La soluzione naturale antiaging. Rocco Borzillo

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1 MELATONINA La soluzione naturale antiaging Rocco Borzillo Corso di Basi Biochimiche Dell azione Dei Farmaci CHIMICA e TECNOLOGIE FARMACEUTICHE Università di Pisa PISA, 13/03/2014

2 Obiettivi Melatonina come ormone, meccanismo d azione TERAPIA Melatonina come prodotto da banco Melatonina come farmaco È la Melatonina realmente efficace per combattere lo stress moderno e mantenersi giovani?

3 GHIANDOLA PINEALE Controllo Noradrenegergico dell attività enzimatica, a seconda della quantità di luce avvertita Secrezione circadiana a partire dal Triptofano Regolazione del ciclo sonno/veglia Nuclei Soprachiasmatici (Ipotalamo) MELANOPSINA Fotorecettori retinici

4

5 REGOLAZIONE NORADRENERGICA LUCE Fotorecettori retinici iperpolarizzati, la NorAdrenalina resta immagazzianata, l asse retina-ipotalamo-epifisi è quiescente BUIO Depolarizzazione delle sinapsi che liberano NorAdrenalina, azione sui recettori β1 che attraverso una proteina Gs aumentano i livelli di camp, con effetto di stimolazione della pineal PKA che porta alla fosforilazione della proteina CREB che va ad attivare la trascrizione di geni che codificano per enzimi implicati nella sintesi della melatonina. V. Simmenaux C. Ribelayga: Generation of the Melatonin Endocrine Message in Mammals: A Review of the Complex Regulation of Melatonin Synthesis by Norepinephrine, Peptides, and Other Pineal Transmitters. Pharmacol rev (june :(5): ) MELATONINA DOPAMINA GnRH FSH e LH Quando la Dopamina lega il proprio recettore, inibisce gli effetti della Noradrenalina, attreverso la formazione di complessi eteromerici con i recettori Noradrenergici

6 GH RITMI CIRCADIANI

7 Informazioni strutturali Meccanismo di trasduzione del segnale Espressione nei tessuti Funzione biologica Recettori melatoninergici MT1 MT2 350 AA, sette domini transmembrana Proteina Gi (modulazione del camp) Gq (incremento di IP3/DAG) SCN, retina, cervelletto, arterie, adenoipofisi (pars tuberalis) Inibizione dell attivazione neuronale, inbizione della secrezione di prolattina, vasocostrizione 363 AA, sette domini transmembrana Gi (modulazione camp) Modulazione cgmp SCN, retina, cervelletto, arterie, tessuto linfoide Shift ritmo circadiano, inibizione secrezione dopamina, inibizione neuronale, vasodilatazione Importanza terapeutica Insonnia Ripristino del ritmo circadiano - Aumento funzione immunitaria (aumento livelli di Citochine), bassi livelli di Melatonina portano a mielodepressione, atrofia del timo, diminuzione di anticorpi e compromessa risposta immunitaria - Aumento produzione di umor acqueo nell occhio. (cura del glaucoma)

8 P. Delagrange, M.L. Dubocovich, J. Olcese. Melatonin receptors: MT 1 receptor. British Journal Of Pharmacology. Jul 2008; 154(6):

9 Interazione con il recettore Agonisti del recettore melatoninergico, hanno in generale una struttura simile alla melatonina, fondamentali sono i gruppi Metossilico e quello Acilamminoetilico, mentre il gruppo indolico non è importante in quanto tale ma in quanto porzione aromatica (Agomelatina ha per esempio un naftalene) Melatonina e agonisti melatoninergici Modulazione positiva recettori GABAa con effetto sedativo, analgesico, anticonvulsivante, ansiolitico etc D Golombek Melatonin Effects on Behavior: Possible Mediation by the Central GABAergic System. Neurosci Biobehav Rev 1996 Autumn;20(3):

10 SIDE EFFECTS - Stanchezza - Diminuzione del rilascio di GnRH (bassi livelli di FSH e LH) - Depressione (soggetti già compromessi) - Irritabilità In generale la Melatonina a bassi dosaggi non presenta effetti secondari importanti a breve termine, mentre studi sul lungo termine in seguito ad assunzione di Melatonina esogena non sono ancora stati condotti.

11 TERAPIA Utilizzo come prodotto da banco Dosaggi < 1 mg, somministrazione per OS - Riequilibrio ritmo sonno/veglia, ripristino ritmi circadiani - Trattamento del JET LAG In uno studio condotto dal NICE (National Institute for Health and Care excellence, UK) su 681 pazienti affetti da insonnia primaria, di età maggiore di 55 anni, comparando il farmaco con un placebo si è avuto un netto miglioramento di circa 1/3 dei pazienti.

12 Utilizzo come farmaco (con obbligo di ricetta) In seguito alla circolare prot. n del in Italia la Melatonina è considerata FARMACO, per dosaggi superiori a 1mg. - Sedativo/ipnotico - Trattamento dell insonnia - Trattamento della sindrome da deficit di attenzione e iperattività - Trattamento di Alzheimer & Sundown syndrome - Antiinfiammatorio - Antiossidante - Trattamento di alcuni casi di autismo

13 Azione antiinfiammatoria e antiossidante - Regola la produzione di citochine - Azione di scavenger nei confronti dei radicali liberi (di ossigeno ed azoto) - Up-regulation di sistemi antiossidativi (enzimi come superossido-dismutasi e glutatione-perossidasi) - Down-regulation di enzimi pro-infiammatori (5-lipoossigenasi) - Interazione su specifici siti di legame di Linfociti e Macrofagi E. Esposito S. Cuzzocrea, Antiinflammatory Activity of Melatonin in Central Nervous System Current Neuropharmacology. Sep 2010; 8(3): Azione antitumorale Efficacia nel tumore alla mammella come inibitore dell Aromatasi, dosaggi di 1nM possono dare significativa down-regulation dell enzima Azione di protezione contro le radiazioni ionizzanti usate nella cura di molti tumori Gonzalez A Effects of MT1 melatonin receptor overexpression on the aromatase-suppressive effect of melatonin in MCF-7 human breast cancer cells.; Oncology Reports 17 (4): (2007) Melatonin protection from chronic, low-level ionizing radiation Mutation Research (2012)

14 Azione anti-alzheimer L Alzheimer è caratterizzato da bassi livelli di Melatonina Sundowing Syndrome - Azione di rallentamento del decadimento cognitivo, ristabilendo il ritmo cronobiologico. - Azione secondaria antiossidante, preventiva dell aggregazione delle proteine β- amiloidi le cui placche distruggono il tessuto neuronale Somministrazione di circa 2-3 anni hanno mostrato notevoli miglioramenti dell Alzheimer e scomparsa del Sundowning. È stata dimostrata una buona capacità nella profilassi del deterioramento cognitivo lieve (MCI) che precede la demenza. D. Cardinali, A. Furio, L. Brusco. Clinical Aspects of Melatonin Intervention in Alzheimer s Disease Progression. Current Neuropharmacology Sep 2010; 8(3):

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