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1 Mensile di Formazione Continua in Medicina Generale Anno XIV n. 9 dicembre 2010 Voltfast diclofenac potassico Voltaren diclofenac sodico Novartis Farma S.p.A. Largo Boccioni ORIGGIO (VA) Tel. (02) Fax (02) Mensile - Anno XIV - n. 9 - dicembre Contiene IP - 2,45 - ISSN PROFESSIONE I Drg territoriali in Lombardia DIRITTO SANITARIO La responsabilità del primario SPAZIO CERGAS ONLINE questo mese Malattie croniche e accesso alle cure MASTER L ascite: diagnosi e terapia MASTER A CURA DELLA SOCIETÀ ITALIANA DI MEDICINA INTERNA w w w. m e d i c online i o g g i. s p r i n g e r. c o m

2 I MASTER di Medici Oggi a cura della Società italiana di Medicina interna Indice Ascite non complicata 9 Roberto Giulio Romanelli, Fabrizia Natucci, Giacomo Laffi Ascite refrattaria 17 Roberto Giulio Romanelli, Fabrizia Natucci, Giacomo Laffi Ascite complicata 20 Roberto Giulio Romanelli, Fabrizia Natucci, Giacomo Laffi Utilities 28 Questionario di autovalutazione 29 Curatore Giacomo Laffi Comitato Editoriale Gino Roberto Corazza, Fiorenzo Corti, Giuseppe Licata, Pier Mannuccio Mannucci, Giacomo Milillo, Giuseppe Musca, Stefano Nobili, Andrea Pizzini, Francesco Violi Comitato di Consulenza Giancarlo Agnelli, Vincenzo Arienti, Gianpiero Benetti, Giuseppe Crippa, Giovanni Davì, Elmo Mannarino, Nicola Montano, Giuseppe Palasciano, Francesco Perticone, Giovan Battista Rini, Andrea Sacco, Maria Beatrice Secchi Redazione Elena Bernacchi, Folco Claudi Consulenza Metodologica Giovanni Pomponio L ascite: diagnosi e terapia La cirrosi è una delle malattie più diffuse in Italia e rappresenta una delle 10 principali cause di morte nel nostro Paese. L ascite è la più comune delle tre principali complicazioni della cirrosi, ovvero l encefalopatia epatica e il sanguinamento da varici esofagee. Da tempo ormai è stato codificato un trattamento razionale del paziente cirrotico scompensato con versamento ascitico, dal Giacomo Laffi momento che un corretto e oculato approccio terapeutico migliora la sintomatologia e la stessa aspettativa di vita. Recentemente si sono registrati numerosi e rilevanti progressi sia nella fisiopatologia sia nella terapia dell ascite. Infatti nel settore della fisiopatologia numerosi studi sia nell animale sia nell uomo hanno delineato il possibile ruolo dell ossido nitrico, dell endotelina e del monossido di carbonio nella genesi della vasodilatazione arteriolare splancnica. Le piu importanti società scientifiche nazionali e internazionali hanno da tempo promosso la costituzione di comitati di esperti, che hanno curato l elaborazione e l aggiornamento di Linee guida evidence based pubblicate sulle principali riviste di epatologia. Questi continui aggiornamenti hanno meglio delineato i criteri classificativi per il trattamento sia dell ascite refrattaria sia della sindrome epato-renale. Inoltre si è meglio precisato il ruolo della paracentesi evacuativa e della transjugular intrahepatic portosystemic shunt (Tips) nel trattamento dei pazienti con ascite refrattaria. Alcuni recenti studi hanno dimostrato che l impiego della glipressina risulta utile in un sottogruppo di pazienti con sindrome epato-renale, migliorando sia la funzione renale sia la sopravvivenza, così da svolgere un ruolo di bridge nell attesa del trapianto epatico. Infine esistono dati preliminari sul possibile impiego di farmaci acquaretici nel trattamento dell iponatremia del cirrotico. Giacomo Laffi Professore ordinario di Medicina interna Dipartimento di Medicina interna, Università degli studi di Firenze Medici Oggi - dicembre

3 Fonti delle informazioni Le fonti sono rappresentate da studi clinici randomizzati e da metanalisi e dalle Linee guida emesse dalle più importanti autorità scientifiche internazionali. Esistono alcune questioni non risolte dagli studi clinici. Le raccomandazioni derivano da revisioni sistematiche della letteratura e da Linee guida basate sull evidenza. Diagnosi e terapia dell ascite European Association for the Study of the Liver (2010) EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 53: Salerno F, Angeli P, Bernardi M et al; Commissione Ascite dell Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (2005) Raccomandazioni per la diagnosi ed il trattamento del paziente ascitico. AISF, pp Runyon BA; American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Practice Guidelines Committee (2009) Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update. Hepatology 49: Moore KP, Wong F, Ginès P et al (2003) The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites Club. Hepatology 38: Bernardi M (2010) Optimum use of diuretics in managing ascites in patients with cirrhosis. Gut 59:10-11 Møller S, Henriksen JH (2005) The systemic circulation in cirrhosis. In: Ginès P, Arroyo V, Rodés J et al (Eds.) Ascites and renal dysfunction in liver disease. Blackwell, Malden, pp Arroyo V, Ginès P, Gerbes A et al (1996) Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 23: Salerno F, Gerbes A, Ginès P et al (2007) Diagnosis, prevention and treatment of the hepatorenal syndrome in cirrhosis. A consensus workshop of the International Ascites Club. Gut 56: Sintesi dei dati Le raccomandazioni riportate nella presente rassegna sono state modificate dalle EASL Clinical Practice Guidelines on the Management of Ascites, Spontaneous Bacterial Peritonitis, and Hepatorenal Syndrome in Cirrhosis (J Hepatol 2010; 53: ), le più recenti fra le linee guida internazionali finora pubblicate e che hanno anche il pregio di essere complete, puntuali e da noi ampiamente condivise. Queste raccomandazioni sono classificate secondo il sistema Grade (Grading of recommendations assessment development and evaluation) che utilizza le lettere per indicare la qualità dell evidenza e i numeri per la forza della raccomandazione, secondo lo schema che segue. Qualità dell evidenza: Livello A: evidenza di alta qualità; Livello B: evidenza di qualità moderata; Livello C: evidenza di qualità scarsa o molto scarsa; 1: raccomandazione forte; 2: raccomandazione debole 8 Medici Oggi - dicembre 2010

4 Ascite non complicata Roberto Giulio Romanelli, Fabrizia Natucci, Giacomo Laffi Dipartimento di Medicina interna, Università degli studi di Firenze L ascite è l accumulo di liquido nel cavo peritoneale. Per quanto riconosca varie cause, assai diverse fra loro, quali scompenso cardiaco acuto e cronico, pericardite costrittiva, nefropatie con sindrome nefrosica, neoplasie, processi flogistici (pancreatite, tubercolosi), sindrome di Budd-Chiari, malattia veno-occlusiva, malnutrizione, nell 80 per cento circa dei casi è dovuta alla cirrosi epatica, malattia della quale a sua volta l ascite è la complicanza di gran lunga più frequente. Oltre il 60 per cento dei pazienti affetti da cirrosi epatica compensata, infatti, sviluppa un versamento ascitico entro 10 anni. L ascite, a sua volta, è responsabile di ulteriori complicanze, rappresentate dalla peritonite batterica spontanea (Pbs), dall iponatremia e dalla sindrome epato-renale (Ser), considerate in dettaglio nei capitoli successivi, nonché dalla formazione di un idrotorace epatico. Infine, l ascite favorisce l insorgenza dell emorragia digestiva e lo sviluppo di ernie addominali e di atelectasia polmonare. L ascite del cirrotico trova la sua principale motivazione patogenetica nell incapacità di eliminare con le urine il sodio introdotto con la dieta, per cui il bilancio del sodio diviene positivo. In questa fase l acqua viene ritenuta per mantenere l osmolarità dei liquidi corporei a livello fisiologico. A sua volta, la ritenzione idrosodica è la conseguenza di un complesso disturbo circolatorio, indotto dall ipertensione portale, noto come sindrome circolatoria iperdinamica. Nel paziente cirrotico con ipertensione portale e presenza di collaterali porto-sistemici, si verifica infatti una vasodilatazione arteriolare periferica, prevalente a livello splancnico, con aumento del ritorno venoso e della gittata cardiaca e riduzione delle resistenze periferiche. Ne consegue una diminuzione della cosiddetta volemia efficace (effective arterial blood volume Eabv degli autori anglosassoni), che viene percepita dai recettori di volume a livello sia arterioso sia cardio-polmonare, determinando l attivazione progressiva di sistemi vasocostrittori e antinatriuretici come il sistema reninaangiotensina-aldosterone (Sraa) e il sistema nervoso simpatico (Sns). La ritenzione renale del sodio è inizialmente distale, mediata dall aldosterone, ma, quando il disturbo circolatorio diviene più severo, si estende a tutti i segmenti del nefrone. Questo fenomeno è alla base dell accumulo del versamento ascitico e della sua progressiva resistenza ai diuretici. La ritenzione prossimale di sodio e la secrezione non osmotica di ormone antidiuretico (Adh), anch essa indotta dall ipovolemia, determinano la ritenzione di acqua libera da soluti, con conseguente iponatremia. L iperattività dei sistemi vasocostrittori, infine, compromette la perfusione renale, determinando l insorgenza della Ser. Gli effetti renali dei vasocostrittori sono antagonizzati dall aumento della produzione locale di vasodilatatori, e in particolare delle prostaglandine Pge 2 e Pgi 2. Nel paziente con ascite, pertanto, i farmaci antiflogistici non steroidei (Fans) compromettono ulteriormente l escrezione di sodio, la capacità di diluire le urine e la funzione renale. Caso clinico Il signor I.A., di 69 anni, impiegato in pensione, ex forte fumatore e con discreto introito di alcolici (circa 0,5-1 litro di vino/die), viene trasferito nella nostra struttura dal Dea, dove era stato inviato per la comparsa di stato confusionale e sopore, con incremento volumetrico dell addome, in assenza di febbre, diarrea o sintomatologia dolorosa addominale. Il paziente riferisce di aver goduto sempre di buona salute. La storia familiare risulta positiva per malattie cardiovascolari (un fratello deceduto per ictus e uno per infarto miocardico acuto) e neoplasie (un fratello morto per neoplasia polmonare). L esame obiettivo generale evidenzia addome globoso, con lieve reticolo venoso superficiale, trattabile, con ottusità plessica e mobile sulle regioni declivi. Milza palpabile in inspirazione. Sono presenti un soffio sistolico 2/6 sul focolaio mitralico, ipotensione arteriosa (100/52 mmhg) e una lieve Medici Oggi - dicembre

5 succulenta perimalleolare, in assenza di edemi declivi improntabili. All ecografia addominale è messo in evidenza un voluminoso versamento ascitico con fegato di dimensioni ridotte e a margini irregolari, con ipertrofia del lobo sinistro e del caudato. Presenza di circoli portali collaterali e ricanalizzazione della vena ombelicale con formazione di caput medusae. Le indagini laboratoristiche di routine mettono in evidenza un lieve aumento della creatininemia (1,36 mg/dl), un Inr di 1,3, Hb 10,6 g/dl, Gr /mm 3, Gb 9.920/mm 3, piastrine / mm 3, Bun 0,54 g/l, Ast e Alt nella norma, così come la γ-gt e la fosfatasi alcalina, lieve iperammoniemia (93 μg/dl), senza alterazioni significative dei valori degli elettroliti sierici e urinari. Per caratterizzare il versamento viene effettuata una paracentesi diagnostica con esame chimico-fisico, conta dei polimorfonucleati, esame citologico, determinazione della concentrazione di albumina ed esame colturale. L aspetto del liquido è limpido, di colore giallo, e gli esami eseguiti sul liquido ascitico evidenziano: proteine totali 3,46 g/dl, albumina 14,3 g/l, leucociti totali 90/mm 3, di cui linfociti 31 per cento, monociti 46 per cento, granulociti neutrofili 23 per cento. L esame colturale è negativo, come pure negativa è la ricerca di cellule neoplastiche. Vengono evacuati circa 8 litri di liquido con contemporanea somministrazione di albumina per via endovenosa (8 g per litro di liquido ascitico rimosso; 7 flaconi di albumina al 20 per cento, 50 ml, corrispondenti a 70 grammi). Il caso solleva i seguenti quesiti: 1. Che significato prognostico riveste l insorgenza del primo versamento ascitico? 2. Qual è l iter diagnostico corretto nell approccio diagnostico al versamento ascitico di recente insorgenza? 3. Qual è lo schema terapeutico più appropriato? Valutazione iniziale del paziente con ascite La valutazione iniziale mira a identificare la malattia responsabile del versamento, come accennato quasi sempre una cirrosi epatica; a stabilire l eziologia della cirrosi stessa, in considerazione tra l altro del beneficio, talora notevole, che può derivare da una terapia rivolta alla malattia di base (si pensi agli effetti dell astinenza in caso di cirrosi etilica ovvero di un trattamento antivirale in caso di infezione cronica da Hbv); a valutare la funzione epatica e renale e l eventuale presenza di squilibri idro-elettrolitici e altre complicanze, in primo luogo l infezione spontanea del liquido ascitico (peritonite batterica spontanea: Pbs). Per ottenere questi risultati sono indispensabili una anamnesi accurata, l esame obiettivo, l esecuzione di esami di laboratorio che includano quanto meno la determinazione dei parametri di funzionalità epatica e renale e gli elettroliti sierici e urinari, l ecografia dell addome e una paracentesi esplorativa. La paracentesi esplorativa andrebbe eseguita in tutti i pazienti con versamento ascitico di grado 2 o 3 di nuova insorgenza e in tutti i pazienti ricoverati per un peggioramento dell ascite o per l insorgenza di qualsivoglia altra complicanza della cirrosi epatica. Esame obiettivo ed ecografia addominale permettono di quantificare il versamento, il che, come proposto inizialmente dall International ascites club, è utile per pianificare la terapia. La paracentesi esplorativa con appropriata analisi del liquido ascitico deve essere eseguita prima di iniziare la terapia in tutti i pazienti in cui sia necessario identificare altre cause di ascite ed escludere la Pbs. In pratica, va quindi eseguita al primo episodio di ascite, in caso di peggioramento dell ascite stessa, qualora si verifichino altre complicanze della cirrosi (per esempio un episodio di encefalopatia o un emorragia digestiva) e in tutti gli altri casi in cui sia ritenuta clinicamente indicata. Sul liquido ascitico vanno sempre eseguiti: il dosaggio dell albumina, con misurazione del gradiente Saag (gradiente fra albumina nel siero e albumina nell ascite), il dosaggio delle proteine totali, la conta dei polimorfonucleati e l esame colturale. Altre indagini come l esame citologico, il dosaggio dell amilasi, la Pcr e il colturale per micobatteri vanno eseguite solo se clinicamente indicate. Il gradiente distingue l ascite cirrogena o comunque da ipertensione portale (gradiente >1,1 g/l) da quella dovuta ad altre cause con un accuratezza del 97 per cento, il che è utile sia nel paziente notoriamente cirrotico, che potrebbe comunque avere un ascite non correlata alla cirrosi (per esempio, neoplastica) sia, a maggior ragione, qualora la causa del versamento non sia nota (Tab. 1). Tabella 1. Classificazione dell ascite in base al gradiente siero-ascite dell albumina (Mod. da: Runyon BA et al Ann Intern Med 1992; 117: ) Alto gradiente ( 1,1 g/dl) Basso gradiente (<1,1 g/dl) Cirrosi epatica Carcinomatosi peritoneale Epatite alcolica Tbc peritoneale Scompenso cardiaco Pancreatite Metastasi epatiche di neoplasia Ascite di origine biliare Epatite fulminante Sindrome nefrosica Sindrome di Budd-Chiari Sierositi Trombosi portale Ostruzione intestinale Malattia veno-occlusiva Steatosi gravidica Mixedema 10 Medici Oggi - dicembre 2010

6 La determinazione del gradiente dell albumina (albumina nel siero-albumina nell ascite) può essere utile qualora la diagnosi di cirrosi non sia clinicamente evidente o nei pazienti cirrotici nei quali si sospetti che l ascite abbia un altra eziologia. LIVELLO A2 Il contenuto in proteine del versamento ascitico deve invece essere misurato per identificare i pazienti a rischio di Pbs (concentrazione di proteine nell ascite <15 g/l), nei quali potrebbe essere indicata la profilassi primaria. Conta dei Pmn ed esame colturale vengono eseguiti per la diagnosi di Pbs e saranno discussi in dettaglio nell articolo Ascite complicata a pag. 20. La conta dei neutrofili e la coltura del liquido ascitico, mediante inoculo del campione in un recipiente per emocoltura al letto del paziente, devono essere effettuate per escludere la presenza di una Pbs. È importante misurare la concentrazione proteica del liquido ascitico, dal momento che i pazienti con una concentrazione di proteine <15 g/l hanno una elevata probabilità di sviluppare una Pbs e potrebbero trarre giovamento da una profilassi antibiotica. Prognosi del paziente cirrotico con ascite La comparsa di un versamento ascitico si associa a un netto pegioramento della prognosi del paziente cirrotico. La mortalità varia dal 40 per cento a un anno al 50 per cento a due anni. Tabella 2. Stadiazione dell ascite e trattamento suggerito Grado di ascite Definizione Trattamento Grado 1 Ascite di grado moderato Nessun trattamento (diagnosi ecografica) Grado 2 Ascite discreta evidenziata da moderata Restrizione dell introito sodico e simmetrica distensione addominale e somministrazione di diuretici Grado 3 Ascite voluminosa con tensione Paracentesi evacuativa seguita addominale marcata da restrizione dell introito sodico e somministrazione di diuretici (a eccezione della presenza di ascite refrattaria) I fattori che si associano a una prognosi infausta sono: l iponatremia, l ipotensione arteriosa, l incremento dei livelli di creatininemia e una ridotta natriuresi. Tali parametri non sono inclusi nella classificazione di Child- Turcotte-Pugh (Ctp) e, fra questi, solo la creatininemia è contemplata nello score Meld (Model for end-stage liver disease). Inoltre, dal momento che la determinazione dei livelli di creatininemia presenta notevoli limitazioni nella stima del reale filtrato glomerulare in corso di cirrosi, il Meld probabilmente sottostima il rischio di mortalità nei pazienti con cirrosi epatica in fase ascitica. Poiché nel paziente cirrotico la comparsa di ascite di grado 2 o 3 si associa a una riduzione della sopravvivenza, il trapianto di fegato dovrebbe essere considerato fra le possibili opzioni terapeutiche. Poiché il Meld viene usato in molti Paesi per stabilire l allocazione del paziente nella lista di attesa per il trapianto di fegato, i soggetti con ascite possono non avere una priorità adeguata. Da ciò la necessità di sviluppare metodi migliori per valutare la prognosi del paziente con ascite. Trattamento dell ascite non complicata I pazienti con cirrosi e ascite hanno un alto rischio di sviluppare ulteriori complicanze quali ascite refrattaria, Pbs, iponatremia o Ser. In assenza di tali complicanze, l ascite è detta non complicata. L entità del versamento, quantificata in base ai dati ottenuti con l esame obiettivo e l ecografia addominale, rappresenta una valida guida al trattamento dell ascite non complicata, come proposto inizialmente dal-l International ascites club e raccomandato dalle più autorevoli società scientifiche internazionali, tra cui l Easl (European association for the study of the liver) (Tab. 2). In base alla sua entità, l ascite può essere di grado 1 o lieve, quando non è evidenziabile all esame fisico, ma solo con l ecografia addominale, tecnica che riesce a visualizzare anche ml di liquido libero nel peritoneo; di grado 2 o moderata quando il paziente presenta all ispezione una distensione moderata e simmetrica dell addome, mentre alla percussione si evidenzia un ottusità nelle regioni inferiore e laterali dell addome, che si sposta con i cambiamenti di decubito; infine di grado 3 o severa quando l addome appare teso e marcatamente disteso, con frequente appiattimento o estroflessione della cicatrice ombelicale. Il paziente con ascite può presentare anche edemi periferici e idrotorace. Il peso corporeo aumenta proporzionalmente all entità del versamento. Ascite di grado 1 o lieve In assenza di studi sulla storia naturale dell ascite di grado 1, non è noto se, in quale percentuale e in quanto tempo il versamento minimo divenga clinicamente evidente. Medici Oggi - dicembre

7 Nel paziente con ascite di grado 1 non è raccomandato alcun trattamento specifico (Tab. 2). Ascite di grado 2 o moderata L ascite di grado 2 non è di per sé indicazione al ricovero ospedaliero. Non ci sono sufficienti evidenze che inducano a raccomandare il riposo a letto, né forniscano indicazioni sull utilizzo della restrizione idrica nei pazienti con cirrosi, ascite e normali livelli di sodiemia. Questi pazienti hanno un bilancio positivo del sodio, cioè ne eliminano meno di quanto ne introducono, ma l escrezione renale di sodio non è in genere gravemente compromessa. Il trattamento mira quindi a ottenere un bilancio negativo del sodio riducendone l introito e incrementandone contemporaneamente l eliminazione renale tramite i diuretici (Tab. 2). La posizione eretta si associa a un maggior grado di attivazione dei meccanismi vasocostrittori e antinatriuretici endogeni. Il riposo a letto sarebbe quindi teoricamente utile, ma non è raccomandato in quanto da una parte non esistono studi controllati che dimostrino una maggiore efficacia della terapia medica nei pazienti con ascite tenuti a riposo, e dall altra il riposo prolungato ha evidenti effetti negativi sulla qualità della vita di questi pazienti. Vari studi evidenziano come una riduzione dell introito di sodio sia sufficiente a negativizzare il bilancio del sodio nel per cento dei pazienti, soprattutto se al primo episodio di ascite. Anche se non esistono studi che abbiano verificato l efficacia della dieta iposodica e i risultati di quelli miranti a confrontare l efficacia di regimi dietetici a diverso contenuto di sodio sono controversi, le attuali conoscenze sulla fisiopatologia dell ascite nella cirrosi giustificano l opinione, ampiamente condivisa, che al paziente con ascite vada raccomandata una dieta moderatamente iposodica ( meq/die). Una moderata restrizione dell introito dietetico del sodio (sodio meq/l, ovvero NaCl 4,6-6,9 g/die), che corrisponde a evitare l uso del sale da cucina e di alimenti precotti con contenuto salino elevato o comunque molto ricchi di sodio, come i salumi e i formaggi stagionati, è una componente importante nel trattamento dell ascite. Una riduzione più drastica del sodio nella dieta non è ritenuta utile e potrebbe essere addirittura dannosa, dal momento che potrebbe alterare lo stato nutrizionale. L assunzione di acqua dovrebbe essere ridotta solo in caso di iponatremia. I pazienti con ascite di grado 2 al primo episodio dovrebbero essere trattati con antialdosteronici come lo spironolattone, alla dose iniziale di 100 mg/die. In caso di mancata risposta, il dosaggio va incrementato di 100 mg/die ogni 7 giorni fino a un massimo di 400 mg/die. Gli antagonisti dell aldosterone (spironolattone, canrenoato di potassio, canrenone) sono più efficaci dei diuretici d ansa nel trattamento dell ascite e sono dunque i farmaci di prima scelta. L aldosterone stimola il riassorbimento renale del sodio incrementando la permeabilità al sodio della membrana luminale delle principali cellule e l attività della Na/K-ATPasi della membrana basolaterale. Dal momento che gli effetti dell aldosterone sono lenti, in quanto mediati prima dall interazione con un recettore nel citosol e quindi con un recettore nel nucleo, il dosaggio degli antialdosteronici dovrebbe essere incrementato ogni 7 giorni. L amiloride, un diuretico che agisce sui dotti collettori, è meno efficace degli antagonisti dell aldosterone e dovrebbe essere impiegato solo nei pazienti che presentano gravi effetti collaterali agli antialdosteronici stessi. Un aspetto ampiamente dibattuto del trattamento dell ascite è se gli antialdosteronici vadano usati da soli oppure in associazione a un diuretico d ansa come la furosemide, il più usato, oppure torasemide o bumetanide. I due studi che hanno valutato quale sia il miglior approccio terapeutico fra quello sequenziale (un antagonista dell aldosterone a dosi crescenti fino a 400 mg/die con aggiunta di furosemide a dosi crescenti solo nei pazienti che non rispondevano al primo farmaco) e quello combinato (somministrazione simultanea di un antialdosteronico e della furosemide a basso dosaggio rispettivamente 40 e 100 mg/die da incrementare gradualmente nei non responder fino a un massimo di 160 e 400 mg/die) hanno ottenuto risultati discordanti, dovuti probabilmente al diverso numero di pazienti con ascite di prima insorgenza e ascite ricorrente. Secondo questi studi, il trattamento sequenziale sarebbe più efficace nei pazienti con ascite di prima insorgenza, mentre quello combinato lo sarebbe nei pazienti con ascite ricorrente. Va peraltro notato che la maggioranza degli studi condotti sul trattamento dell ascite di grado 2, inclusi i due appena citati, includeva pazienti ospedalizzati, nei quali l osservazione continua del paziente e il ricorso frequente (spesso giornaliero) a esami di laboratorio favorisce il riconoscimento precoce degli effetti collaterali. Nei pazienti che non rispondono agli antagonisti dell aldosterone, cioè che hanno una perdita di peso <2 kg la settimana, o in quelli che sviluppano iperkaliemia, andrebbe aggiunta furosemide a dosi crescenti da 40 mg fino a un massimo di 160 mg/die. 12 Medici Oggi - dicembre 2010

8 I pazienti dovrebbero essere sottoposti a frequenti monitoraggi clinico-laboratoristici soprattutto durante il primo mese di trattamento. Nei pochi soggetti non responder alla dose massimale di antialdosteronico andrebbe aggiunta la furosemide (o un altro diuretico d ansa). Nei pazienti con recidiva del versamento è invece raccomandata fin dall inizio l associazione fra l antialdosteronico e la furosemide, alla dose iniziale di 100 e 40 mg/die (il rapporto 10:4 riduce il ri- schio di ipo- o iperkaliemia), da incrementare ogni 2-3 giorni fino a un massimo di 400 e 160 mg/die. Dosi più elevate provocano un aumento degli effetti collaterali, ma non dell efficacia. La risposta viene valutata misurando il peso corporeo e la circonferenza dell addome; nel paziente che non risponde adeguatamente, la misurazione dell escrezione urinaria di sodio permette di distinguere l ascite diuretico-resistente da un eccessivo introito di sodio con la dieta. Complicanze e rischi della terapia diuretica L uso dei diuretici può indurre la comparsa di numerose complicanze. L insufficienza renale diuretico-indotta è in genere dovuta alla contrazione del volume intravascolare determinata da un eccessiva somministrazione di diuretici. Il fenomeno è alquanto frequente (25 per cento dei casi e oltre), ma di gravità moderata e reversibile con la sospensione della terapia o la riduzione del dosaggio. Anche l encefalopatia indotta dai diuretici è probabilmente dovuta agli effetti dell ipovolemia sulla funzione epatica e soprattutto renale, ma il meccanismo patogenetico in causa non è stato ancora completamente chiarito. La comparsa di encefalopatia impone la sospensione della terapia diuretica e l espansione della volemia con albumina umana. I pazienti trattati con soli diuretici d ansa possono facilmente presentare ipopotassiemia e alcalosi metabolica. Viceversa, l iperpotassiemia e l acidosi metabolica possono essere conseguenze dell uso degli antialdosteronici o di altri diuretici risparmiatori di potassio, specialmente nei pazienti con insufficienza renale. Altra possibile complicanza del trattamento diuretico è rappresentata dall iponatremia, discussa in dettaglio nell articolo Ascite complicata a pag. 20. La ginecomastia è molto frequente con l impiego dei diuretici antialdosteronici, ma in genere non implica la sospensione della terapia. Infine, i diuretici possono causare la comparsa di crampi muscolari. Qualora i crampi siano particolarmente invalidanti, la somministrazione dei farmaci dovrebbe essere diminuita oppure interrotta, mentre può essere di beneficio in tal caso la somministrazione di albumina umana. La maggior parte dei pazienti sviluppa complicazioni correlate alla terapia diuretica durante le prime settimane del trattamento. È per tale ragione che la misurazione di creatinina, sodio e potassio sierici dovrebbe essere particolarmente frequente in questo periodo. La determinazione della sodiuria non è necessaria, tranne che nei pazienti non responder, nei quali l esame fornisce una misura della risposta natriuretica dei farmaci, permettendo di distinguere fra quelli che non hanno una risposta renale adeguata alla terapia e quelli nei quali il bilancio sodico rimane positivo a causa di un eccessivo apporto dietetico di sodio, nonostante una buona risposta natriuretica. Lo scopo terapeutico di un trattamento prolungato è quello di mantenere i pazienti senza versamento ascitico con la minima dose di diuretico. Quindi, una volta che il versamento ascitico si sia risolto, la somministrazione dei diuretici dovrebbe essere ridotta. I diuretici dovrebbero essere sospesi in presenza di iponatremia severa (con sodiemia inferiore a 120 meq/l), insufficienza renale progressiva, encefalopatia epatica ingravescente, o presenza di crampi muscolari invalidanti. I pazienti con ascite di grado 2 ricorrente dovrebbero essere trattati con l associazione fra un antagonista dell aldosterone e la furosemide, con incremento sequenziale del dosaggio in base alla risposta. La perdita massima di peso giornaliera dovrebbe non eccedere i 500 g in pazienti con sola ascite e 1 kg in pazienti che presentano ascite ed edemi periferici. È già da tempo noto che la capacità di riassorbimento del versamento ascitico è limitata a ml/die; pertanto, se le perdite urinarie sono maggiori della capacità di riassorbimento del liquido ascitico, il paziente rischia di sviluppare una riduzione della volemia. Dopo la mobilizzazione del versamento, il dosaggio dei diuretici dovrebbe essere ridotto in modo da mantenere i pazienti senza ascite o con ascite minima. L astinenza dall uso di bevande alcoliche è essenziale nei pazienti affetti da cirrosi etilica. La somministrazione di albumina umana (10-20 g e.v. ogni 7-14 giorni) potenzia l effetto dei diuretici riducendo il rischio di ipovolemia ed è una pratica spesso usata in Italia, ma non è noto se abbia effetti sulla sopravvivenza a lungo termine: pertanto, anche in considerazione del suo costo e del rischio potenziale di trasmettere infezioni virali, il suo impiego nell ascite non complicata non è raccomandato dalle linee guida internazionali. Ascite di grado 3 o severa Il paziente con ascite severa ha accumulato svariati litri di liquido nel cavo peritoneale, la cui eliminazione con i diuretici può richiedere alcune settimane, visto che, come accennato, un trattamento diuretico sicuro deve determinare una riduzione del versamento addominale corrispondente a una perdita di peso non superiore a 0,5 kg/die. La paracentesi evacuativa è il trattamento di prima scelta nei pazienti con ascite di grado 3. La paracentesi va eseguita in Medici Oggi - dicembre

9 unica sessione. La paracentesi evacuativa va eseguita in associazione alla somministrazione di albumina (8 g/l di liquido ascitico rimosso) per prevenire la disfunzione circolatoria post-paracentesi. In effetti, numerosi studi controllati nei quali è stata valutata l efficacia e la sicurezza della paracentesi evacuativa in confronto al trattamento medico nei pazienti con ascite di grado 3 hanno inequivocabilmente dimostrato che: la paracentesi evacuativa in associazione alla somministrazione di albumina umana è sicuramente più efficace dei diuretici e abbrevia la degenza ospedaliera la paracentesi evacuativa unita all impiego di albumina umana risulta più sicura rispetto ai diuretici, il cui uso comporta una maggiore incidenza, rispetto alla paracentesi evacuativa, di insufficienza renale, iponatremia ed encefalopatia epatica non esistono sostanziali differenze fra i due trattamenti in termini di sopravvivenza e numero di nuovi ricoveri ospedalieri il rischio di complicanze locali della paracentesi evacuativa, quali emorragia o perforazione intestinale, è molto basso. La rimozione di grandi quantità di liquido ascitico mediante paracentesi evacuativa induce in alcuni pazienti un alterazione della funzione circolatoria, nota come disfunzione circolatoria post-paracentesi (post-paracentesis circulatory dysfunction, Ppcd) e caratterizzata da una riduzione acuta del volume ematico efficace con attivazione compensatoria dei meccanismi vasocostrittori e antinatriuretici endogeni (Sraa e Sns), mentre i livelli circolanti di Anp si riducono. L insorgenza di Ppcd ha un effetto negativo in questi pazienti, infatti si associa a una rapida riformazione di versamento ascitico. Inoltre si complica con lo sviluppo di iponatremia e/o di Ser nel 20 per cento circa dei casi. Poi, la Ppcd si associa a un aumento del grado di ipertensione portale, determinabile attraverso la misurazione dell Hvpg, probabilmente a seguito dell aumento delle resistenze intraepatiche dovuto all attivazione dei sistemi vasocostrittori endogeni. Infine, lo sviluppo di Ppcd si associa a una diminuzione della sopravvivenza. Il metodo più efficace per prevenire la Ppcd consiste nell espansione della volemia con albumina umana (8 g/l di ascite rimossa), che in vari studi controllati è risultata più efficace di altri plasma expander (destrano-70, idrossietilamido, poligelina). Qualora vengano rimossi con la paracentesi più di 5 litri di liquido ascitico, l uso di plasma expander diversi dall albumina umana non è raccomandato, in quanto essi sono meno efficaci nella prevenzione della disfunzione circolatoria. Nel caso di paracentesi inferiori a 5 litri il rischio di sviluppare una disfunzione circolatoria post-paracentesi è basso. Peraltro, vi è accordo sul fatto che anche in questi casi vada usata albumina, date le limitazioni legate all uso di altri plasma expander. Qualora vengano rimossi meno di 5 litri di liquido ascitico, situazione nella quale il rischio di Ppcd è minore, anche se sempre presente, il destrano-70 (8 grammi per ogni litro di liquido ascitico rimosso) ha un efficacia analoga a quella dell albumina. Altrettanto può dirsi per la poligelina (150 ml per ogni litro di liquido ascitico rimosso), che peraltro non è più impiegata in molti Paesi per il possibile rischio di trasmissione di prioni. Sebbene non esistano studi concernenti la velocità e il timing della somministrazione di albumina in pazienti sottoposti a paracentesi evacuativa, è in genere raccomandabile iniziare la somministrazione al termine della paracentesi ed effettuare un infusione endovenosa lenta per ridurre il rischio di sovraccarico emodinamico, per la possibile coesistenza di un danno miocardico in questi pazienti (la cosiddetta cardiomiopatia cirrotica). Sebbene la somministrazione di soluzione salina non si associ a un incremento del rischio di sviluppo di disfunzione circolatoria dopo rimozione di piccoli volumi di liquido ascitico, non esistono studi di comparazione fra albumina e soluzione salina a seguito di paracentesi evacuativa con rimozione di liquido ascitico inferiore a cinque litri. Esistono poche comunicazioni sull impiego dell idrossietilamido (Hes) come plasma expander in pazienti con cirrosi epatica e ascite di grado 3 o abbondante e sottoposti a paracentesi evacuativa, laddove invece esistono evidenze di possibile danno renale indotto dall amido, così come di accumulo dell amido a livello epatico. Infine una recente valutazione di economia sanitaria suggerisce come il rapporto costo-efficacia sia a vantaggio dell albumina rispetto ad altri, anche più economici, plasma expander, dal momento che la somministrazione di albumina a seguito di paracentesi risulta gravata da un più basso numero di complicanze soprattutto nei 30 giorni dall effettuazione della paracentesi stessa. La paracentesi va effettuata in condizioni di massima sterilità e con materiale monouso; è generalmente accettato che non vi siano controindicazioni all effettuazione di una paracentesi a meno che non si sia di fronte a un versamento saccato, sebbene gli studi effettuati abbiano escluso vari sottogruppi di pazienti. Le complicanze emorragiche a seguito della paracentesi sono molto rare. In uno studio, che fra l altro includeva soggetti con Inr >1,5 e piastrine <50.000/μl, soltanto due pazienti su 142 paracentesi effettuate hanno sviluppato sanguinamenti cutanei di grado lieve. 14 Medici Oggi - dicembre 2010

10 La frequenza del sanguinamento in soggetti con coagulopatia sottoposti a paracentesi è risultata bassa anche in altri studi e non è stata rilevata alcuna correlazione fra rischio di sanguinamento post-paracentesi e grado della coagulopatia. Per tale ragione non esiste razionale all impiego di plasma fresco congelato o pappe piastriniche prima della paracentesi, sebbene in molti centri tali presidi siano impiegati in soggetti con coagulopatia di grado severo (attività protrombinica <40 per cento; piastrine <40.000/μl). È del resto consigliabile usare molta cautela in pazienti con coagulopatia severa e la paracentesi non dovrebbe essere effettuata in soggetti con coagulazione intravascolare disseminata. Dopo la paracentesi, i pazienti vanno trattati con diuretici al dosaggio minimo efficace a prevenire la ricomparsa del versamento. Farmaci controindicati nei pazienti con ascite I Fans sono controindicati nei pazienti con ascite in quanto comportano un alto rischio di ulteriore ritenzione sodica, iponatremia e insufficienza renale. In questi pazienti, infatti, la sintesi intrarenale di prostaglandine vasodilatanti e natriuretiche ha un ruolo fondamentale nel mantenere il filtrato glomerulare e l escrezione di sodio in presenza di alti livelli di angiotensina II e noradrenalina, il che spiega l effetto deleterio della somministrazione di farmaci come i Fans, che ne inibiscono la sintesi. Dati del tutto preliminari suggeriscono che l impiego per breve tempo degli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 non riduce la fun- zione renale e la stessa risposta ai diuretici, ma sono necessari ulteriori studi per confermarne la sicurezza. I farmaci che riducono la pressione arteriosa o il flusso renale, come gli Ace-inibitori, gli antagonisti dell angiotensina II o gli antagonisti del recettore α 1 adrenergico, non dovrebbero essere impiegati nei pazienti con ascite per l aumentato rischio di insufficienza renale. Gli Ace-inibitori, anche a basse dosi, devono essere comunque evitati nei pazienti con cirrosi epatica in fase ascitica, dal momento che possono indurre severa ipotensione arteriosa e insufficienza renale. Analogamente, i bloccanti α1-adrenergici, come la prazosina, dovrebbero essere impiegati con particolare cautela in questo tipo di pazienti nonostante inducano una diminuzione della pressione portale; essi possono infatti compromettere ulteriormente l escrezione renale di sodio e indurre ritenzione di acqua, determinando un incremento del versamento ascitico e un aggravamento degli edemi periferici. Fra i farmaci cardiovascolari, il dipiridamolo dovrebbe essere impiegato con cautela dal momento che induce insufficienza renale. L impiego degli aminoglicosidi in pazienti con ascite dovrebbe essere riservato alla terapia di infezioni batteriche non trattabili con altri antibiotici. Gli antibiotici amino glicosidi, sia in monoterapia sia in associazione con ampicillina, cefalotina, o mezlocillina, sono infatti frequentemente associati a un elevata incidenza di nefrotossicità. Nei pazienti con ascite ma senza insufficienza renale, i mezzi di contrasto radiologici non sembrano associati a un aumentato rischio di insufficienza renale. Nei pazienti con ascite e insufficienza renale, i dati relativi all impiego di mezzi di contrasto non sono conclusive. Del resto, gli stessi mezzi di contrasto dovrebbero essere impiegati con estrema cautela e l uso delle misure generali atte a prevenire l insufficienza renale da mezzi di contrasto radiologici è sempre raccomandato. LIVELLO C1 È stato infatti dimostrato che i pazienti con cirrosi e ascite che presentino una funzione renale nei limiti della norma non hanno un rischio più elevato di incorrere in un danno renale da mezzi di contrasto, ma la possibilità che i mezzi di contrasto provochino un ulteriore aggravamento della funzione renale nei pazienti con disfunzione renale preesistente deve essere sempre tenuta in considerazione. Utilizzazione delle informazioni L esame del liquido ascitico permette di escludere la diagnosi di peritonite batterica spontanea e il gradiente tra albumina del siero e albumina dell ascite, essendo superiore a 1,1, conferma la diagnosi di ascite da ipertensione portale. Immediatamente dopo la paracentesi, al paziente viene somministrata una dieta con un contenuto di sodio pari a 5,1 grammi di cloruro di sodio (88 meq/die di sodio) e vengono prescritti 100 mg/die di canrenoato di potassio e 50 mg/die di furosemide. Nei giorni successivi si registra una perdita giornaliera di circa 300 grammi di peso corporeo al giorno; contemporaneamente, non si registrano alterazioni dell assetto idroelettrolitico. In base alla risposta sia alla paracentesi evacuativa sia al trattamento diuretico, vista anche la discreta perdi- Medici Oggi - dicembre

11 ta giornaliera di peso nei giorni successivi alla procedura, si tratta di un paziente con cirrosi e ascite di grado 2 o moderata. Letture consigliate Angeli P, Fasolato S, Mazza E et al (2010) Combined versus sequential diuretic treatment of ascites in nonazotemic patients with cirrhosis: results of an open randomized clinical trial. Gut 59: Bernardi M, Laffi G, Salvagnini M et al (1993) Efficacy and safety of the stepped care medical treatment of ascites in liver cirrhosis: a randomized controlled clinical trial comparing two diets with different sodium content. Liver 13: Bernardi M (2010) Optimum use of diuretics in managing ascites in patients with cirrhosis. Gut 59:10-11 Salerno F, Angeli P, Bernardi M et al; Commissione Ascite dell Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (2005) Raccomandazioni per la diagnosi ed il trattamento del paziente ascitico. AISF, pp European Association for the Study of the Liver (2010) EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 53: Gatta A, Angeli P, Caregaro L et al (1991) A pathophysiological interpretation of unresponsiveness to spironolactone in a stepped-care approach to the diuretic treatment of ascites in nonazotemic cirrhotic patients with ascites. Hepatology 14: Ginès P, Arroyo V, Quintero E et al (1987) Comparison of paracentesis and diuretics in the treatment of cirrhotics with tense ascites. Results of a randomized study. Gastroenterology 92: Ginès A, Fernandez-Esparrach G, Monescillo A et al (1996) Randomized controlled trial comparing albumin, dextran- 70 and polygelin in cirrhotic patients with ascites treated by paracentesis. Gastroenterology 111: Moore KP, Wong F, Ginès P et al (2003) The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites Club. Hepatology 38: Pérez-Ayuso RM, Arroyo V, Planas R et al (1984) Randomized comparative study of efficacy of furosemide versus spironolactone in nonazotemic cirrhosis with ascites. Gastroenterology 84: Romanelli RG, La Villa G, Barletta G et al (2006) Longterm albumin infusion improves survival in patients with cirrhosis and ascites: an unblinded randomized trial. World J Gastroenterol 12: Runyon BA, Montano AA, Akriviadis EA et al (1992) The serum-ascites albumin gradient is superior to the exudates-transudate concept in the differential diagnosis of ascites. Ann Intern Med 117: Runyon BA; American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Practice Guidelines Committee (2009) Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update. Hepatology 49: Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M et al (1988) Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology 8: Shear LS, Ching S, Gabuzda GJ (1970) Compartimentalization of ascites and edema in patients with cirrhosis. N Engl J Med 282: Medici Oggi - dicembre 2010

12 Ascite refrattaria Roberto Giulio Romanelli, Fabrizia Natucci, Giacomo Laffi Dipartimento di Medicina interna, Università degli studi di Firenze Secondo i criteri dell International ascites club, ripresi dalle principali Linee guida internazionali, tra cui quelle dell Easl (European association for the study of the liver), l ascite è detta refrattaria se non risponde adeguatamente alla terapia diuretica, nel senso che non può essere mobilizzata dai farmaci ovvero si riforma precocemente dopo la paracentesi evacuativa. A sua volta, l ascite può essere refrattaria perché diuretico-resistente (non può essere mobilizzata o si riforma rapidamente dopo paracentesi evacuativa per l assenza di risposta alla restrizione del sodio e alla terapia diuretica), ovvero diuretico-intrattabile (non può essere mobilizzata o si riforma rapidamente dopo paracentesi evacuativa per la comparsa di complicanze indotte dalla terapia diuretica che preclude l uso di dosi efficaci di questi farmaci). Caso clinico Il signor P.E., di 73 anni, venditore ambulante e manovale, ora in pensione, ex fumatore e con pregresso e anche recente elevato introito di alcolici (circa 1 litro di vino/die), affetto da cirrosi epatica sia nutrizionale sia da Hcv. Il paziente nell ultimo anno ha presentato insorgenza di ascite che, nell ultimo mese, si è progressivamente aggravato, nonostante il medico curante avesse progressivamente aumentato il dosaggio sia degli antialdosteronici sia dei diuretici d ansa. A causa della insorgenza di dispnea e della tensione addominale, il paziente viene quindi inviato al Dea e successivamente trasferito nel nostro reparto. Il paziente riferisce di aver goduto sempre di buona salute. La storia familiare non è ulteriormente esplorabile (padre e madre deceduti per cause non note e a età non precisate). L esame obiettivo generale evidenzia cute itterica e ipoidratata, con lieve obnubilamento del sensorio e disorientamento spazio-temporale; all auscultazione cardiaca è apprezzabile un soffio sistolico 2/6 L meglio udibile in mesocardio e alla punta; l addome è globoso, con reticolo venoso superficiale, trattabile, con presenza di ottusità plessica e mobile fino all ombelicale trasversa. Presenza di voluminoso idrocele ed edemi periferici. Il paziente è afebbrile. Milza palpabile in inspirazione. È presente ipotensione arteriosa (110/60 mmhg, pressione arteriosa media 77 mmhg), frequenza cardiaca nei limiti della norma (72 bpm), con edemi declivi improntabili fino al terzo superiore degli arti inferiori bilateralmente. All ecografia addominale è evidenziabile un voluminoso versamento ascitico (+++-) con fegato di dimensioni marcatamente ridotte e a margini bozzoluti, ecostruttura grossolanamente disomogenea come per epatopatia cirrogena. Asse portale sottile con minimo flusso epatofugo e assenza del flusso nel ramo portale sinistro. Splenomegalia omogenea con diametro bipolare di cm 17. L Egds mette invece in evidenza singolo cordone varicoso del III distale dell esofago (F1) e strie eritematose a livello antrale, come per gastropatia moderata dell ipertensione portale. Le indagini laboratoristiche di routine mettono in evidenza un lieve aumento della creatininemia (1,25 mg/dl) e dell azotemia (0,53 g/l), un Inr di 1,5, con valori di Hb 10,2 g/dl, Gr /mm 3, Gb 6500/ mm 3, piastrine / mm 3, lieve iperammoniemia (93 μg/dl), valori di bilirubinemia totale di 4,47 mg/dl, senza alterazioni significative dei valori degli elettroliti sierici e urinari. Secondo il criterio di Child-Pugh, il paziente è appartenente alla classe C, con score di 11. Per caratterizzare il versamento, sono state effettuate due paracentesi diagnostico/evacuative con drenaggio rispettivamente di ml e ml e contemporanea somministrazione di albumina umana rispettivamente di 5 e di 3 flaconi al 10 per cento, 50 ml. La diagnostica sul liquido ascitico prevede esame chimico-fisico, conta dei polimorfonucleati, esame citologico, determinazione della concentrazione di albumina ed esame colturale. L aspetto del liquido è lievemente torbido, di colore giallo, e gli esami eseguiti sul liquido ascitico evidenziano: proteine totali 4,6 g/dl, albumina 12,4 g/l, leu- Medici Oggi - dicembre

13 cociti totali 177/mm 3, con prevalenza di mononucleati, che esclude quindi la presenza di una peritonite batterica spontanea. L esame colturale è negativo, come pure negativa è la ricerca di cellule neoplastiche. L esame del liquido ascitico permette di escludere la diagnosi di peritonite batterica spontanea e il gradiente tra albumina del siero e albumina dell ascite, essendo superiore a 1,1, conferma la diagnosi di ascite da ipertensione portale. Il caso solleva i seguenti quesiti: 1. In un soggetto con ascite in terapia diuretica, quali sono i criteri per definire la refrattarietà al trattamento? 2. Qual è la migliore strategia terapeutica per i soggetti con ascite refrattaria? Definizione In soggetti con ascite, la risposta alla terapia diuretica e alla restrizione di sodio deve essere valutata sempre in condizioni relativamente stabili e in assenza di complicanze, quali l emorragia e le infezioni. Perché l ascite possa essere definita refrattaria, devono essere soddisfatti ben precisi criteri diagnostici, riportati nella Tabella 1. della terapia diuretica, se utile nell indurre una sia pur modesta natriuresi, e l inserzione di una transjugular intrahepatic portosystemic shunt (Tips). Lo shunt peritoneo-venoso (di LeVeen) è stato invece ormai del tutto abbandonato per l alta frequenza di occlusione e complicanze chirurgiche e infettive. La paracentesi ripetuta con contemporanea somministrazione di albumina (8 g/l di liquido ascitico rimosso) risulta il trattamento di prima scelta nei pazienti con ascite refrattaria. Numerose osservazioni hanno dimostrato che la paracentesi evacuativa, associata all infusione di albumina umana, secondo lo schema ricordato in precedenza, per prevenire la disfunzione circolatoria post-paracentesi, è una procedura sicura ed efficace, che può essere eseguita anche in regime di day-hospital. Ovviamente la paracentesi evacuativa andrà effettuata tanto più spesso quanto più rapidamente si riforma l ascite. Un controllo rigoroso dell introito di sodio e un uso oculato dei diuretici sono di ausilio per ridurre la frequenza della paracentesi evacuativa. Per definizione, nel paziente con ascite refrattaria i diuretici non prevengono la formazione dell ascite dopo paracentesi evacuativa. Il loro uso può essere comunque giustificato se la natriuresi da essi indotta è utile per ridurre la frequenza delle paracentesi. In pratica, i diuretici vanno drasticamente ridotti o addirittura sospesi nei soggetti che sviluppano complicanze da essi indotte, come encefalopatia epatica, insufficienza renale, iponatremia o altri disturbi idro-elettrolitici, nonché nei pazienti in cui la natriuresi rimane <30 meq/die nonostante l uso di dosi massimali (o massime tollerate). La Tips è uno stent metallico che viene inserito per via transgiugulare da un radiologo interventista allo scopo di creare un canale artificiale che mette in comunicazione il territorio delle vene sovraepatiche, a bassa pressione, con quello portale, ad alta pressione della vena porta. Ne consegue una decompressione del sistema portale analoga a quella che si ottiene con uno shunt porto-cavale latero-laterale. Riducendo la pressione portale, la Tips è molto efficace nel controllo dell ascite. L applicazione di una Tips risulta efficace nei casi di ascite refrattaria, anche se gli studi finora effettuati non hanno chiaramente dimostrato che tale procedura sia migliore o peggiore della paracentesi in termini di sopravvivenza. La prognosi dei pazienti con ascite refrattaria è particolarmente severa e quindi questi soggetti dovrebbero essere presi in considerazione per un trapianto epatico. Terapia Le opzioni terapeutiche nel paziente con ascite refrattaria prevedono, oltre al trapianto, l esecuzione di paracentesi evacuativa associata alla somministrazione di albumina, la prosecuzione Tabella 1. Ascite refrattaria: criteri diagnostici (Mod. da: Moore KP et al Hepatology 2003; 38: ) 1. Durata del trattamento I pazienti devono ricevere una dieta iposodica (Na <90 meq/die) e dosi massimali di diuretici (spironolattone 400 mg/die e furosemide 160 mg/die) per almeno una settimana 2. Assenza di risposta Perdita di peso <0,8 kg in 4 giorni ed escrezione urinaria di sodio minore dell introito 3. Recidiva precoce Ricomparsa di ascite di grado 2 o 3 entro 4 settimane dalla paracentesi evacuativa 4. Complicanze della terapia Encefalopatia epatica indotta dai diuretici = comparsa di encefalopatia epatica in assenza di qualsivoglia altro fattore precipitante Insufficienza renale indotta dai diuretici = aumento della creatininemia del 100 per cento fino a un valore >2 mg/dl (177 μmol/l) nel paziente con ascite che risponde alla terapia Iponatremia indotta dai diuretici = riduzione del sodio nel siero di almeno 10 meq/l con natremia <125 meq/l Ipo- o iperkaliemia indotta dai diuretici = raggiungimento di livelli di potassio nel siero <3 o >6 meq/l nonostante misure appropriate 18 Medici Oggi - dicembre 2010