TUMORI NEUROENDOCRINI GASTRO-ENTERO-PANCREATICI

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1 TUMORI NEUROENDOCRINI GASTRO-ENTERO-PANCREATICI le cellule del sistema neuroendocrino diffuso si possono trovare dappertutto (melanociti, bronchi, insule pancreatiche, tiroide, surrene...ecc) a noi però in questa sede, (ci occupiamo della chirurgia dell'apparato digerente) interessano quelle del sistema neuroendocrino G.E.P. (Gasto-Entero-Pancreatico) dove in questo distretto questo tipo di cellule possono essere ubiquitarie anche se alcune sono specifiche di alcuni organi (x es. cell alfa e beta delle insule pancreatiche). Le funzioni del Sistema neuroendocrino G.E.P le abbiamo già viste nell'esame di GEM (forse bisogna riguardarle?) Regolazione del metabolismo dei carboidrati Modulazione della digestione e dell assorbimento degli alimenti Regolazione della secrezione delle ghiandole intestinali Controllo della peristalsi Controllo del ricambio dell epitelio gastro-intestinale Modulazione del flusso circolatorio comunque và detto che queste presentano 2 caratteristiche: 1) la produzione di ormoni 2) la positività immunoistochimica x alcuni marker proteici, che sono i marker neuroendocrini; abbiamo quindi dei marker neuroendocrini specifici (specifici delle cellule da cui parte il tumore) e generici: Generici: Specifiche: Cromogranine (a, b, c) Insulina NSE (Enolase Neurono Specifica) Glucagone Sinaptofisina Somatostatina Sinapsina Pp Sinaptobrevina Gastrina Proteina pgp 9.5 Serotonina Proteina p65 Altr 7b2 I TUMORI N.E. G.E.P. hanno un'estrema varietà di istotipi neoplastici e sono tumori rari,, spesso misconosciuti che colpiscono circa 1/ abitanti (0.07/ abitanti per le forme sporadiche e 0.05/ abitanti per le forme familiari). Le forme attive sono solo 1/3 dei casi (quindi nei 2\3 dei casi manca la produzione ormonale e la sintomatologia ad essa correlata e per questo vengono diagnosticati tardi quando dà sintomi dovuti all'effetto massa) quindi distinguiamo fra tumori n.e. g.e.p. Funzionanti e Non Funzionanti: Funzionanti: Neoplasie N.E. con positività I.I.C. per i markers neuroendocrini specifici e generici, che presentano una sintomatologia correlata all ormone prodotto Non Funzionanti: Neoplasie N.E. con positività I.I.C. per i markers neuroendocrini generici (cromogranina, NSE, specifica, sinaptofisina, etc.), non associate ad una specifica sindrome ormonale Questo accade non sempre perchè non secernono l'ormone, ma perché secernono insieme all'ormone un anti-ormone che blocca quell'azione,altre volte invece non c'è la funzionalità del recettore, oppure l'ormone è prodotto ma in quantità molto piccole e non riesce a dare il quadro clinico o ancora si può avere un difetto enzimatico intracitoplasmatico (apparato del Golgi) e produzione di pro-ormoni con ridotta o assente attività biologica Per la cura di questi tumori è necessario un team dedicato per affrontare le problematiche legate a queste difficili patologie (il machismo chirurgico è finito) è necessario classificare questi tumori, la classificazione che si usa è quella del 2000 di Solcia Kloppel Sobin che classifica i tumori neuroendocrini G.E.P. In base ad alcuni parametri: SEDE-NUMERO-DIMENSIONE PARAMETRI ISTOPATOLOGICI ATTIVITA' BIOLOGICA

2 In base a questi parametri li distinguiamo in: Tumori ben differenziati (era il caso clinico dell'insulinoma) Carcinomi ben differenziati (era il caso del glucagonoma) Tumori scarsamente differenziati Forme miste esocrino-endocrine Questa classificazione è molto utile per diversificare il trattamento a seconda del tumore e effettuare la terapia + idonea caso per caso TERAPIA ENDOSCOPICA= resezione endoscopica x sedi accessibili, tumori piccoli e ben differenziati(benigni) (es. tumore piccolo e benigno dello stomaco o del retto) TERAPIA CHIRURGICA= x Tumori non suscettibili di exeresi endoscopica x - Sede- Numero- Dimensioni ed è un tumore maligno TERAPIA MEDICA= x tumori inoperabili, presenza di metastasi, e scarsamente differenziato non lo opero perchè non influirebbe sul risultato ma peggiorerei solo la qualità della vita. La tp medica si usa anche nella prevenzione e terapia delle recidive I tumori Endocrini del Pancreas sono i tumori N.E G.E.P.. + frequenti e sono i terzi tumori del pancreas + frequenti dopo i tumori esocrini(86.2%) e quelli cistici(8%) sono + f i tumori non funzionanti che risultano + voluminosi e dg in stadio avanzato (guarda cos'è il Ki67) TUMORI N.E. DEL PANCREAS FUNZIONANTI GASTRINOMA Il gastrinoma origina nel pancreas da popolazioni cellulari denominate D1 (popolazione cellulare poco o nulla rappresentata nel pancreas, ma ciò nonostante questo tumore si presenta spesso a livello pancreatico). Il tumore produce in modo patologico una sostanza ormonale, la gastrina,, in grado di stimolare la secrezione acida dello stomaco.. La prima descrizione della neoplasia si deve a Zollinger ed Ellison nel 1955; qualche anno dopo Gregory riuscì ad isolare dalle cellule tumorali la gastrina, il peptide responsabile delle manifestazioni cliniche. Il gastrinoma ha una incidenza approssimativa di 1/500000/anno. In letteratura ne sono riportati oltre 2500 casi di cui il 70 % é localizzato al pancreas,, ma la localizzazione duodenale (dove le cellule D1 sono ben rappresentate) è di sempre maggiore riscontro.oltre al duodeno, altre localizzazioni digestive meno frequenti sono il fegato,, le vie biliari,, il digiuno,, l omento omento; ; ancora più rare le osservazioni in sedi extra-digestive, come le paratiroidi,, i reni,, le ovaie,, lo scheletro,, il polmone,, la milza e il tessuto cutaneo. L'età media, al momento della diagnosi, é intorno alla IV decade di vita; sono stati osservati anche casi in età pediatrica con una percentuale che varia dal 2 al 5%.Il sesso maschile é il più colpito (63-71%). Il gastrinoma a sede pancreatica è maligno nel 70% dei casi; quando sintomatico, presenta una più alta incidenza metastatica. Esso genera metastasi linfonodali con una frequenza di poco superiore rispetto a quello duodenale (39% vs 28%); la differenza é invece più netta per le metastasi epatiche (27% vs 3%). L'ipergastrinemia e la secondaria ipersecrezione di acido cloridrico gastrico si configurano nella sindrome di Zollinger Ellison. Il dolore addominale (78%) (da ulcere) e la diarrea (41%) (diarrea riferita alla produzione eccessiva di acido con enterite peptica) e pirosi (x reflusso dell'eccessivo acido prodotto) sono le manifestazioni cliniche più importanti. Il dolore addominale è da riferire alla malattia ulcerosa nell'80% dei casi; la lesione peptica si localizza nel 75% dei casi nella porzione prossimale del duodeno e meno comunemente nello stomaco distale. Rare e localizzazioni al duodeno distale, al digiuno e in esofago.la. diarrea, all'inizio intermittente, si associa a steatorrea in oltre un terzo dei pazienti; nel 7% dei casi é presente in assenza di malattia ulcerosa.il 7% di tutti i gastrinomi é asintomatico: in questi casi l'esordio clinico della malattia può essere diverso, come complicanza digestiva o come sindrome occupazionale. Le complicanze possono essere : l'emorragia digestiva é stata descritta in quasi il 46% dei casi, (se l'ulcera sanguina ed è nello stomaco il pz potrà avere melana (emissione di feci bicee(?) a posa di caffe di odore

3 nauseabondo perché cè stato il catabolismo dell'hb) ematemesi (emissione di sangue scuro con coaguli dalla bocca con il meccanismo del vomito) )[se io invece avessi un sanguinamento esofageo x es. da varici esofagee allora si tratterebbe di rigurgito ematico perché è un'emissione a bocca piena di sangue senza il meccanismo del vomito; mentre l'emoftoe è l'emissione di sangue roseo schiumoso con il meccanismo della tosse, di provenienza dalle vie aeree] l'occlusione intestinale nel 20% e la perforazione nel 6% dei casi. il 90% dei gastrinomi si trovano nel cosidetto TRIANGLO DEL GASTRINOMA compreso tra: - l'infundibolo della colecisti - il passaggio seconda-terza flessione duodenale - istmo pancreatico Il gastrinoma é presente nello 0.1-1% di tutti i pazienti affetti da malattia peptica ulcerosa: la diagnosi non é però sempre immediata (anche fino a 6 anni di latenza),[questo succedeva sopratutto una volta ora la gastrinemia le cose sono un po' + semplici (anche se cè da dire che se al pz dò inibitori della pompa protonica la gastrina accelera(?) quindi devo avere valori molto elevati)] in parte perché l'epigastralgia non si presta ad essere riconosciuta come segno specifico di gastrinoma, ma forse anche per l'uso indiscriminato di farmaci antisecretivi (omeoprazolo e i suoi derivati) che mascherano le manifestazioni cliniche soprattutto nelle fasi iniziali. Tale ritardo facilita l'osservazione di metastasi epatiche o + spesso linfonodali al momento della diagnosi nel 50-60% dei casi. Nel gastrinoma le concentrazioni di gastrina sierica sono sempre molto elevate (superiori a 1000 pg/ml) e permettono di formulare la diagnosi. Per la diagnosi di sede, ecografia e TC sono sensibili nel 70% dei casi, l'angiografia nel 54% dei casi anche se i gastrinomi sono spesso piccoli e soprattutto quando sono duodenali sono spesso sottomucosi e multipli, quindi la diagnosi può essere difficile. Il sampling portale deve essere utilizzato solo quando falliscano le altre metodiche; la sua sensibilità aumenta sotto stimolo intrarterioso con secretina (test di Imamura). Il gastrinoma si può ritrovare anche in corso di MEN1 L'approccio terapeutico al gastrinoma è cambiato radicalmente dopo la sintesi delle molecole antisecretive. La diagnosi di sede, sempre più accurata, ha permesso l'abbandono definitivo della gastrectomia totale di cui per molto tempo si è abusato, lasciando spazio ad interventi più mirati che vanno dalla semplice enucleazione del tumore pancreatico quando sicuramente unico, ben capsulato e benigno, alla più articolata chirurgia maggiore del pancreas.(ampia resezione pancreatica fino alla pancreasectomia totale o alla duodenopancreasectomia totale se è confermata anche la localizzazione duodenale) La sopravvivenza a 5 anni é del 69% nei pazienti operati con criterio di radicalità, del 38% nei pazienti con malattia avanzata; a 10 anni, la sopravvivenza é rispettivamente del 62 e del 27%. (è una patologia chirurgica quando si diagnostica non dobbiamo insistere con omeoprazolo e derivati ma indirizzare se è possibile (se è operabile ovvero non ci sono metastasi multiple) il pz alla chirurgia) Questi dati suggeriscono che una diagnosi precoce, seguita da un trattamento chirurgico e farmacologico mirati, potrebbero migliorare la sopravvivenza dei pazienti e ridurre il numero delle complicanze neoplastiche; una quota significativa di pazienti tende infatti a sviluppare localizzazioni anche allo scheletro, compromettendo ulteriormente la prognosi della malattia. Quando li operiamo dobbiamo sempre tenere presente che quel pz potrebbe avere un gastrinoma duodenale (e spesso multiplo) e infatti alcuni chirurghi suggeriscono di aprire il duodeno (duodenotomia longitudinale) x andare a vedere se ci sono gastrinomi nel duodeno(studio di Norton) alcune volte infatti neanche l'ecografia intraoperatoria, la transilluminazione del duodeno (una pila, luce dietro il duodeno, per vedere se ci sono dei nodulini nella parete duodenale, si usa anche per fare dg differenziale tra idrocele primitivo o secondario,) permettono l'identificazione VIPOMA info utile il prof dice: non ve lo chiederemo mai all'esame Nel 1958 Verner e Morrison descrissero in due pazienti una sindrome caratterizzata da diarrea, ipokaliemia, ipocloridria e conseguente acidosi metabolica. Fu coniato per questa sindrome l'acronimo WDHA (Watery Diarrhoea, Hypokaliemia, Achlorydria) modificato nel 1974 in WDHH (Watery Diarrhoea, Hypokaliemia, Hypochlorydria). La sindrome é stata anche definita colera pancreatico,, perchè produce il VIP che stimola la secrezione intestinale,definizione

4 che diventa però inappropriata quando la malattia si presenta in sedi extrapancreatiche. Il riscontro di elevate concentrazioni plasmatiche di VIP (Polipeptide Vasoattivo Intestinale) ha suggerito anche il termine di VIPoma.In letteratura sono stati riportati oltre 250 casi di VIPoma. L'età media al momento della diagnosi é di 50 anni. Prevale il sesso femminile.si tratta di un tumore a sede unica nell'80% dei casi, con un diametro variabile da 1 a 7 cm (20 cm in un caso segnalato). L'80% dei VIPomi è localizzato al pancreas ed è maligno nella metà dei casi.. Nel 10% dei casi è a sede extrapancreatica, nelle ghiandole surrenali, nel retroperitoneo e nel collo. Nell'infanzia, gli alti livelli sierici di VIP sono di solito legati alla presenza di un neuroblastoma La sindrome da VIPoma é caratterizzata da diarrea cospicua (1-6 lt / die), acquosa e ingravescente. I disturbi dell'equilibrio idro-elettrolitico secondari alla diarrea possono portare a letargia, debolezza muscolare, disturbi della conduzione cardiaca, calo ponderale, addominalgia, dispepsia. Nel 20% dei casi é presente flushing e più raramente necrosi tubulare renale acuta.nel 75% dei pazienti si riscontrano ipercalcemia e ipofosfatemia della quale può essere responsabile un iperparatiroidismo associato. Anche la stessa secrezione ormonale neoplastica può essere in grado di indurre ipercalcemia. La metà dei pazienti é affetta da iperglicemia per ridotta tolleranza al glucosio; nel 40% dei casi é presente ipo-acloridria. Episodi di flushing sono segnalati nel 20% dei casi.nelle fasi iniziali, la sindrome di Verner-Morrison può essere confusa con forme diarroiche di altra origine (batterica, virale, parassitaria), o con forme di tipo ulcerativo (colite ulcerosa, morbo di Crohn). La diagnosi differenziale deve essere posta anche con le altre neoplasie neuroendocrine diarrogene. Nei pazienti affetti da VIPoma le concentrazioni plasmatiche di VIP (presente in diverse forme molecolari) sono molto elevate. Spesso risultano elevate anche le concentrazioni sieriche di altre sostanze diarrogene quali la secretina, il polipeptide pancreatico (PP), il polipeptide inibitorio gastrico (GIP), la prostaglandina E2 e il PHI.L'imaging diagnostico è facilitato dalle dimensioni del tumore. In assenza di lesioni pancreatiche documentabili diviene obbligatoria l'esplorazione delle ghiandole surrenali e del plesso simpatico allo scopo di escludere una localizzazione extrapancreatica. Se è possibile anche questo tumore và operato chirurgicamente e essendo spesso forme anche abbastanza maligne necessita di una resezione pancreatica classica. SOMATOSTATINOMA La somatostatina, ormone identificato per la prima volta nelle cellule pituitarie come regolatore metabolico dell'ormone della crescita, è prodotto dalle cellule D che sono state osservate nel pancreas, ma si possono trovare anche a livello duodenale (soprattutto a liv della papilla) ed in tutto l'apparato gastroenterico. La prima descrizione di un tumore a prevalente secrezione di somatostatina si deve a Larsson, Ganda e Kovacs nel La neoplasia può essere biologicamente attiva o asintomatica; in quest'ultimo caso la diagnosi è il più delle volte secondaria ad ostruzione biliare, data la predilezione della malattia per la regione ampollare. Quando sintomatica, la neoplasia é caratterizzata da una sindrome con manifestazioni cliniche estremamente variabili, che riflettono tutte le azioni farmacologiche della somatostatina. E' presente un diabete acquisito, anche se di lieve entità, per l'effetto inibitorio della somatostatina sia sull'insulina che sul glucagone; (la somatostatina blocca la secrezione endogena del pancreas) La stasi biliare é responsabile della calcolosi (81%); l'alterata motilità biliare ed intestinale in associazione alla ridotta secrezione pancreatica sono responsabili della diarrea e della steatorrea (78%). Possono essere presenti anche anemia ipocromica (55%), calo ponderale (43%) e ipo-acloridria (30%).La classica triade diabete/colelitiasi/diarrea-steatorrea può però essere arricchita da manifestazioni cliniche diverse, secondarie alla produzione di altri enterormoni. La neoplasia incide tra la IV e V decade di vita, senza particolare predilezione per il sesso. Più frequente nel duodeno (52%) che nel pancreas (35%), dove la neoplasia é di solito attiva, il somatostatinoma é caratterizzato da un grado di malignità considerevole, diverso a seconda della sede di localizzazione primitiva: 70% per il pancreas, 50% per il duodeno. Nei rari casi di somatostatinoma extradigestivo la malignità é la regola. Nella maggior parte dei casi la diagnosi di somatostatinoma é retrospettiva a causa della aspecificità delle manifestazioni cliniche.

5 In altri casi il tumore viene riconosciuto per caso nel corso di una laparotomia per colelitiasi oppure in seguito ad altre indagini rese obbligatorie dalle complicanze della neoplasia (emorragia, colica addominale, ittero). In questi casi il somatostatinoma si presenta di cospicue dimensioni (>5 cm di diametro) e metastatico nella maggior parte dei casi (74%). La diagnosi definitiva é posta quando la concentrazione plasmatica di somatostatina supera le 100 pmol/lt. Nel 75% dei casi é presente la secrezione di altri ormoni (calcitonina, PP, glucagone, ACTH) che possono mutare il quadro clinico. La sopravvivenza, indipendentemente dal trattamento, è presente nel 48% dei casi ad un anno di distanza dalla diagnosi. Siccome non posso avere la certezza assoluta di aver rimosso completamente il tumore dopo l'intervento devo fare una terapia con analoghi della somatostatina e dobbiamo anche rimuovere la colecisti perchè la somatostatina blocca la motilità della colecisti e sopraggiunge una colelitiasi sintomatica TUMORI N.E. DEL PANCREAS NON-FUNZIONANTI sono i tumori endocrini + frequenti del pancreas, qui troviamo forme di grosse dimensioni perchè non dando una sindrome clinica identificabile si notano solo quando infiltrano organi vicini o danno dolore per l'effetto massa che sviluppa e spesso ci sono già metastasi presenti ( quando vedete un fegato impallinato di metastasi, ma il pz è in apparenti buone condizioni dovete pensare a un tumore endocrino del pancreas perchè se fosse un tumore esocrino del pancreas vi arriverebbe in condizioni tipo Auschwitz, quindi sono tumori che si presentano grandi, metastatici ma con uno stato di salute buono rispetto allo stadio della patologia neoplastica) abbiamo detto che esistono dei marker tumorali e quali sono? Sopratutto la CROMOGRANINA A (CGA) che non è certamente un'esame di routine, inoltre la a CGA non è né sensibile, né specifica È correlata alla massa tumorale Non è ancora ben chiaro il suo ruolo nel follow-up è correlata ad eventuali terapie con IPP che fanno alzare i livelli di CGA e quindi possono falsare il risultato altro metodo diagnostico è la SCINTIGRAFIA CON OCTREOSCAN (SSRS)(=con somatostatina?) che non è certamente un esame di prima linea, lo eseguiamo solamente quando abbiamo trovato la neoplasia, abbiamo visto che è una forma endocrina perchè oltre a dare ulteriore conferma diagnostica ci dice che ci sono recettori S2S5 x la somatostatina, quindi una positività della scintigrafia con octreoscan ci può essere utile per impostare in futuro una terapia radiometabolica o con analoghi della somatostatina. Può essere inoltre utile nel follow-up discorso simile x la PET-TC con 18 F-DOPA (Oltre l 80% dei T.E. esprime un incremento di attività della A.A.A.D.). In sede periferica la 18 F-DOPA viene metabolizzata dall enzima Aminoacido Aromatico Decarbossilasi (A.A.A.D.) in 6-fluoro-dopamina questo esame nei tumori NE del pancreas è impiegato: Nella stadiazione e ristadiazione (ricerca di metastasi) Valutazione della efficacia della terapia Nella ricerca di T.E. con lesione primitiva occulta i chirurghi devo seguire le linee guida che ci dicono che la chirurgia deve essere offerta a tutti quei pazienti che una malattia primitiva localizzata, limitata con o senza metastasi linfonodali quindi un tumore endocrino del pancreas sia esso funzionante sia esso non funzionante se è limitato al pancreas sia che abbia dato metastasi linfonodali o no dobbiamo portarlo al tavolo operatorio perchè la via chirurgica è quella che dà migliori risultati, poi possiamo attuare altre terapie che aumenteranno il risultato raggiunto ma se non rimuoviamo il tumore le altre terapie non riusciranno ad avere gli stessi risultati quindi la chirurgia in questi pz migliora la qualità e quantità di vita. Si devono però operare in centri dedicati di eccellenza della chirurgia pancreatica (non è tempo di tuttologia, ma bisogna specializzarsi x migliorare la chirurgia) 1h11min50sec (slide nr 130) La Tailored Surgery una chirurgia che va cucita addosso ai TE del Pancreas