IL PANCREAS ARTIFICALE INDOSSABILE COSA COME E QUANDO

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1 IL PANCREAS ARTIFICALE INDOSSABILE COSA COME E QUANDO Dott.ssa Silvia Galasso SOC Endocrinologia Malattie del Metabolismo, Nutrizione Clinica Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Udine

2 Il /la dr./sa Silvia Galasso dichiara di aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o finanziamenti dalle seguenti Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche: - Eli-Lilly - Sanofi

3 Obiettivo del controllo glicemico: tempo trascorso in euglicemia

4 Il pancreas artificiale (closed loop) Algoritmo di controllo Sensore per il glucosio Pompa per insulina

5 Studi con il Pancreas Artificiale Domicilio Ospedale h ( supervisione) Hotel/campi scuola 2-7 giorni ( supervisione) Mesi ( no supervisione)

6 EVOLUZIONE NELL AUTOMAZIONE VERSO IL CLOSED LOOP

7 CLASSIFICAZIONE DEI SISTEMI CLOSED LOOP APPROCCIO ORMONALE Singolo (insulina) Bi-ormonale (insulina + glucagone) STRATEGIA DI CONTROLLO DELLA GLICEMIA CTR: control to range TTR: treat to target TIPO DI ALGORITMO DI CONTROLLO Modular predictive control (MPC) PID FUZZY LOGIC

8 PIATTAFORMA DIAS DiAs: the wearable platform developed at University of Virginia 3G connection for remote monitoring Wirelessly Insulin Pump CGM sensor

9 ALTRE PIATTAFORME

10 41 trials (1042 pazienti) DURATA 36 trials 4 settimane, 5 trials 8-30 settimane 5 trials pancreas bi ormonale TIPO DI CONTROLLORE: La maggior parte hanno utilizzato controllore MPC 5 trials controllore PID 4 controllore fuzzy logic Bekiari et al. BJM 2018

11 RISULTATI Miglioramento del tempo trascorso in euglicemia ( mg/dl): 140 minuti (9,6%) Riduzione del tempo in iperglicemia (>180 mg/dl): 2 ore (-8,52%) Riduzione del tempo trascorso in ipoglicemia (< 70 mg/dl): 20 minuti (-1,49%) AP è EFFICACE e SICURO per il trattamento dei pazienti con diabete tipo 1 Bekiari et al. BJM 2018

12 RCT, 12 settimane (PA vs SAP) 33 Adulti (40± 9.4 anni), GIORNO E NOTTE 25 Bambini e adolescenti (età 12.0± 3.4 anni), SOLO NOTTE Thabit H et al, NEJM 2015; 373:

13 Migliorato Tempo in target Ridotto tempo in ipoglicemia Migliorato Tempo in target No riduzione t in ipoglicemia Thabit H et al, NEJM 2015; 373:

14 Feasibility of Long-Term Closed-Loop Control: A Multicenter 6-Month Trial of 24/7 Automated Insulin Delivery Phase 1: 1-Month trial of overnight (2 weeks) and 24/7 closed-loop control (2 weeks); N= 30 T1DM Phase 2: 5-Month extension - 24/7 closed-loop control; N=14 participants; University of Virginia; UC Santa Barbara and the William Sansum Center for Diabetes Research, Santa Barbara, California; Stanford University, California; University of Padova, Italy; Schneider Children s Medical Center, Israel; University of Montpellier, France; Jaeb Center for Health Research

15 90 80 Risultati della Fase 2 Distribuzione degli intervalli di valori di glicemia Target range 77% 76% 83% % 19% 15% 3% 3% 0.1% 0,1% 0.2% 0,4% 0.9% 1,2% 2% 0% 0.1% 0.4% 0% 1% 0% < 50 mg/dl > 300 mg/dl 24 ore Giorno Notte Kovatchev B et al, Diabetes Technol Ther, 2016

16 Feasibility of Long-Term Closed-Loop Control: A Multicenter 6-Month Trial of 24/7 Automated Insulin Delivery Key results Tempo trascorso in ipoglicemia Variable Baseline Fine studio P-value %CGM < 70mg/dL [median (IQR)] %CGM < 60mg/dL [median (IQR)] %CGM < 50mg/dL [median (IQR)] 4.1 ( ) 1.3 ( ) < ( ) 0.3 ( ) < ( ) 0.1 ( ) < volte 7 volte 10 volte Kovatchev B et al, Diabetes Technol Ther, 2016

17 Risultati della Fase 2 Variazione di HbA1c a 6 mesi (dal baseline alla fine dello studio) Baseline Fine studio Valore p (aggiustato per ipoglicemia) HbA1c (media ± DS) 7.2 ± ± Kovatchev B et al, Diabetes Technol Ther, 2016

18 Risultati della Fase 2 I risultati erano associati all uso del sistema Tra coloro che avevano utilizzato il sistema per più del 70% del tempo (al di sopra della mediana): SAP CL 8 7,5 7 6,5 6 5,5 5 7,2 6,9 HbA1c (%) P= ,00% 8,00% 6,00% 4,00% 2,00% 0,00% 7,40% 0,90% P=0.01 % tempo ipoglicemia (<70 mg/dl) Kovatchev B et al, Diabetes Technol Ther, 2016

19 Safety of a Hybrid Closed-Loop Insulin Delivery System in Patients With Type 1 Diabetes Misure HbA1c Risultati 0.5% dal baseline (7.4%) Lo studio ha incluso 124 DM1 (30 adolescenti/ 94 adulti) per 90 gg Tempo <70 mg/dl Riduzione 44% Tempo <50 mg/dl Riduzione 40% Tempo > 180 mg/dl Riduzione 11% Obiettivo primario: sicurezza del sistema 670G. 670 G: Sistema ibrido algoritmo PID Tempo in target ( mg/dl) Migliorato 8% Bergenstal RM et al, JAMA 2016

20 28 SETTEMBRE G primo sistema closed loop ibrido approvato da FDA. Indicazioni: patienti >14 anni, diabete tipo 1 con fabbisogno insulinico almeno di 8 U die.

21 IL PANCREAS BI ORMONALE

22 RCT, 39 DMT1 11 giorni PA vs 11 giorni SAP (n23) o CSII (17) Continua supervisione El-Khatib FH et al. Lancet 2017

23 RISULTATI Tempo in range Tempo > 180 mg/dl Tempo < 70 mg/dl

24 Pancreas «biormonale» co-somministrazione di insulina e glucagone Benefici Aumenta la protezione dall ipoglicemia Somministrazione di insulina più aggressiva Problemi Necessità di una seconda pompa (si stanno sviluppano sistemi con due serbatoi) Glucagone non stabile a T ambiente nausea Rischi somministrazione a lungo termine Costo

25 CLOSED LOOP CON PATCH PUMP Closed loop di 54 ore Hotel setting 12 soggetti : età 35.4 anni Algoritmo MPC Testato con bolo sovra stimato del 30% Bolo mancato Bolo esteso Buckingham et al DTT

26 Buckingham et al DTT

27 Buckingham et al DTT

28 Il pancreas artificiale in altre popolazioni

29 4 settimane RCT CL notturno vs SAP Randomizzato cross over adulte (n=16) Baseline HbA1c: 6.8% Stewart ZA et al, NEJM 2016; 375:

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31 4 settimane RCT CL notturno vs SAP adulte (n=16) Baseline A1c: 6.8% Controllo glicemico notturno nel target range 74,7% (PA) vs 59,5% (SAP) Periodo notturno Tempo in target 15% Glicemia media 15 mg/dl (119 vs 133 mg/dl) NO DIFFERENZE % di tempo < target, fabbisogno insulinico, HbA1c o eventi avversi Stewart ZA et al, NEJM 2016; 375:

32 Day-and-Night Closed-Loop Insulin Delivery in a Broad Population of Pregnant Women With Type 1 Diabetes: A Randomized Controlled Crossover Trial 16 donne gravide, età 32.8 anni, T1D durata diabete 19.4 anni 28 giorni closed-loop e SAP RISULTATI: Tempo in target simile nei due gruppi (62.3 vs. 60.1%), Ridotti episodi ipoglicemici ( 8 vs ) Ridotto tempo ipoglicemia <63 mg/dl (1.6 vs. 2.7%) Ridotte le ipoglicemie notturne (1.1 vs. 2.7%) Miglioramento del tempo in target anche se non significativo (67.7 vs. 60.6%; P = 0.06) Zoe A. Stewart, NEJM 2018

33 PANCREAS ARTIFICIALE IN OSPEDALE

34 Trial randomizzato 136 adulti, diabete tipo 2 che richiedevano terapia insulinica intensiva 70 pazienti closed loop 66 pazienti terapia insulinica tradizionale secondo protocolli locali Endpoint primario: percentuale di tempo in target mg/dl per 15 giorni entro la dimissione

35 Aumento del Tempo trascorso in target: 65.8±16.8% closed-loop vs 41.5±16.9% controllo Riduzione del Tempo in ipoglicemia: 23.6±16.6% closed loop vs 49.5±22.8% controllo Riduzione del Valore glucosio medio: 154 mg/dl closed-loop, vs 188 mg/dl controllo No differenze durata ipoglicemia <54 mg/dl e nel fabbisogno insulinico Nessun episodio di ipoglicemia grave

36 CLOSED LOOP Non-glucose Signals

37 Adding Heart Rate Signal to a Control-to-Range Artificial Pancreas System Improves the Protection Against Hypoglycemia During Exercise in Type 1 Diabetes 12 soggetti con diabete di tipo 1 studio crossover randomizzato confrontando CTR rispetto a CTR + HR in due Ammissioni di 26 ore, ognuna inclusa 30 minuti di lieve esercizio. L USO DELLA FREQUENZA CARDIACA per informare l'algoritmo CTR ha ridotto significativamente la discesa della BG durante l'esercizio (p = 0,022), meno eventi ipoglicemici durante l'esercizio Tempo percentuale complessivo più elevato all'interno dell'intervallo target (81% vs 75%; p = 0,2) Breton et al. TTD 2014

38 COSA NE PENSANO I PAZIENTI

39 TEMATICHE POSITIVE miglioramento del controllo della glicemia rassicurazione / preoccupazione ridotta miglioramento del controllo notturno che porta a un miglior funzionamento quotidiano e al controllo del diabete miglioramento del sonno E NEGATIVE difficoltà tecniche invadenza degli allarmi dimensione delle attrezzature Bernard, Diabetic Medicine 2015

40 Limiti del pancreas artificiale Assorbimento dell insulina somministrata sottocute Complessità del sistema, specialmente nel caso del pancreas bi-ormonale. Costi importante che i clinici sappiano gestire le aspettative e le necessità dei pazienti. Calibrazioni del sensore Capacità di saper riconoscere i problemi tecnici sia di connessione che meccanici.

41 PROSPETTIVE FUTURE Somministrazione di insulina Ago cannula e set di infusione con più lunga durata e ridotto rischio di occlusione Insulina più veloce nell assorbimento/azione Sensore per il glucosio Accuratezza migliore Dimensioni minori, emivita maggiore Calibrazione in fabbrica single-port Algoritmi di controllo Algoritmo personalizzato Algoritmo adattativo, ossia capace di seguire i cambiamenti nella risposta glicemica all insulina di un paziente Più flessibilità

42 CONCLUSIONI IL PANCREAS ARTIFICIALE SI E DIMOSTRATO SICURO ED EFFICACE NEL DIABETE TIPO 1 IL PRIMO PROTOTIPO E STATO APPROVATO DALL FDA NEL 2016 LE VALIDAZIONI SUL PANCREAS BI ORMONALE RICHIEDONO STUDI DI PIU LUNGA DURATA SONO NECESSARI PIU TRIAL PER VALUTARENE L EFFICACIA IN POPOLAZIONI SPECIALI L ACCETTAZIONE DA PARTE DEL PAZIENTE E BUONA MOLTI SONO GLI STUDI ANCORA IN CORSO

43 GRAZIE DELL ATTENZIONE

44 T12 soggetti TD2 non insulino trattato (HbA1c 8.4% [68 mmol/mol], diabetes duration 7.6 years) 24 ore closed loop randomized crossover design. Compared with conventional therapy, 24 h of closed-loop insulin delivery in- creased overall the median time in target plasma glucose ( mmol/l) from 24 to 40% (P = 0.016), The benefit of the closed-loop system was more prominent overnight, with greater time in target glucose (median 78 vs. 35%; P = 0.041) and less time in hyperglycemia (22 vs. 65%; P = 0.041). There was no hypoglycemia during either intervention.

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