione avversa più riscontrata è stata l alterazione degli esami ematochimici. A fine sorveglianza per il 74,6% dei pazienti la condizione generale della malattia è stata registrata come stazionaria e per il 27,1% dei casi lo stato di salute è stato definito buono. - Artrite Reumatoide Sono stati sorvegliati 563 pazienti affetti da AR di cui il 42,6% ha un età compresa tra i 45 ed i 64 anni e il 80,1% è di sesso femminile. Considerando i farmaci dispensati con File F, il 45,1% dei pazienti assume l Etanercept, il 26,6% l Adalimumab, il 21,7% assume l Infliximab, il 5,9% l Anakinra e meno dell 1% il Rituximab e l Abacept. Per 76 pazienti affetti da AR (13,5%) è stata registrata una modifica nella terapia farmacologica, constituita in 39 casi in una sospensione definitiva del trattamento (6,9%) e in 19 casi in una sospensione temporanea (3,4%). Le principali cause che hanno determinato una modifica della terapia sono state inefficacia del farmaco e peggioramento della malattia con passaggio ad altra terapia (25 pazienti) o insorgenza di reazioni avverse (5 pazienti). Alla fine dei 6 mesi di sorveglianza per il 67,9% dei pazienti affetti da Artrite Reumatoide la condizione della malattia è stazionaria e circa l 80% ha uno stato di salute tra buono e discreto. - Sclerosi Laterale Amiotrofica SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA I pazienti affetti da SLA sorvegliati sono stati 103 di Popolazione Prevalente Uomini, fascia di età: 65 cui il 53,4% ha un età superiore a 65 anni ed il 62,1% è di Trattamento farmacologico Riluzolo sesso maschile. L unico farmaco dispensato in File F per Stato di salute a 6 mesi mediocre Condizione malattia a 6 mesi peggiorata questa patologia è il Riluzolo. Si è registrata una modifica della terapia farmacologica per 19 pazienti (18,4%): cause di interruzione definitiva del trattamento sono il decesso del paziente (9 casi) oppure l interruzione volontaria della terapia 3 ARTRITE REUMATOIDE Popolazione Prevalente Donne, fascia di età: Trattamento farmacologico Etanercept (in ordine decrescente di assunzione) Adalimumab Infliximab Anakinra Rituximab Abatacept Stato di salute a 6 mesi Buono/discreto Condizione malattia a 6 mesi stazionaria

4 (6 pazienti). Quattro pazienti su 19 hanno sospeso temporaneamente la terapia per insorgenza di reazioni avverse, causate principalmente da alterazione dei parametri di funzionalità epatica. Alla fine del periodo di sorveglianza le condizioni cliniche dei pazienti sono nel 44,7% dei casi peggiorate e lo stato di salute nel 34,0% dei pazienti è stato registrato come mediocre. - Dermatite Atopica I pazienti affetti da DermA inclusi nello studio sono DERMATITE ATOPICA stati 23. La patologia affligge prevalentemente la popolazione Popolazione Prevalente Donne, fascia di età: < 18 Trattamento farmacologico Tacrolimus pediatrica (il 95,7% ha un età inferiore ai 18 anni). I farmaci (in ordine decrescente di assunzione) Pimecrolimus per la DermA dispensati mediante File F sono Tacrolimus e Stato di salute a 6 mesi buono Pimecrolimus. Per 3 pazienti affetti da DermA (13% della Condizione malattia a 6 mesi Migliorata/stazionaria popolazione sorvegliata) si è registrata una modifica della terapia farmacologica, 2 di questi hanno sospeso definitivamente il Tacrolimus per inefficacia del farmaco o per peggioramento della patologia con passaggio ad altra terapia; non è stata registrata alcuna reazione avversa. Alla fine del periodo di sorveglianza il 39,1% dei pazienti ha uno stato di salute complessivo buono; per il 47,8% la condizione della malattia è stazionaria e per altri 47,8% di pazienti è migliorata. - Epatite C EPATITE C Popolazione Prevalente Uomini, fascia di età: Trattamento farmacologico Ribavirina (in ordine decrescente di assunzione) Peginterferone α-2a Peginterferone α-2b Stato di salute a 6 mesi Condizione malattia a 6 mesi I pazienti sorvegliati affetti da EpC sono stati 203, di cui il 51,2% di età compresa tra i 45 e 64 anni e il 62,1% di sesso maschile. Nonostante solo due A.O. distribuiscano tramite il File F sia gli Interferoni pegilati che la Ribavirina, l interpretazione dei dati non è stata compromessa in quanto, tutti i pazienti osservati risultano in trattamento con entrambi i farmaci. Durante il periodo di sorveglianza 6 pazienti sono stati persi al follow up (1 per trasferimento a un altro centro). Nel 42,4% dei soggetti osservati si è registrata una modifica della terapia che per il 68,6% ha condotto alla sospensione definitiva del trattamento. I principali motivi di sospensione sono stati l'insorgenza di reazioni avverse (28%) o la fine del ciclo di trattamento previsto (21%). Alla fine del periodo di sorveglianza l 80% dei pazienti ha mostrato uno stato di salute tra buono e discreto. - Intervista ai pazienti. buono/discreto migliorata Quasi tutti i centri coinvolti nel progetto sono riusciti anche ad intervistare i pazienti, intervista effettuata dai farmacisti al momento della distribuzione del farmaco. I pazienti intervistati sono stati 486. I risultati mostrano che l' 82,1% (399) dei pazienti intervistati è a conoscenza del trattamento che sta ricevendo e non ha bisogno di ulteriori informazioni; circa il 95% è soddisfatto del servizio offerto dalla struttura ospedaliera e il 79,6% dei pazienti intervistati ha dichiarato che il proprio medico curante è coinvolto nella gestione della patologia. Discussione L analisi del database amministrativo File F ha permesso non solo di identificare i pazienti portatori delle patologie oggetto di studio, qualificandoli in termini epidemiologici (sesso ed età) ma anche di effettuare una preliminare valutazione del tipo di farmaco ricevuto e dell intensità (dosaggio, frequenza prescrittiva) del trattamento (dati non mostrati in questa sintesi). E stato possibile inoltre rilevare quale tra le patologie d interesse fosse quella prevalente e se ci fosse o meno una specificità dei centri coinvolti. L Epatite C e la Sclerosi Multipla sono, come atteso, le patologie più frequenti e mentre la prima è riscontrabile (con numeri abbastanza comparabili) in tutte le realtà, la Sclerosi è prerogativa quasi esclusiva del San Raffaele, ad esso infatti afferiscono il 67% del campione con Sclerosi rilevato. La disponibilità di un database riferito a più anni ha permesso al contempo l identificazione di un numero non indifferente, data la sua scarsa frequenza, di pazienti con Sclerosi Laterale Amiotrofica: 421 pazienti sono un numero sicuramente di riferimento rispetto alle casistiche degli studi clinici presenti in letteratura. Anche per questi pazienti si è evidenziato una specificità di due centri: San Raffaele (dato atteso) ed Auxologico, che da soli seguono 2/3 dei pazienti identificati. La specificità di alcuni ospedali è sicuramente indicatore di maggiore competenza, esperienza tanto da considerarli di riferimento. Una analisi comparativa, di trattamenti, di esiti, tra i pazienti seguiti in questi ospedali esperti e gli altri potrebbe essere interessante e utile nel caso si rivelassero delle diversità importanti, specie in termini di esito. E stato inoltre possibile caratterizzare in termini epidemiologici la popolazione osservata rilevando che: a) i pazienti con Sclerosi Multipla sono più frequentemente giovani donne adulte (18-44 anni); b) l Artrite Reumatoide interessa principalmente donne con età compresa tra anni; c) L Epatite C colpisce in misura maggiore maschi tra i anni; d) la Dermatite Atopica si sviluppa prevalentemente nelle bambine; e) i pazienti con SLA sono soprattutto uomini con età superiore a 45 anni. I dati disponibili nel File F, è noto, sono limitati. La disponibilità di un archivio storico del File F permette, aspetto comunque importante, di tracciare la storia farmacologica dei pazienti, ma la valutazione rimane appunto limitata a 4

5 questa componente e non può certo ritenersi esaustiva in termini clinici e di esito. L analisi dei database amministrativi d altro canto è fondamentale, vi sono in tal senso molte evidenze in letteratura, non tanto per giungere a valutazioni conclusive quanto per generare delle ipotesi, per mirare l attenzione e lo studio dei problemi. La sorveglianza prospettica, a partire dalle Farmacie -che amministrano il File F- in stretta collaborazione con i clinici, rispondeva a questo proposito ponendosi l obiettivo di rilevare eventuali problemi legati ai trattamenti prescritti e sperimentando, al tempo stesso, la trasformazione del momento di dispensazione in uno di rilevazione, analisi, valutazione della terapia, della patologia e dei bisogni dei pazienti. La rilevazione effettuata direttamente sul paziente, attraverso l intervista, ha evidenziato un ottimo grado di soddisfazione per il servizio ricevuto, con un bisogno minimo di informazioni aggiuntive. Aldilà di questo risultato soddisfacente per le strutture e gli operatori coinvolti, la gestione di tali patologie è risultata comunque problematica. Questo è particolarmente evidente per la Sclerosi Laterale Amiotrofica: un paziente su quattro ha avuto bisogno di modifiche al trattamento; l interruzione volontaria del trattamento da parte del paziente è una evenienza, non frequente (6%) ma presente, che crea problemi data la mancanza assoluta di alternative; il rischio di morte è alto. Tali dati ribadiscono oltremodo la necessità di un monitoraggio attento e di uno studio continuo dei pazienti con SLA non solo nei trials, ma nella pratica clinica quotidiana. Inoltre, se i dati ottenuti sulla SLA confermano la problematicità di questa malattia, i risultati ottenuti per le altre patologie evidenziano come le situazioni di rischio, che necessitano di una modifica-rivalutazione della terapia intrapresa, siano frequenti. La frazione di pazienti per i quali è stato necessario modificare la terapia per vari motivi, dal verificarsi di reazioni avverse (fatta esclusione per la dermatite atopica) all inefficacia dei trattamenti usati, è risultata importante per tutte le patologie. In particolare il farmaco per il quale si sono verificati più problemi di tossicità (reazioni avverse) è stata la Ribavirina, assunta da tutti i pazienti affetti da Epatite C. Da ultimo, ma non meno importante rispetto all opportunità di un monitoraggio continuo di tali patologie e relativi trattamenti, è il dato sull andamento della patologia che, fatta esclusione per l Epatite C e per la Dermatite per le quali si registrano casi di miglioramento, risulta stazionaria se non peggiorata (v. SLA) per la quasi totalità dei pazienti (indipendentemente dalla specifica patologia). Conclusioni Lo studio di Farmacovigilanza Valutazione Epidemiologica delle Terapie Innovative in Ospedale (VETIPO) ha dato la possibilità di ottenere dei risultati importanti che riguardano il conseguimento di: una stima della presenza delle singole patologie nei diversi ospedali coinvolti; una qualificazione in termini epidemiologici e terapeutici dei pazienti portatori delle patologie prese in esame; una valutazione, su un campione di pazienti, dell andamento sia della terapia che della patologia con anche una rilevazione diretta sul paziente del suo grado di soddisfazione relativamente al servizio offerto e alla terapia assunta. I risultati ottenuti, oltre a documentare la fattibilità ed il valore nell uso dei database amministrativi come fonte primaria di informazione sulla epidemiologia dei problemi e dei trattamenti, enfatizzano l importanza di integrare questa analisi con una osservazione mirata sui pazienti. La distribuzione dei farmaci attraverso le farmacie rappresenta un momento utile a tale scopo, sicuramente da valorizzare e sviluppare come momento di valutazione e soprattutto di rilevazione di eventuali problemi legati alla terapia. La figura del farmacista, inoltre, come figura indipendente dalla cura diretta dei pazienti risulta essere molto indicata nello svolgere questa funzione ed acquisire informazioni molto utili alla valutazione complessiva del paziente e del servizio offerto. Il carattere multicentrico del progetto, inoltre, ha garantito un confronto diretto sui risultati ottenuti e ha permesso momenti di aggiornamento e di analisi collegiale di dati molto importanti ai fini della formazione e della collaborazione. Autori Alessandra Cattaneo, Erica Magni, Silvia Mandarino, Luisella Pirozzi, Marilena Romero per il Gruppo di lavoro VETIPO (Giovanna Monina, Liliana Ciannarella, Daniela Peroni, Annamaria Cornali, Gabriela Venturelli, Valeria Massari, Diego Fossà, Gaetana Muserra, Anna Maria Fiori, Viviana Serafin, Daniela Marzorati, Michela Franzin, Domenica DiBenedetto) 5