Sul piano istopatologico, i NET si suddividono in NET ben differenziati e scarsamente differenziati.
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- Domenico Morelli
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1 I tumori neuroendocrini sono un gruppo eterogeneo di tumori rari, con incidenza annuale di 4-5 nuovi casi ogni abitanti. Colpiscono le cellule del sistema neuroendocrino diffuso, specializzate nella produzione di ormoni e di neuropeptidi specifici, la cui iperproduzione può rendersi responsabile di sindromi cliniche caratteristiche. Più spesso, tuttavia, i NET non si associano a sintomi evidenti e risultano perciò di difficile diagnosi; crescendo lentamente, possono infatti rimanere silenti per anni ed essere riscontrati quando già metastatici. Queste neoplasie sono caratterizzate da un elevata espressione dei recettori per la somatostatina sulla superficie cellulare e possono insorgere in vari distretti anatomici. I NET prendono il nome dal tipo di cellule da cui si sono sviluppati e non dal sito in cui è localizzato il tumore; le cellule da cui originano sono diffuse in molti organi e ne regolano la funzione in risposta a stimoli specifici. Circa il 60-70% dei NET si presenta a livello del tratto gastro-entero-pancreatico (rispettivamente stomaco, intestino e pancreas) mentre più raramente sono interessati bronchi, polmoni e timo. CLASSIFICAZIONE E TIPI DI NET Sul piano istopatologico, i NET si suddividono in NET ben differenziati e scarsamente differenziati. I NET ben differenziati: hanno una bassa o bassissima attività proliferativa, per cui si associano generalmente a buone prospettive di sopravvivenza a lungo termine. La loro natura meno aggressiva, ma comunque maligna, fa sì che questi tumori possano dare metastasi, anche molto tempo dopo l identificazione del tumore primitivo; 1 / 5
2 I NET scarsamente differenziati: hanno un alta attività proliferativa ed un più elevato grado di malignità, per cui si associano generalmente ad una maggiore probabilità di evolvere verso la fase metastatica. Nonostante negli anni passati i NET siano stati denominati carcinoidi, attualmente tale termine è utilizzato solo per le forme associate a sindrome da carcinoide, condizione provocata dalla presenza in circolo di una specifica amina, la serotonina. Da un punto di vista clinico, i NET vengono distinti in NET funzionanti, i quali si manifestano con una sindrome da iperproduzione di un determinato peptide (insulinoma, gastrinoma ecc) e NET non-funzionanti (circa il 70% del totale), così definiti in quanto non secernenti peptidi biologicamente attivi. I GEP-NET I NET che si sviluppano negli organi del tratto gastro-entero-pancreatico vengono definiti GEP-NET e possono essere classificati, in base alla sede, come segue: Tumori neuroendocrini dello stomaco Tumori neuroendocrini del duodeno-digiuno prossimale Tumori neuroendocrini del digiuno distale-ileo-cieco Tumori neuroendocrini dell appendice Tumori neuroendocrini del colon-retto Tumori neuroendocrini del pancreas I NET GEP funzionanti includono: Insulinomi Gastrinomi VIPomi Glucagonomi Somatostatinomi GRFomi Insulinomi e gastrinomi costituiscono, pur nella loro rarità, i più frequenti tumori neuroendocrini funzionanti digestivi. I restanti costituiscono invece un gruppo di tumori neuroendocrini digestivi estremamente rari. 2 / 5
3 I NET-GEP sono usualmente sporadici, ma possono talvolta presentarsi in associazione ad altri tumori, nell ambito di una Neoplasia Endocrina Multipla di tipo 1 (MEN1), che è una sindrome genetica caratterizzata dall associazione di iperparatiroidismo legato ad un adenoma e/o iperplasia delle paratiroidi, iperplasia e/o tumori ipofisari e NET del tratto GEP. Tumori funzionanti Tumori dell intestino tenue: hanno un incidenza che va da 1.2 a 3 nuovi casi ogni abitanti per anno. Questi tumori possono produrre una serie di sostanze ormono-simili, tra cui la serotonina, che, in presenza di metastasi epatiche, può causare la sindrome da carcinoide, caratterizzata da flushing cutaneo (eritema transitorio al volto che si estende al collo e al tronco), diarrea, cardiopatia del cuore destro e broncocostrizione. Oltre alle manifestazioni cliniche, la diagnosi di sindrome da carcinoide si basa sulla determinazione del metabolita urinario della serotonina, l acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA). Tali neoplasie possono associarsi allo sviluppo di metastasi, più frequentemente linfonodali ed epatiche, ma anche peritoneali, polmonari ed ossee. La sopravvivenza a lungo termine e la qualità di vita dipendono in ampia parte dal controllo della crescita del tumore e dalla soppressione dei sintomi. Insulinomi: si localizzano nel pancreas e sono generalmente benigni. Originano dalle cellule β delle isole pancreatiche e si associano ad iperincrezione di insulina, che provoca sintomi di ipoglicemia quali fame, astenia, parestesie, visione offuscata, sudorazione, tremore e palpitazioni. Prevalgono nel sesso femminile ed hanno incidenza annuale di circa 1-4 casi ogni abitanti. Tali neoplasie possono essere associati a sindrome MEN1. Gastrinomi: sono tumori caratterizzati dalla prevalente secrezione di gastrina, ormone deputato alla stimolazione della secrezione acida gastrica. Insorgono prevalentemente nel duodeno (75% circa dei casi), meno frequentemente nel pancreas (24%). Hanno incidenza annuale di 1-3 casi ogni abitanti. Alla diagnosi, circa il 60% dei pazienti presenta metastasi a livello dei linfonodi regionali e del fegato. I gastrinomi possono presentarsi sia in forma sporadica che nell ambito di sindrome MEN1. I sintomi comprendono dolore addominale, malattia da reflusso gastro-esofageo, ulcere gastriche e/o duodenali, spesso multiple e diarrea. L insieme di tali sintomi viene comunemente indicato con il termine di sindrome di 3 / 5
4 Zollinger-Ellison (ZES). VIPomi: sono tumori neuroendocrini che si localizzano prevalentemente nel pancreas, i quali producono peptide intestinale vasoattivo (VIP - Vasoactive Intestinal Peptide), responsabile della sindrome di Verner-Morrison, caratterizzata da diarrea acquosa (anche scariche al giorno, fino ad un volume di 10 litri), ipopotassiemia e conseguente disidratazione. Inizialmente la diarrea può essere intermittente, poi può divenire progressivamente severa ed incontrollabile. Glucagonomi: sono tumori neuroendocrini a sede pancreatica che secernono glucagone. Causano una sindrome caratterizzata da intolleranza al glucosio o diabete di varia gravità, dimagrimento, eritema necrolitico migrante, anemia e tromboembolismo. Questi tumori, che sono tra i più rari, prevalgono nel sesso femminile ed hanno generalmente un comportamento maligno. La maggior parte dei pazienti presenta già metastasi linfonodali e/o epatiche al momento della diagnosi. Somatostatinomi: si sviluppano nel pancreas, nel duodeno e nell intestino tenue. Producono somatostatina, un peptide inibente molti processi fisiologici che porta ad un quadro clinico caratterizzato da litiasi della colecisti, diabete mellito e diarrea con steatorrea. In molti pazienti i somatostatinomi sono scoperti occasionalmente in corso di endoscopia digestiva o intervento chirurgico eseguiti per altri motivi. GRFomi: sono tumori che si manifestano principalmente a livello dei polmoni, del pancrease dell intestino tenue e che secernono il fattore rilasciante l ormone della crescita (GFR: Growth hormone-releasing Factor), con conseguente acromegalia. Possono essere associati a sindrome MEN1. Tumori non funzionanti 4 / 5
5 I NET GEP non funzionanti non si associano alla presenza in circolo di specifiche sostanze ormonali e, per tale motivo, non si manifestano con una sintomatologia caratteristica. Queste forme neoplastiche possono comunque provocare sintomi aspecifici imputabili alla massa tumorale, come dolore addominale, ittero, occlusione intestinale o calo ponderale. Per questi motivi, vengono spesso diagnosticati tardivamente o in via occasionale nel contesto di indagini strumentali routinarie o effettuate per altre patologie. 5 / 5
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