MECCANISMI MOLECOLARI MEMORIA PROCEDURALE/IMPLICITA

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Gianluigi Russo
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1 MECCANISMI MOLECOLARI MEMORIA PROCEDURALE/IMPLICITA

2 APLYSIA: VANTAGGI: Sistema nervoso semplice Poche e grosse (1 mm) cellule riconoscibili (20.000)

3 MEMORIA PROCEDURALE Priming Motorie Apprendimento (abilità,abitudini) associativo Apprendimento non associativo (percettivo)

4 Memoria percettiva: ABITUDINE Retrazione della branchia Riflesso controllato da: 6 neuroni motori 8 neuroni sensoriali

5 Diminuzione dell EPSP e della contrazione glutamate Potenziale sinaptico

6 A seconda del numero delle sessioni di training, la durata della depressione postsinaptica può variare da alcuni minuti ad alcuni giorni. In ogni caso l abitudine (ridotta retrazione dell organo respiratorio) dura quanto la depressione postsinaptica Posso valutare le variazioni biochimiche e strutturali della sinapsi

In ogni caso l abitudine (ridotta retrazione dell organo respiratorio) dura

7 ? IPOTESI DI LAVORO TECNICHE?

8 ABITUDINE: comporta depressione sinaptica Analizzo la struttura della sinapsi: non cambia il numero di recettori postsinaptici (Recettori per il glutammato) non cambia il numero totale di vescicole cambia il numero di vescicole appoggiate alla membrana presinaptica e pronte per la fusione => ALTERAZIONI NEL PRESINAPTICO

non cambia il numero totale di vescicole cambia il numero di vescicole

9 La memoria a breve termine nell abitudine è dovuta a un diminuito rilascio di vescicole contenenti glutammato a livello presinaptico (minore mobilizzazione delle vescicole verso la zona attiva)

10 A La memoria a breve termine nell abitudine è dovuta a un diminuito rilascio di vescicole contenenti glutammato a livello presinaptico (minore mobilizzazione delle vescicole verso la zona attiva)

11 L abitudine può durare anche per alcuni giorni (abitudine a lungo termine)

12 A lungo termine si assiste ad una diminuzione nel numero delle sinapsi tra neuroni sensoriali e motori? I neuroni sensoriali di habituated animals Hanno 35% meno terminazioni presinaptiche La memoria è conservata direttamente nel circuito

I neuroni sensoriali di habituated animals Hanno 35% meno

13 Memory storage Questi esperimenti dimostrano che la memoria non dichiarativa non dipende da neuroni specializzati per immagazzinare informazioni, ma si forma nei neuroni a livello delle sinapsi del circuito interessato

specializzati per immagazzinare informazioni, ma si

14 Sensibilizzazione

15 Il medesimo circuito partecipa alla conservazione di diverse memorie Le sinapsi in gioco possono essere depresse o facilitate

16 La Sensibilizzazione comporta facilitazione del rilascio di neurotrasmettitore a livello della connessione tra neurone sensoriale e motore

17 Mediato da interneurone modulatorio: rilascio di serotonina

18 Il medesimo circuito può partecipare alla conservazione di memorie diverse: abitudine o sensibilizzazione. Nel primo caso la sinapsi viene depressa omosinapticamente, nel secondo facilitata eterosinapticamente

19 Quali le molecole coinvolte intracellularmente? Serotonina 5-HT Trasduzione Neurone sensoriale Amplificazione Effetto

20 L aumento dell EPSP coincide con quello di camp

21 sensoriale Iniezione di PKA Induce aumento rilascio neurotrasmettitore

22 La sensibilizzazione coinvolge la facilitazione presinaptica

23 Quali i bersagli della PKA? Come varia il rilascio di neurotrasmetittore? Canale al K voltaggio dipendente (chiusura) Canale al Ks chiuso da camp sinaptofisina Recettori del glutammato

24 Il meccanismo di conservazione della memoria non si è evoluto tramite la formazione di nuove molecole specializzate ma ha cooptato un efficiente sistema di trasduzione del segnale utilizzato per altri scopi in altre cellule

25 MECCANISMO A LUNGO TERMINE

26 Anche la sensitizzazione comporta cambiamenti nel numero e nelle dimensioni dei contatti sinaptici a lungo termine

27 Memoria a lungo termine e genetica molecolare La comprensione della memoria a lungo termine mette in relazione la psicologia cognitiva

28 Quali le molecole coinvolte? La serotonina deve regolare l espressione genica per modificare La struttura sinaptica (duplice funzione)

29 Ripetute stimolazioni con serotonina causano la traslocazione di PKA nel nucleo e l attivazione di MAPK NUCLEO MAPK

30 MAPK trasloca nel nucleo 5 PULSE 5HT

31 Quali i target di PKA e MAPK (fosforilazione) nel nucleo? Fattori di trascrizione CREB1 (PKA) Repressore CREB2 (MAPK) Quali i geni precoci trascritti? Ubiquitina idrolasi (degrada subunità regolativa di PKA) Fattore di trascrizione C/EBP

32 Dimostrazione del ruolo di CREB-1 Viene sintetizzato un pezzo di DNA che ha la sequenza CRE che normalmente lega CREB-1 Il DNA viene iniettato nel nucleo del neurone sensoriale di Aplisia La maggior parte di CREB-1 si lega al CRE iniettato La memoria a lungo termine è bloccata

33 Dimostrazione del ruolo di CREB-2 CREB-2 repressore (inibisce l azione di CREB-1) inibendolo è più facile passare a memorie a lungo termine Una sola esposizione a serotonina ora induce memoria a lungo termine

34 L immagazzinamento a lungo termine della memoria implicita coinvolge camp-pka-mapkcreb Duplice controllo: inibitorio CREB2 Attivatorio CREB1 comporta cambiamenti strutturali delle sinapsi

35 consolidamento Attivazione di CREB-1 e sintesi proteica Fase bloccabile da inibitori della sintesi proteica o da traumi Proteine precoci:ubiquitina idrolasi, C/EBP regolatore della trascrizione

36 A lungo termine: modificazioni del compartimento pre- e postsinaptico Come? ad opera di quali molecole?

37 rigenerazione accumulo di mrna per componenti citoscheletriche e per translational machinery mrna espressi nei processi di neuroni sensoriali e tradotti durante la fase tardiva

38 Come un evento nucleare modifica una particolare sinapsi e non tutte? Eventi locali Synaptic tagging Sintesi proteica locale Attivazione di mrnas silenti CPEB proteina capace di attivare mrnas Serotonina aumenta CPEB

39 Alterazioni nella localizzazione di molecole di adesione Glycosyl-phosphatidylinositol

40 Il condizionamento che implica una modificazione della ASSOCIAZIONE tra STIMOLI è noto come CONDIZIONAMENTO CLASSICO SI RI RC SN/SC FUNZIONE: L animale impara a prevedere gli eventi che si verificheranno

41 Suono-soffio Cervelletto e il Riflesso d ammiccamento Verme del cervelletto e nucleo interposto sono fondamentali per la risposta condizionata

42 Il cervello negli animali ha evoluto meccanismi neuronali per riconoscere eventi che prevedibilmente accadono in modo consecutivo e per distinguerli da eventi non correlati tra loro

43 Condizionamento classico: Retrazione della branchia più evidente e duratura 3 gruppi di animali Tocco scossa Dopo il training un tocco aveva Effetti diversi nei tre gruppi

44 Per questo condizionamento classico in aplisia si deve supporre che lo stimolo condizionato (tocco) e quello non condizionato(scossa) convergano sul medesimo neurone

45 Si può spiegare questo tipo di apprendimento associativo a livello cellulare? Negli stessi circuiti analizzati per l abitudine e la sensibilizzazione? SI

46 US CS

47 Il neurone sensoriale rilascia più glutammato come nella sensibilizzazione Ma il neurone modulatorio (scossa) deve attivarsi subito dopo l attivazione del neurone sensoriale (tocco) C è anche una componente post sinaptica

48 FACILITAZIONE PRESINAPTICA Complesso Più attivo Alla successiva Stimolazione Da serotonina

49 Prima l adenil ciclasi deve essere innescata dal complesso Ca-calmodulina, questo dipende dall attività del neurone sensoriale (stimolo condizionato (leggero) Poi attivazione dell adenil ciclasi dalla serotonina rilasciata dal neurone moduladorio (scossa)

50 FACILITAZIONE POSTSINAPTICA

51 Questi studi sul condizionamento classico in aplisia mostrano un ulteriore aspetto di una singola sinapsi e mostrano che forme complesse di apprendimento associativo e memoria utilizzano meccanismi elementari di plasticità sinaptica che avvengono a livello pre o post sinaptico come fossero una sorta di alfabeto cellulare

52 Quanto è conservato il pathway camp-pka-mapk-creb?

53 DROSOFILA Condizionamento Classico normali mutanti

54 I mutanti dunce hanno una memoria a breve termine anomala e mutazione nel gene che codifica la fosfodiesterasi che distrugge camp I mutanti rutagaba sono carenti di adenilato ciclasi Amnesic non hanno un regolatore che stimola l adenilato ciclasi I mutanti DCO hanno un difetto nella subunità catalitica della PKA Questi dati indicano che i meccanismi biochimici della Memoria sono piuttosto generalizzati

55 Modello in drosofila Dunce: FosfodiesterasiRutabaga: CaCalmodulina dep Adenilato ciclasiamnesiac: trasmettitore peptidico-agisce sull adenilato ciclasi DCO/PKA-R1: subunità catalica PKA

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