Malattie del surrene. Aldosterone. Andrea Giustina Tatiana Mancini Gherardo Mazziotti

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1 Capitolo 62 Andrea Giustina Tatiana Mancini Gherardo Mazziotti Malattie del surrene ELSEVIER S.R.L. Tutti i diritti riservati. In questo capitolo vengono considerate solo alcune delle malattie surrenali. Infatti la malattia di Conn ( iperaldosteronismo primitivo ) e il feocromocitoma (tumore della midollare del surrene), essendo responsabili di ipertensioni secondarie sono diffusamente trattati nel Capitolo 2. Come per le altre ghiandole endocrine, anche per le ghiandole surrenali si riconoscono malattie caratterizzate da iperfunzione (sindrome di Cushing, iperplasia surrenale congenita), da ipofunzione (malattia di Addison) o che possono decorrere, anche se non necessariamente, senza alterazioni funzionali (incidentalomi e carcinomi del surrene). Fisiologia del surrene La corticale del surrene produce tre diverse classi di ormoni che si differenziano per la loro struttura chimica e per l azione biologica. La struttura di base è costituita dal nucleo ciclopentanofenantrenico del colesterolo, dal quale derivano tre tipi di steroidi: gli steroidi a 1 atomi di carbonio, che hanno un azione prevalentemente androgenica (deidroepiandrosterone, o DHEA, e androstenedione), e gli steroidi a 21 atomi di carbonio, che hanno un azione mineralcorticoide (aldosterone e desossicorticosterone o DOC) o glucoattiva (cortisolo, corticosterone). Questi tre gruppi di steroidi sono sintetizzati in zone anatomicamente distinte della corteccia surrenale la cui denominazione deriva dalla disposizione delle cellule che le compongono [Fig. 62.1; in alto, rappresentazione schematica della biosintesi degli steroidi surrenali; l enzima 17-a-idrossilasi, presente solo nelle cellule delle zone fascicolata e reticolare, permette la sintesi di cortisolo; mentre l enzima aldosterone-sintetasi (18-b-idrossilasi e 18-b-idrogenasi), presente solo nella zona glomerulare, permette la sintesi di aldosterone]. Dall esterno all interno si riconoscono: la zona glomerulare, di tenue spessore, formata da cellule che si dispongono in formazioni rotondeggianti subito sotto la capsula surrenale; la zona fascicolata, formata da cellule di maggiori dimensioni disposte a palizzata in cordoni a direzione radiale (è quantitativamente quella maggiormente rappresentata); la zona reticolare, formata da cellule ricche di granuli di lipofuscina, disposte a formare un reticolo nella parte più prossima alla midollare. In rapporto al differente contenuto enzimatico cellulare e ai diversi meccanismi di regolazione secretoria, la corteccia surrenale può essere suddivisa in due unità funzionalmente distinte: la prima, localizzata anatomicamente nella zona glomerulare, produce aldosterone (presenta l enzima aldosterone-sintetasi) ed è regolata principalmente dal sistema renina-angiotensina; la seconda, localizzata nelle zone fascicolata e reticolare (presenta l enzima 17-a-idrossilasi), produce glucocorticoidi (comunemente cortisolo) e androgeni sotto il controllo ipotalamo-ipofisario (ACTH) (si veda Fig. 62.1). Di seguito vengono riportati i principali fattori della regolazione della corticale surrenale, il meccanismo di azione e il ruolo fisiologico di aldosterone, cortisolo e androgeni. Aldosterone Regolazione secretoria L angiotensina II ha un effetto diretto sulle cellule della zona glomerulare, di cui stimola l attività biosintetica e il trofismo. Come conseguenza, tutti i fattori che regolano l attività del sistema renina-angiotensina si riflettono sulla produzione di aldosterone, il principale ormone mineralcorticoide prodotto dalla zona glomerulare della corticale del surrene (Fig. 62.2). I fattori che stimolano la secrezione di aldosterone, direttamente o attraverso il sistema reninaangiotensina, sono rappresentati nella parte sinistra della figura; i meccanismi che provocano inibizione della secrezione dell ormone sono riportati nella parte destra della figura. Attraverso la regolazione della secrezione di aldosterone il sistema renina-angiotesina rappresenta il principale sistema di controllo del volume dei fluidi extracellulari. D altro canto, variazioni del volume extracellulare, attraverso corrispondenti variazioni del volume intravascolare effettivo, si riflettono sulla produzione di renina e quindi sull attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone. In particolare, la riduzione del volume intravascolare, indipendentemente dalla causa che l ha prodotta (disidratazione, emorragia massiva, perdita di sodio, ipoalbuminemia), provoca attivazione del sistema renina-angiotensina e della biosintesi di aldosterone. La ritenzione di sodio e acqua indotta dall aldosterone tende, a sua volta, a correggere la riduzione del volume dei fluidi extracellulari. Si stabilisce pertanto un meccanismo di controregolazione negativa ad ansa lunga: l aldosterone, attraverso la ritenzione di sodio e acqua, inibisce infatti la secrezione di renina e blocca quindi l ulteriore attivazione dei meccanismi che stimolano la sua produzione.

2 134 Parte - MALATTIE ENDOCRINE Figura 62.1 Organizzazione strutturale del parenchima surrenale nelle tre zone: glomerulare, fascicolata e reticolare. In alcune condizioni patologiche in cui la pressione di perfusione del rene è cronicamente ridotta, per esempio quando una quantità cospicua della massa sanguigna è sequestrata nel distretto venoso come avviene nello scompenso congestizio oppure quando vi è una raccolta di liquido nella cavità peritoneale, come avviene nella cirrosi ascitogena, si ha una cronica iperstimolazione della secrezione di renina. In queste condizioni, definite di iperaldosteronismo secondario, un cronico aumento dell attività renina-angiotensina provoca, indipendentemente dalla malattia di base che ne è responsabile, un ipersecrezione di aldosterone. Al contrario, un primitivo eccesso di aldosterone tende a sopprimere l attività reninica. In questi casi si parla di iperaldosteronismo primario, caratterizzato da aumento dell aldosterone plasmatico e urinario, con attività reninica soppressa e non stimolabile (si veda il Capitolo 2); la riduzione di angiotensina non è in grado di inibire la secrezione di aldosterone in quanto l ormone è prodotto in modo autonomo (in genere da un adenoma). Un elemento assai rilevante nel controllo della produzione di aldosterone è la concentrazione di potassio indipendentemente dal sistema renina-angiotensina. L iperkaliemia stimola direttamente la secrezione di aldosterone che, a sua volta, aumenta l eliminazione urinaria di potassio. Il contrario avviene in condizioni di deplezione potassica. Questo asse aldosterone-potassio rappresenta un importante fattore di controllo dell omeostasi del potassio.

3 Capitolo 62 - Malattie del surrene 135 Figura 62.2 Regolazione della secrezione di aldosterone. EFV = volume dei fluidi extracellulari; ANP = peptide natriuretico atriale; PA = pressione arteriosa. La somministrazione di ACTH stimola acutamente la secrezione di aldosterone, ma l azione di stimolo è fugace e tende rapidamente a esaurirsi. Pertanto, sia in fisiologia sia in clinica, l ACTH riveste un ruolo minore nella regolazione della secrezione di aldosterone. Infatti, in condizioni di cronica carenza o di soppressione dell ACTH, come per esempio in pazienti in trattamento cronico con corticosteroidi, non si osservano una significativa riduzione della produzione di aldosterone o segni clinici o biochimici indicativi di una carente attività mineraloattiva. Oltre al sistema renina-angiotensina va segnalato il ruolo di un peptide vasoattivo, il peptide natriuretico atriale o ANP (Atrial Natriuretic Peptide) nella regolazione della secrezione dell aldosterone. L ANP è un ormone proteico prodotto dalle miocellule atriali, possiede azione diuretica e natriuretica rapida e potente e ha azione vasodilatatrice. L ANP inibisce la biosintesi di aldosterone sia agendo direttamente sulle cellule della zona glomerulare in condizioni basali, sia inibendo la secrezione di aldosterone indotta dall angiotensina II e dal potassio. Meccanismo di azione e ruolo fisiologico Analogamente agli altri steroidi, l aldosterone esplica la sua azione a livello periferico, legandosi a un recettore citoplasmatico, noto come recettore dei mineralcorticoidi, che rappresenta il mediatore indispensabile tra lo steroide e i meccanismi cellulari direttamente responsabili dell effetto mineraloattivo. Tale recettore è maggiormente espresso a livello del tubulo renale distale, dove l aldosterone esercita la sua azione biologica peculiare. L espressione del recettore è stata anche dimostrata a livello delle cellule mesangiali del glomerulo renale, a livello del colon, del polmone, del sistema cardiovascolare e del sistema nervoso centrale (SNC). L espressione epiteliale del recettore dei mineralcorticoidi è sempre accompagnata dall espressione dell enzima 11-b-idrossisteroidodeidrogenasi tipo 2 (11bHSD-2) che, attraverso l inattivazione del cortisolo in cortisone, protegge il recettore dei mineralcorticoidi dall azione dei glucocorticoidi. Il recettore dei mineralcorticoidi lega ad alta affinità sia l aldosterone sia il cortisolo. Quest ultimo, essendo 1000 volte più concentrato dell aldosterone tenderebbe a

4 136 Parte - MALATTIE ENDOCRINE legarsi al recettore spiazzando l aldosterone. La protezione dell enzima 11bHSD-2 non è presente nelle cellule non epiteliali che esprimono il recettore dei mineralcorticoidi (cellule ippocampali, fibroblasti cardiaci), dove quindi i glucocorticoidi possono esercitare un azione attraverso questo recettore. Il ruolo fisiologico dell aldosterone è quello di mantenere nei limiti della norma il volume e la composizione dei fluidi extracellulari. L effetto mineraloattivo consiste essenzialmente nel promuovere il riassorbimento di ioni sodio che vengono scambiati con ioni potassio e idrogeno a livello di vari sistemi secretori. Benché i recettori per i mineralcorticoidi siano presenti a livello di vari tessuti (ghiandole sudoripare, ghiandole salivari, tratto gastrointestinale), da un punto di vista quantitativo, riveste importanza preminente l effetto mineraloattivo che l aldosterone esplica a livello del nefrone distale, dove gli ioni sodio vengono riassorbiti dal lume del tubulo, e gli ioni potassio e idrogeno vengono secreti nel lume tubulare e quindi eliminati con le urine. Cortisolo Regolazione secretoria I glucocorticoidi sono prodotti prevalentemente dalle cellule della zona fascicolata, ma anche da quelle della zona reticolare del corticosurrene. L attività secretoria di queste zone è ACTH-dipendente. L asse ipotalamo-ipofisisurrene è stato descritto in dettaglio nel Capitolo 60. Si ricorda, in sintesi, che il CRH prodotto nell ipotalamo raggiunge, attraverso il sistema portale, l adenoipofisi e stimola la liberazione di ACTH. Quest ultimo, attraverso il circolo sistemico, raggiunge la corteccia surrenale, dove stimola la produzione di cortisolo, che è il principale ormone glucocorticoide nell uomo. A loro volta, i livelli di cortisolo circolante inibiscono, con un meccanismo di controregolazione negativo, la produzione di CRH e ACTH. Il cortisolo possiede un peculiare ritmo circadiano, caratterizzato da una progressiva riduzione dei livelli di cortisolo circolante nelle ore pomeridiane e notturne (valle o nadir alle ore 24.00) e da un progressivo aumento nelle prime ore del mattino con un picco intorno alle Va infine ricordato che lo stress psichico, soprattutto cronico, causa un aumentata produzione di cortisolo. Si ritiene, infine, che le cellule della zona fascicolata rispondano alla stimolazione acuta dell ACTH con una brusca immissione in circolo di cortisolo, mentre le cellule della zona reticolare manterrebbero la secrezione basale di glucocorticoidi e quella indotta dalla stimolazione cronica con ACTH. Meccanismo di azione e ruolo fisiologico Il termine glucocorticoidi identifica questi ormoni per la loro azione importante di regolazione del metabolismo glucidico; tuttavia tale definizione appare riduttiva, in quanto la loro attività biologica interessa molti altri aspetti del metabolismo intermedio e regola l attività di numerosi organi e apparati. Analogamente agli altri ormoni steroidei, i glucocorticoidi esercitano la loro azione legandosi a un recettore specifico contenuto nel citoplasma cellulare. Recettori per i glucocorticoidi sono in pratica presenti in tutti i tessuti. Il complesso glucocorticoide-recettore va incontro a una modificazione conformazionale che ne determina l attivazione. Penetra quindi nel nucleo e si lega a recettori specifici presenti sulla cromatina nucleare (glucocorticoid response elements), attivando la RNA-polimerasi e stimolando la sintesi di mrna e di proteine. Benché i recettori siano simili in tutte le cellule, le proteine sintetizzate variano ampiamente da un tessuto all altro e sono il risultato dell espressione di geni specifici presenti in differenti tipi cellulari. L azione periferica del cortisolo è finemente regolata dall enzima 11bHSD, che esiste in due isoforme. L isoforma 2 inattiva il cortisolo a cortisone proteggendo i recettori dei mineralcorticoidi ad alta affinità dall azione dei glucocorticoidi, mentre l isoforma 1 è ad attività prevalentemente reduttasica e riattiva il cortisolo dal cortisone assicurando, per esempio a livello epatico, un adeguata attivazione dei recettori per i glucocorticoidi a bassa affinità. Lo studio di questo enzima ha acquisito notevole importanza negli ultimi anni: alterazioni dell isoenzima di tipo 1 sembrano correlate all insulino-resistenza mentre l inibizione dell isoenzima di tipo 2 è descritta tra i possibili meccanismi eziopatogenetici dell ipertensione arteriosa essenziale, ma anche, più specificamente, dell ipertensione del paziente con sindrome di Cushing. Quattro sono le aree principali a livello delle quali il cortisolo esercita il suo ruolo fisiologico: 1. area del metabolismo intermedio; 2. area cardiovascolare; 3. SNC; 4. sistema immunitario. 1. Sul metabolismo intermedio i glucocorticoidi esercitano numerose importanti azioni: (a) stimolo della proteolisi a livello muscolo-scheletrico e osseo; (b) stimolo della lipolisi a livello del tessuto adiposo; (c) stimolo della gluconeogenesi epatica ed effetto controinsulare sull uptake di glucosio a livello epatico. 2. I glucocorticoidi aumentano la gittata cardiaca e il tono vascolare periferico (potenziamento dell azione delle catecolamine). Inoltre, determinano ritenzione di sodio e di acqua (azione a livello del recettore dei mineralcorticoidi). 3. Per ciò che riguarda l SNC i glucocorticoidi sono fondamentali nella risposta allo stress ed esercitano un influenza su molti aspetti comportamentali. 4. Infine i glucocorticoidi hanno un ruolo fisiologico ma soprattutto in concentrazioni sovrafisiologiche sulla risposta del sistema immunitario e sui meccanismi dell infiammazione. Androgeni Regolazione secretoria La zona fascicolata e quella reticolare producono anche androgeni. In particolare, gli steroidi surrenali ad azione androgena sono il deidroepiandrosterone (DHEA), il suo derivato solfato (DHEA-S) e l androstenedione. L androstenedione può essere convertito in testosterone nel surrene, ma la secrezione surrenale diretta di testosterone è minima. Gli androgeni di origine surrenale DHEA, DHEA-S e androstenedione hanno un attività biologica intrinseca assai

5 Capitolo 62 - Malattie del surrene 137 modesta, ma possono trasformarsi alla periferia nei più attivi testosterone e diidrotestosterone. In tal senso, benché il DHEA e il DHEA-S siano prodotti in maggior quantità, l androstenedione è biologicamente più importante, in quanto più facilmente trasformato in testosterone a livello dei tessuti periferici. L ACTH regola anche la secrezione degli androgeni a livello delle zone fascicolata e reticolare. I livelli circolanti di DHEA e androstenedione dimostrano una periodicità circadiana concordante con quella dell ACTH e del cortisolo. La concentrazione plasmatica dei due ormoni aumenta rapidamente dopo somministrazione di ACTH ed è soppressa dalla somministrazione di glucocorticoidi. Nelle zone fascicolata e reticolare vengono prodotte anche piccole quantità di estrogeni e progestinici. In condizioni fisiologiche, il ruolo del corticosurrene nella produzione di questi ormoni è trascurabile, tuttavia, in particolari condizioni morbose (per esempio, tumori femminilizzanti) la produzione surrenale di tali ormoni può assumere rilevanza clinica. Ruolo fisiologico Nel maschio il ruolo fisiologico degli androgeni surrenali è trascurabile; il testosterone derivato dalla conversione periferica di androstenedione contribuisce per meno del 5% alla produzione totale dell ormone. In effetti, la potenza biologica di questi androgeni rispetto al testosterone è molto modesta (androgeni deboli ). Al contrario, nella femmina, in presenza di basse quantità circolanti di testosterone, questi androgeni deboli di origine surrenale giocano un ruolo nella formazione dei caratteri sessuali secondari (per esempio, lo sviluppo pilifero in età puberale). Malattie causate da eccesso di ormoni corticosurrenali Sindrome di Cushing Definizione ed epidemiologia La sindrome di Cushing, descritta per la prima volta nel 132 da Harvey Cushing, è causata dagli effetti tissutali derivanti da un eccesso cronico di glucocorticoidi da qualsiasi causa ( ipercortisolismo ). La sindrome di Cushing è una patologia rara. Si stima che l incidenza annuale della malattia di Cushing (adenoma ipofisario ACTH-secernente) vada da 0,1 a 1 nuovo caso per (10% degli adenomi ipofisari), mentre le forme di sindrome di Cushing (benigne e maligne) sono ancora meno frequenti (oltre 5-6 volte). I tumori a secrezione ectopica di ACTH/CRH hanno un incidenza pari a un quarto circa rispetto agli adenomi ipofisari. Le donne sono colpite più frequentemente degli uomini (6:1). Si presenta a ogni età, ma più spesso tra i 10 e i 50 anni. Nei bambini i tumori surrenali sono più frequenti, rappresentando circa un terzo di tutti gli ipercortisolismi. Eziopatogenesi L ipercortisolismo si classifica in endogeno, determinato da aumentata secrezione di cortisolo o ACTH, o esogeno, in seguito a cronica somministrazione di glucocorticoidi o più raramente di ACTH. A sua volta la sindrome di Cushing endogena può essere divisa in due grandi categorie: ACTH-dipendente e ACTH-indipendente (Tab. 62.1). Le forme ACTH-dipendenti sono le più frequenti (80-85% dei casi) e nell 80% dei casi si tratta della cosiddetta malattia di Cushing, generalmente dovuta a un iperproduzione di ACTH da parte di un adenoma ipofisario per lo più inferiore a 1 cm (microadenoma). Questi tumori sembrano costituiti da cellule lievemente diverse dalle normali cellule corticotrope resistenti però al feedback negativo dei glucocorticoidi. Sono stati descritti in letteratura rari casi di iperplasia delle cellule corticotrope. Malattia di Cushing Gli studi volti a chiarire l origine primitivamente ipotalamica o ipofisaria della malattia Tabella 62.1 Classificazione degli ipercortisolismi ACTHdipendente ACTHindipendente d Adenoma ipofisario ACTH secernente (malattia di Cushing) d Sindrome da ACTH /CRH ectopico (carcinoidi bronchiali, timici ecc.) d Adenoma surrenale d Carcinoma surrenale d Iperplasia surrenale macronodulare d Iperplasia surrenale micronodulare (inclusa la sindrome di Carney) d Iperplasia surrenale da recettori anomali (GIP, AVP, b-adrenergici, LH, serotonina) d Sindrome di McCune-Albright di Cushing sono numerosissimi, anche se il loro interesse è andato scemando negli ultimi anni in seguito alle acquisizioni di biologia molecolare e al raffinarsi delle metodiche neuroradiologiche. Secondo l ipotesi ipotalamica, una cronica iperstimolazione da parte del CRH e/o dell AVP provocherebbe l iperplasia delle cellule corticotrope e indurrebbe successivamente la formazione dell adenoma ACTH-secernente. Attualmente si ritiene più accreditata l ipotesi di una lesione primitiva con un clone di cellule corticotrope ipofisarie responsabile dello sviluppo dell adenoma (natura monoclonale delle cellule tumorali), in modo autonomo e indipendente dalla stimolazione ipotalamica. A conferma di questa ipotesi la presenza di un adenoma ipofisario evidenziato in un elevatissima percentuale di pazienti con malattia di Cushing grazie all avvento della risonanza magnetica (RM) e la guarigione della maggior parte dei pazienti dopo microadenomectomia selettiva. Resta comunque la possibilità che, in un piccolo subset di pazienti con iperplasia delle cellule corticotrope, l iperstimolazione

6 138 Parte - MALATTIE ENDOCRINE del CRH o, più probabilmente, dell AVP possa avere un ruolo patogenetico. Sindrome da produzione ectopica di ACTH (Si veda anche il Capitolo 66.) La sindrome è causata da secrezione di ACTH da parte di tumori non ipofisari. Nella grande maggioranza dei casi la sindrome è rilevabile in portatori di microcitomi polmonari e di tumori carcinoidi bronchiali, timici e pancreatici. Si calcola che l 1-3% dei pazienti con microcitoma polmonare sviluppi una sindrome da ACTH ectopico clinicamente rilevante anche se la percentuale di pazienti con neoplasie polmonari positive all immunoistochimica per l ACTH è molto più elevata. Si ritiene che l assenza di ipercortisolismo in questi pazienti possa attribuirsi alla produzione da parte del tessuto neoplastico di precursori dell ACTH biologicamente inattivi, ma dotati di immunoreattività. È stata descritta anche una sindrome di Cushing da produzione ectopica di CRH. Queste forme da ACTH ectopico possono mimare la malattia di Cushing mostrando una riposta ai test biochimici (sopprimibilità ad alte dosi di desametasone e risposta al CRH) tipica delle forme ipofisarie. Si tratta per lo più di tumori benigni di difficile localizzazione anche con le procedure diagnostiche più sofisticate per le loro ridotte dimensioni; possono essere però anche neoplasie maligne rapidamente progressive. Tumori surrenali Relativamente alle forme ACTHindipendenti nel 15-20% dei casi la sindrome di Cushing è secondaria a un adenoma o a un carcinoma surrenale. Gli adenomi surrenali sono tumori benigni della corteccia, generalmente solitari e solo occasionalmente multipli, dotati di un autonoma secrezione steroidea. I carcinomi surrenali sono rari (0,02 % dei tumori maligni in generale) e sono dotati di una notevole invasività (si veda oltre, Carcinoma surrenale). Adenomi e carcinomi surrenali sono di origine monoclonale, ma la loro patogenesi è ancora in parte sconosciuta. Gli adenomi e i carcinomi sono caratterizzati dalla produzione autonoma di glucocorticoidi, al di fuori del controllo ipotalamoipofisario quindi senza ritmo circadiano e svincolata dal meccanismo di controregolazione. L iperproduzione di cortisolo inibisce l asse ipotalamo-ipofisario con soppressione dei livelli circolanti di ACTH e atrofia del corticosurrene controlaterale e del tessuto surrenale circostante non interessato dal tumore. Questi tumori sono tipicamente non sopprimibili con desametasone anche ad alte dosi. Mentre gli adenomi secernono abitualmente solo cortisolo, i carcinomi possono secernere, oltre al cortisolo, numerosi steroidi con diversa attività biologica: androgeni, steroidi mineraloattivi, estrogeni. L iperproduzione di androgeni è talora spiccatamente elevata ed è causa, nelle pazienti di sesso femminile, di sintomi e segni clinici di virilizzazione che possono caratterizzare in modo preminente il quadro clinico. Iperplasia surrenale micronodulare pigmentaria Una rara forma di ipercortisolismo è rappresentata dall iperplasia micronodulare pigmentaria (sindrome di Carney), che è una patologia familiare caratterizzata da numerosi piccoli noduli surrenali pigmentati ed è spesso associata a mixomi cardiaci e/o cutanei, a macchie pigmentate della cute e delle mucose e ad altri tumori endocrini (adenomi ipofisari GH-secernenti, adenomi o carcinomi tiroidei, cisti ovariche, tumori a cellule del Sertoli) e non endocrini (mammella). Una mutazione germinale inattivante della subunità regolatoria di tipo Ia della protein chinasi A (PRKAR1A) è stata descritta nel 40-50% delle famiglie con Carney. Tra le sindromi genetiche con ipercortisolismo è da segnalare quella di McCune-Albright, dovuta all attivazione costitutiva della subunità a della proteina Gs. Iperplasia micro/macronodulare da recettori anomali L individuazione di altre forme di ipercortisolismo da iperplasia micro/macronodulare ha complicato ulteriormente la patogenesi della sindrome di Cushing. Un ipotesi intrigante è che l iperplasia surrenale dovuta allo stimolo cronico di ACTH o altri fattori possa evolvere verso forme surrenali nodulari con autonomia funzionale. Questa ipotesi, tuttavia, sembra contraddetta dall osservazione che alcuni noduli surrenali sembrano ridursi dopo rimozione di un adenoma ipofisario a conferma della loro ACTH-dipendenza. Nelle forme di iperplasia surrenale bilaterale macronodulare la produzione di cortisolo sembra essere sotto il controllo di recettori anomali o ectopici [Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP), vasopressina, b-adrenenergici, hcg/h, serotonina], l identificazione dei quali può aprire la strada a nuovi approcci farmacologici per il controllo dell ipercortisolismo. Fisiopatologia Le manifestazioni cliniche che caratterizzano la sindrome di Cushing sono causate, indipendentemente dall origine della malattia, dalla cronica ipersecrezione di cortisolo. Nelle pazienti di sesso femminile si sovrappongono talora segni clinici di iperandrogenismo riferibili a un eccessiva produzione di steroidi ad azione androgena. L eventualità che i tumori ipofisari a cellule corticotrope raggiungano dimensioni tali da dare segni neurologici è eccezionale. Gli effetti clinici dell ipercortisolismo sono riconducibili a un esagerazione rispetto agli effetti fisiologici del cortisolo e ascrivibili alle principali aree di azione dell ormone. Metabolismo proteico e osseo L azione dei glucocorticoidi causa catabolismo proteico e ciò si rende particolarmente evidente a livello dei muscoli e del tessuto connettivo, dove determinano una serie di alterazioni dalle quali dipende in gran parte l aspetto caratteristico di questi pazienti. L atrofia delle masse muscolari è responsabile della magrezza degli arti, che appaiono sottili, in netto contrasto con l obesità del tronco e con l aspetto a luna piena del volto (Fig. 62.3). Oltre a ridurre la matrice proteica del tessuto osseo per la sua azione proteocatabolica, l ipercortisolismo provoca una serie di alterazioni a carico del metabolismo osseo che portano alla comparsa di un osteoporosi a basso turnover (prevalentemente trabecolare e quindi vertebrale). Si distinguono effetti diretti ed effetti indiretti. Il cortisolo in eccesso causa un inibizione della maturazione e differenziazione degli osteoblasti con una contemporanea azione pro-apoptosica negli osteoblasti stessi e negli osteociti. L ipercortisolismo è anche in grado di attivare il riassorbimento osseo attraverso la stimolazione del RANKL e l inibizione dell osteoprotegerina. Gli effetti negativi del cortisolo sul rimodellamento osseo

7 Capitolo 62 - Malattie del surrene 13 possono essere anche indiretti, mediati dagli effetti negativi che i glucocorticoidi hanno sul metabolismo del calcio (riduzione dell assorbimento intestinale e del riassorbimento renale), dalle alterazioni della dinamica secretoria del paratormone e dalla riduzione della secrezione di GH/ IGF-1 e degli ormoni gonadici. A questo proposito, l asse somatotropo è inibito dall ipercortisolismo nel senso che vi è una riduzione della sintesi di GH basale o stimolata e l azione dell IGF-1 a livello tissutale è pure ridotta, con conseguente alterato accrescimento dei bambini affetti da ipercortisolismo. Inoltre, nell ipercortisolismo è aumentata la produzione di steroidi ad azione androgenica che interferiscono con la normale funzionalità dell apparato genitale. Nell uomo i livelli di testosterone circolante sono ridotti; nella donna i livelli di estrogeni e progesterone circolanti sono di tipo anovulatorio, non subiscono cioè le fisiologiche oscillazioni legate al ciclo ovulatorio. L origine di queste alterazioni è biunivoca: da una parte l effetto inibitorio determinato dall ipercortisolismo a livello gonadico con inibizione della sintesi di testosterone ed estrogeni a livello testicolare e ovarico, dall altra l interferenza sulla responsività ipofisaria delle gonadotropine al GnRH e sulla produzione di GnRH. Nelle pazienti di sesso femminile l iperproduzione di androgeni da parte del surrene può determinare manifestazioni di vero iperandrogenismo. L irsutismo e i segni di virilizzazione, che sono espressione dell iperandrogenismo, sono frequenti e gravi nelle pazienti con tumori surrenali, mentre sono scarsi o assenti nella malattia di Cushing da microadenoma ipofisario. Metabolismo glucidico e lipidico L eccesso di glucocorticoidi sembra determinare, in periferia, un alterazione dell uptake di glucosio riducendo la vasodilatazione insulino-mediata, riducendo la traslocazione del GLUT4 sulla superficie della membrana e aumentando la lipolisi. A livello epatico i glucocorticoidi in eccesso determinano un aumento della gluconeogenesi e della glicogenolisi. È stata anche descritta, nelle condizioni di ipercortisolismo, un aumentata attività del ciclo glucosio/glucosio 6-fosfato con defosforilazione del glucosio e sua dismissione dal fegato al circolo. In aggiunta i glucocorticoidi si oppongono alle azioni dell insulina, compresa l azione di riduzione dell appetito a livello centrale. Nell ipercortisolismo cronico è stata anche descritta un aumentata produzione epatica di VLDL. Relativamente all azione dei glucocorticoidi sul tessuto adiposo, in acuto i glucocorticoidi stimolano la lipoprotein-lipasi aumentando la produzione sistemica di glicerolo e la concentrazione plasmatica di NEFA. Nello stesso tempo inibiscono la lipasi ormono-sensibile del tessuto adiposo addominale. Questa azione in acuto correla bene con la caratteristica deposizione di grasso a livello addominale propria delle condizioni di ipercortisolismo cronico. Tale caratteristica può essere anche correlata a un espressione della 11bHSD1 specifica nel tessuto adiposo viscerale, dove si osserva un aumentata attività di questo enzima con conseguenti elevati livelli locali di cortisolo. In definitiva, gli effetti metabolici dell ipercortisolismo sono alla base di importanti aspetti clinici e laboratoristici (obesità tronculare, facies lunare alla quale contribuisce la rubeosi da poliglobulia e la dilatazione dei piccoli vasi, assottigliamento degli arti superiori e inferiori, diabete mellito e intolleranza glucidica, dislipidemia) che costituiscono la sindrome di Cushing. Sistema cardiovascolare Il cortisolo in eccesso causa ipertensione arteriosa. La genesi dell ipertensione è multifattoriale ed è conseguenza di un aumento del volume plasmatico e delle resistenze periferiche, solo in parte legato all attività mineralcorticoide del cortisolo e ai suoi effetti diretti sul sistema circolatorio. Infatti, l eccesso di Figura 62.3 Paziente con sindrome di Cushing. Rappresentazione di alcuni reperti tipici della sindrome di Cushing.

8 1400 Parte - MALATTIE ENDOCRINE glucocorticoidi può determinare l aumento del volume circolante attraverso i seguenti meccanismi (Fig. 62.4): (1) espansione del volume extracellulare: cortisolo, desossicorticosterone e corticosterone possiedono attività mineralcorticoide e provocano ritenzione di acqua e sodio a livello del tubulo renale distale. Un ruolo importante è svolto dalla 11bHSD2 che, se inattivata, permette al cortisolo di legarsi con meccanismo di spillover al recettore dell aldosterone; (2) redistribuzione del sodio dagli spazi intra- a quelli extracellulari; (3) maggiore gittata cardiaca mediata dall incremento relativo dell adrenalina (aumentata attività dell enzima feniletanolamina-n-metiltransferasi); (4) attivazione dell ATPasi ouabaina-sensibile Na + /K + dipendente. Inoltre, l eccesso di glucocorticoidi determina l aumento delle resistenze periferiche causando: (1) aumentati livelli circolanti di angiotensina II (aumentata produzione epatica di angiotensinogeno); (2) inibizione del catabolismo periferico delle catecolamine in particolare della noradrenalina; (3) aumentata reattività vascolare all azione di altri vasocostrittori (catecolamine e angiotensina); (4) inibizione di sistemi con azione vasodilatatrice (chinine/callicreine e prostaglandine, ossido nitrico); (5) azione diretta dei glucocorticoidi sui recettori cardiovascolari; (6) aumento dell eritropoietina. È probabile infine che intervengano anche fattori genetici, come suggerito dalla recente identificazione di polimorfismi del recettore dei glucocorticoidi associati ad aumentata sensibilità recettoriale. Come alcuni studi suggeriscono, questi polimorfismi potrebbero avere importanti implicazioni anche nello sviluppo dell ipertensione essenziale. Il rischio cardiovascolare dei pazienti con sindrome di Cushing è incrementato anche per una trombofilia correlata a un aumento del fattore VIII, del fattore di von Willebrand, dell inibitore dell attivatore del plasminogeno (PAI-1) con conseguente riduzione della capacità fibrinolitica. È stato descritto anche un aumento dei fattori della coagulazione II, V, VII, IX, X, XI e XII. Sistema immunitario È noto che l eccesso di glucocorticoidi sopprime la risposta immunitaria, con rischio di riattivazione di infezioni latenti. I glucocorticoidi in eccesso inibiscono molte fasi della risposta immunitaria, comprese la proliferazione dei linfociti e la produzione di immunoglobuline, citochine e mediatori proinfiammatori. I glucocorticoidi alterano l immunità cellulo-mediata, riducendo il numero dei linfociti circolanti, in particolare dei linfociti T, per ridistribuzione dei linfociti dal compartimento intravascolare alla milza, ai linfonodi, al dotto toracico e al midollo osseo. Inoltre, i glucocorticoidi inibiscono la produzione e l azione dei mediatori dell infiammazione, come le citochine e le prostaglandine. I glucocorticoidi inibiscono l attivazione del fattore nucleare K B (NF- k B), un fattore di trascrizione con un ruolo centrale nell induzione dell espressione del gene per le citochine, attraverso l induzione di un inibitore citoplasmatico di NF- k B (I k B), che lega NF- k B, sequestrandolo nel citoplasma e prevenendo così la sua traslocazione nel nucleo. Le prostaglandine sono tra i mediatori della risposta infiammatoria e i glucocorticoidi inibiscono la loro sintesi, attraverso l inibizione del processo di attivazione della fosfolipasi A 2. Un altro meccanismo possibile per l azione antinfiammatoria dei glucocorticoidi è l inibizione degli attivatori del plasminogeno, proteasi che convertono il plasminogeno a plasmina. La plasmina cliva il chininogeno in potenti chinine, che determinano vasodilatazione e incremento della permeabilità capillare. Figura 62.4 Meccanismi coinvolti nella patogenesi dell ipertensione arteriosa che compare nei pazienti affetti da ipercortisolismo. (Da: Laragh H, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. New York: Raven press; 15, modificata.)

9 Capitolo 62 - Malattie del surrene 1401 Sistema nervoso centrale L SNC è un target importante dell attività dei glucocorticoidi. Recettori per glucocorticoidi e mineralcorticoidi sono presenti in diverse aree dell encefalo di roditore come l ippocampo, l ipotalamo, il cervelletto e la corteccia. Alcune risposte neuronali sono così rapide da essere mediate dall attivazione trascrizionale di geni target da parte del complesso recettore-glucocorticoide. Queste risposte includono modifiche nell attività elettrica come l iperpolarizzazione della membrana cellulare o la soppressione dell attività elettrica spontanea. L osservazione che l esposizione cronica ai glucocorticoidi possa causare la morte dei neuroni, specialmente nell ippocampo, ha recentemente sollevato interesse sul rapporto fra glucocorticoidi e funzioni cognitive, memoria o malattie degenerative come l Alzheimer. Il blocco locale nella generazione di cortisolo da parte della 11bHSD1 sembra migliorare le funzioni cognitive. Nell occhio i glucocorticoidi aumentano la pressione intraoculare, aumentando la produzione dell umor acqueo e inibendone il drenaggio attraverso il deposito di matrice all interno del reticolo trabecolare. Manifestazioni cliniche Le manifestazioni cliniche che caratterizzano la sindrome di Cushing sono numerose e importanti: ipertensione, aumento ponderale, diabete mellito, amenorrea, dolori ossei. Esse non compaiono secondo una successione precisa, ma spesso ciò che caratterizza la storia clinica è che insorgono in modo concomitante. Se è pur vero che la triade diabete mellito, obesità e ipertensione è assai rappresentata nella popolazione generale, non necessariamente rappresenta una manifestazione peculiare della sindrome di Cushing; l esame obiettivo del malato può fornire elementi diagnostici aggiuntivi assai significativi e chiaramente indicativi (Tab. 62.2). Innanzitutto, Tabella 62.2 Manifestazioni cliniche della sindrome di Cushing Generali Disfunzione gonadica d Obesità del % d Irregolarità 80-5 % tronco mestruali d Iperten sione % d Impotenza 65-0 % d Cefalea % d Calo della libido 65-5 % Cutanee d Pletora d Irsutismo 70-0 % % Muscoloscheletriche d Osteopeniaporosi % d Strie rubre % d Astenia 30-0 % Neuropsichiatriche 65-5 % Metaboliche d Calcoli renali % d Intolleranza 40-0 % glucidica d Diabete % d Dislipidemia 70-0 % l obesità ha infatti una tipica distribuzione centrale con accumulo di tessuto adiposo al volto, al collo, al tronco e ai fianchi, mentre gli arti sono caratteristicamente sottili principalmente per l ipotrofia muscolare. L accumulo di adipe al volto provoca la tipica facies a luna piena con concomitanza anche della rubeosi delle guance e dall eccesso di peluria nel sesso femminile. La raccolta di adipe al collo è particolarmente spiccata nelle regioni sopraclaveari e in sede cervico-dorsale, dove forma un accumulo ben delimitato, noto come gibbo. Per il cedimento dei muscoli retti addominali il ventre è pendulo. L atteggiamento del paziente è anche caratterizzato da un accentuazione della cifosi della colonna dorsale (si veda Fig. 62.3). Infatti, sono particolarmente frequenti le fratture vertebrali osteoporotiche che, pur essendo in molti casi asintomatiche, rappresentano una complicanza temibile in quanto causano un alterata dinamica strutturale della colonna vertebrale con predisposizione a sviluppare fratture multiple con un meccanismo definito come effetto domino. La cute è sottile, atrofica, fragile; si formano ecchimosi per minimi traumi. Petecchie e manifestazioni di porpora compaiono con grande facilità. Nel 50-70% dei pazienti sono presenti patognomiche smagliature di colorito rosso-purpureo ( strie rubre ) sull addome, sulle natiche e all interno delle cosce le strie rubre si presentano spesso numerose e parallele come se il paziente avesse subito una serie di graffiature. Vanno distinte dalle strie distense presenti nell obesità comune per effetto della distensione del derma da parte del tessuto adiposo. L eccesso di cortisolo, infatti, determinando distruzione delle strutture elastiche e collageniche del derma, provoca la visibilità sotto la superficie cutanea delle strutture vascolari di vene e capillari. L ipotrofia muscolare è particolarmente accentuata a livello dei muscoli prossimali degli arti inferiori e il paziente può fare fatica a salire le scale o a issarsi sui gradini del treno o del tram. La sindrome di Cushing presenta molte delle alterazioni tipiche della sindrome metabolica, che è responsabile dell aumento del rischio cardiovascolare con incremento di circa quattro volte della mortalità dei pazienti. L ipertensione è presente nel 45-80% dei pazienti e può essere il primo segno della malattia. Quando rilevata in bambini e adolescenti deve far porre il sospetto di sindrome di Cushing. L ipertensione è generalmente lieve o moderata, potendo anche essere severa e mal controllata dalla terapia farmacologica nelle forme con importante secrezione di cortisolo. In molti pazienti l ipertensione viene corretta dalla terapia dell ipercortisolismo, ma in alcuni pazienti essa persiste anche dopo la correzione dell eccesso di cortisolo come espressione delle alterazioni vascolari irreversibili indotte dall aumento cronico dei livelli dei glucocorticoidi. Nel 20-50% dei pazienti è presente diabete mellito tipo 2 e nel 40-0% una intolleranza ai glucidi. È frequente una dislipidemia mista con ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia, che in parte correla con la presenza dell obesità centrale che si riscontra nella sindrome di Cushing. Nella sindrome di Cushing è presente uno stato di ipercoagulabilità che predispone alla comparsa di trombosi del distretto venoso.

10 1402 Parte - MALATTIE ENDOCRINE La sindrome di Cushing causa la comparsa di un osteoporosi che è tipicamente a basso turnover, quale espressione della ridotta attività osteoblastica indotta dall eccesso di glucocorticoidi. Un aspetto peculiare dell osteoporosi da glucocorticoidi è l incremento del rischio di fratture anche in presenza di una densità minerale ossea di poco ridotta rispetto alla popolazione generale. Tale discrepanza è comune ad altre forme di osteoporosi secondaria e riflette il fatto che la misurazione della densità ossea con le tecniche utilizzate di routine (DEXA) consente di valutare la massa ossea ma non la qualità dell osso, che è particolarmente compromessa nell osteoporosi da glucocorticoidi. Nell osteoporosi da glucocorticoidi è spesso presente una ipovitaminosi D che contribuisce al danno osseo indotto dall eccesso di glucocorticoidi. L aumentata eliminazione di calcio con le urine sarebbe responsabile della maggiore incidenza di calcolosi renale osservata nei pazienti con sindrome di Cushing. L osteoporosi della sindrome di Cushing è in genere reversibile dopo la correzione dell ipercortisolismo, ma vi sono casi per i quali la correzione dell osteoporosi è lenta e incompleta. I disturbi della sfera sessuale sono frequenti e precoci; come detto sopra, l ipercortisolismo, interferendo prevalentemente con la secrezione gonadotropinica, provoca anovulazione e oligoamenorrea nella donna, diminuzione della libido, impotenza e oligospermia nel maschio. La quasi totalità dei pazienti con sindrome di Cushing presenta alterazioni psichiche. Nella maggioranza dei casi si tratta di manifestazioni minori: instabilità emotiva con bruschi cambiamenti di umore, accentuata irritabilità, difficoltà di concentrazione, periodi di apatia alternati ad altri di eccitazione, scadimento della memoria. Tuttavia, alterazioni neuropsichiche di sicura rilevanza clinica sono presenti in circa il 30% dei pazienti con sindrome di Cushing. Le manifestazioni più frequenti nei bambini con sindrome di Cushing sono quelle ossessivo-compulsive, mentre negli adulti sono frequenti la depressione del tono dell umore e il deficit cognitivo. Di particolare interesse è la frequente diversità di effetti psichici esercitati dall eccesso di cortisolo endogeno ed esogeno (sindrome di Cushing da terapia cronica con glucocorticoidi). Infatti, nel primo caso prevalgono sintomi depressivi, mentre nel secondo caso sintomi eccitativi. Proprio in pazienti in terapia cronica steroidea la comparsa di sintomatologia neuropsichica può rappresentare un problema di non facile soluzione nel decision making terapeutico: infatti, potrebbero essere dovuti a un eccesso nel dosaggio di glucocorticoidi (nel qual caso sarebbe necessaria la riduzione della posologia) o essere riferibili a localizzazione cerebrale della malattia di base (per esempio, LES), nel qual caso sarebbe necessario un aumento della posologia del glucocorticoide. Forme cliniche particolari 1. Tumori surrenali a prevalente secrezione androgena. Sindromi adreno-genitali acquisite. In alcuni tumori surrenali, in genere maligni, si ha una spiccata ipersecrezione di steroidi androgeni che imprimono al quadro clinico, specie nelle pazienti di sesso femminile, caratteristiche peculiari, in quanto le manifestazioni di iperandrogenismo si sovrappongono o prevalgono su quelle dell ipercortisolismo. Le masse muscolari non sono ipotrofiche, ma anzi ipertrofiche; lo sviluppo dell apparato pilifero non si limita a pochi peli sottili alle regioni preauricolari, ma assume i caratteri di un vero irsutismo con comparsa di peli terminali in tutte le aree androgeno-sensibili: al mento, all addome, al tronco. I capelli si fanno invece più sottili e si osserva una regressione della linea di attacco sulla fronte e sulle tempie, con uno stempiamento di tipo maschile. Acne e seborrea sono quasi costantemente presenti. La voce assume una tonalità bassa. Le manifestazioni di virilizzazione sono completate dalle alterazioni dei genitali con clitoridomegalia. Se il tumore surrenale androgeno-secernente si sviluppa in età prepubere provoca una pseudopubertà precoce, isosessuale nel maschio ed eterosessuale nella femmina (si veda il Capitolo 63). 2. Sindrome di Cushing ciclica. Il quadro clinico può essere ulteriormente complicato dalla possibilità di forme cicliche che, più frequentemente, sono di origine ipofisaria, ma possono anche essere di origine ectopica o surrenale. In queste condizioni, le variazioni di cortisolo si accompagnano ad alterazioni cicliche del quadro clinico con aumento ponderale, ritenzione idrica, ipertensione arteriosa ecc. L ipercortisolismo è intermittente e si alterna a fasi di completa remissione, la durata delle diverse fasi è imprevedibile e può variare da qualche giorno a mesi o anni. 3. Sindrome di Cushing da abnorme espressione recettoriale. Sono state recentemente descritte forme di ipercortisolismo legate a un abnorme espressione recettoriale a livello delle cellule surrenali. Si tratta di condizioni estremamente rare. È possibile che il surrene esprima i recettori per il GIP e la secrezione di cortisolo raggiunge i valori massimi con l ingestione di cibo, seguendo parallelamente la cinetica della secrezione di GIP. In alternativa le cellule surrenali esprimono recettori b-adrenergici, e la secrezione di cortisolo è mediata dalle catecolamine e inibita dalla somministrazione di farmaci b-bloccanti, come il propranololo. 4. Pseudo-Cushing. Lo pseudo-cushing può essere definito come una condizione di lieve ipercortisolismo, associata a diverse patologie che si caratterizzano per un attivazione dell asse ipotalamo-ipofisi-surrene. La risoluzione della malattia di base si associa invariabilmente alla scomparsa dell ipercortisolismo. Alcuni disturbi psichici (depressione, disturbi ansiosi, disturbi ossessivo-compulsivi), diabete mellito in scarso compenso metabolico e l alcolismo possono essere associati a un lieve ipercortisolismo e presentare ai test ormonali risultati compatibili con la diagnosi di sindrome di Cushing come l anormale soppressione al desametasone e valori di cortisolo libero urinario moderatamente elevati. Come di seguito riportato, la somministrazione di CRH dopo soppressione con desametasone rappresenta uno dei test più utili per la diagnosi differenziale fra Cushing e pseudo-cushing. Più in particolare,

11 Capitolo 62 - Malattie del surrene 1403 nell alcolismo, accanto all alterato metabolismo del cortisolo causato dall epatopatia alcolica, si osserva anche un aumentata secrezione di cortisolo che sembrerebbe indotta direttamente dall alcol. Un ipotesi alternativa è che gli elevati livelli di vasopressina, presenti in un epatopatia in fase di scompenso, possano attivare l asse ipotalamoipofisi-surrene. In questo caso il dato anamnestico dell abuso alcolico supporta la diagnosi differenziale confermata dalla risoluzione dell ipercortisolismo dopo astinenza da alcol. Più complessa la diagnosi differenziale nel caso della depressione, poiché rappresenta una condizione spesso presente anche nei pazienti con sindrome di Cushing. Anche in questo caso, tuttavia, la risoluzione di un quadro di depressione primaria comporta la normalizzazione delle alterazioni biochimiche dell asse surrenale. Non presenta invece particolari difficoltà escludere una sindrome di Cushing nel caso si presenti un paziente obeso. Nell obeso la secrezione di cortisolo è moderatamente elevata in seguito all attivazione dell asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Tuttavia, la cortisolemia è normale e i valori di cortisolo libero urinario normali o lievemente aumentati per un aumento della clearance del cortisolo (ridotta conversione epatica del cortisone a cortisolo da parte della 11-b-idrossisteroidogenasi di tipo 1 e aumentata conversione del cortisolo ai suoi derivati 5a ridotti). anche la resistenza generalizzata ai glucocorticoidi, malattia ereditaria caratterizzata da mutazione nel dominio legante lo steroide del recettore dei glucocorticoidi, può rientrare fra le cause di pseudo-cushing. Poiché vi è un ridotto feedback da parte dei glucocorticoidi, i livelli di ACTH e, quindi, di cortisolo, sono elevati. Questi individui sono resistenti alla soppressione con basse dosi di desametasone, ma rispondono ad alte dosi. Possono presentare segni clinici da eccesso di mineralcorticoidi e/o androgeni. I classici danni d organo indotti dall ipercortisolismo come la miopatia, la facilità alle ecchimosi, l osteoporosi non sono presenti. Insieme all anamnesi familiare propria delle patologie ereditarie, la valutazione della densità minerale ossea può essere di aiuto nella diagnosi differenziale; essa infatti risulta ridotta nella sindrome di Cushing e normale, o aumentata per l eccesso di androgeni, nelle donne con resistenza ai glucocorticoidi. 5. Sindrome da ACTH ectopico. Si veda il Capitolo 66. Diagnosi Esami di routine L ipercortisolismo provoca alterazioni di alcuni esami ematochimici di routine come iperglicemia basale con eventuale risposta di tipo diabetico al test da carico orale di glucosio. All emocromo si rilevano frequentemente una modesta poliglobulia da stimolazione della matrice eritropoietica e una leucocitosi con deplezione degli eosinofili e dei linfociti circolanti per alterata ridistribuzione dei leucociti tra compartimento vascolare e altri compartimenti. In tutte le forme di sindrome di Cushing può essere presente un ipokaliemia che risulta essere più marcata nella sindrome da ACTH ectopico e nei tumori maligni. La calcemia è nella norma; le concentrazioni sieriche di fosforo sono ai limiti inferiori o ridotte. L ipercalciuria è rilevabile nel 40% circa dei casi. Vi possono essere alterazioni del profilo lipidico (iperlipemia mista). Esami ormonali di base La determinazione del cortisolo plasmatico al mattino ha scarso significato per la sua ampia variabilità, perché anche nei soggetti normali è il momento di picco della cortisolemia e i livelli di cortisolo possono anche risentire dello stress legato al prelievo. Pertanto, vi può essere sovrapposizione tra i livelli di cortisolemia alle ore 8.00 dei soggetti normali e con sindrome di Cushing. Comune, invece, nei pazienti con sindrome di Cushing è la perdita del normale ritmo circadiano e la presenza quindi di un elevata cortisolemia alle ore sembra essere un indice precoce e sensibile di ipercortisolismo con valori soglia di cortisolemia tra 1,8 mg/dl e 7,5 mg/dl, a seconda degli autori (Tab. 62.3). È necessario, inoltre, che il paziente sia in ambiente ospedaliero e stia dormendo, condizioni nelle quali il test è stato validato. Questo può essere un limite alla sua applicazione. La determinazione del cortisolo libero urinario (CLU), indice del cortisolo circolante non legato alle proteine e biologicamente attivo, è uno dei test principali per la diagnosi di ipercortisolismo, ma è meno affidabile per identificare le forme di ipercortisolismo subclinico. Questo test ha lo svantaggio di richiedere una raccolta urine delle 24 ore (la creatinina urinaria dovrebbe essere misurata per verificare una adeguata raccolta), una specificità non ottimale e una variabilità tra i valori di normalità nei differenti laboratori. Inoltre, in caso di insufficienza renale, riducendosi l escrezione urinaria di cortisolo, elevati valori di CLU possono risultare falsamente normali. Per contro, elevati volumi Tabella 62.3 Esami utilizzati nell approccio diagnostico al paziente con ipercortisolismo Diagnosi di ipercortisolismo 1. Cortisolo libero urinario 2. Test di soppressione overnight a basse dosi (1 mg DST) per cortisolo plasmatico 3. Cortisolo salivare 4. Cortisolo plasmatico ore Test di soppressione a basse dosi classico (2 mg DST 2 gg) + CRH test per cortisolo plasmatico Diagnosi differenziale degli ipercortisolismi 1. ACTH plasmatico 2. Test di soppressione con desametasone ad alte dosi (DST 8 mg) per cortisolo plasmatico o cortisolo libero urinario 3. Test di stimolo con CRH (1 mg/kg) 4. RM ipofisaria 5. Cateterismo dei seni petrosi 6. TC/RM collo-torace-addome 7. Octreoscan DST = test al desametasone.

12 1404 Parte - MALATTIE ENDOCRINE di urine possono ridurre la quota di cortisolo riassorbito, determinando così un aumento del cortisolo urinario. Inoltre, tutti gli stati di pseudo-cushing (depressione e altri problemi psichiatrici, obesità severa, alcolismo), condizioni cliniche nelle quali vi è un attivazione dell asse ipotalamoipofisi-surrene in assenza però di una vera e propria sindrome di Cushing, possono associarsi a CLU elevato e il dosaggio del CLU con metodo radioimmunologico o immunometrico tende a sovrastimare l escrezione di cortisolo per l interferenza di alcuni metaboliti. Questo problema è stato risolto con l utilizzo dei sistemi di cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC) o di gas cromatografia di massa che consentono di distinguere con grande precisione il cortisolo dai suoi metaboliti e da altri glucocorticoidi di sintesi. Queste tecniche sono molto specifiche, tuttavia, non sono ancora molto diffuse e hanno un costo elevato. Per l estrema variabilità dell escrezione urinaria di cortisolo, in caso di evidente sospetto clinico si raccomandano tre successive determinazioni di CLU. Valori di CLU superiori a quattro volte il limite massimo di normalità (differente a seconda del metodo usato) possono essere considerati diagnostici per la sindrome di Cushing. Il cortisolo salivare è stabile per qualche giorno anche se conservato a temperatura ambiente, e la sua concentrazione correla con quella del cortisolo libero. Per queste ragioni e per la facilità del suo campionamento, il test può essere proposto nella diagnosi dell ipercortisolismo specialmente quando si sospetta una sindrome di Cushing ciclica e vi sia la necessità di un campionamento ripetuto. La misura del cortisolo salivare notturno (ore 23.00), in particolare, rappresenta un modo molto semplice per identificare con alta sensibilità e specificità pazienti con ipercortisolismo. Un limite al suo utilizzo è dovuto, però, alla necessità che ogni singolo centro debba validare i valori normali di riferimento in funzione del metodo di misura utilizzato. Dal momento che le ghiandole salivari esprimono la 11bHSD2, individui che assumono liquirizia o masticano tabacco (contenente l acido glicirrico, inibitore della 11bHSD2) possono presentare valori falsamente elevati di cortisolo salivare. Per lo stesso motivo si consiglia di evitare il fumo il giorno della raccolta. La determinazione dell ACTH plasmatico basale non è praticamente utile nella diagnosi della sindrome di Cushing (anche per le difficoltà tecniche del dosaggio e non sempre corretta conservazione del campione). Un ACTH plasmatico indosabile o inferiore a 10 pg/ml al mattino indica una primitiva e autonoma secrezione surrenale di cortisolo che sopprime il CRH ipotalamico e le cellule ipofisarie corticotrope. Tuttavia, in alcuni pazienti con sindrome di Cushing di origine surrenale e ipercortisolismo subclinico o ciclico i livelli di ACTH possono non essere completamente soppressi e risultare nel range di norma (10-60 pg/ml). I pazienti con malattia di Cushing hanno generalmente valori ai limiti superiori della norma di ACTH, mentre i livelli di ACTH sono generalmente più elevati nelle forme ectopiche. Bisogna tuttavia ricordare che in molti casi i livelli di ACTH nelle due forme sono sovrapponibili e l ACTH può risultare nel range di norma anche nelle forme ectopiche. Test dinamici 1. Test al desametasone a basse dosi. Il test di soppressione con desametasone a basse dosi rappresenta un ottimo e semplice test di screening, cioè permette di effettuare una diagnosi di ipercortisolismo da qualsiasi causa. Il test prevede l utilizzo del desametasone, potente glucocorticoide di sintesi, che può inibire acutamente la secrezione di ACTH senza interferire con la successiva misurazione del cortisolo. Il test rapido di soppressione notturna (overnight) consiste nella determinazione del cortisolo plasmatico tra le ore 8.00 e le ore.00 del mattino, a digiuno, dopo aver assunto, la sera precedente 1 mg (2 cpr da 0,5 mg), di desametasone per os tra le ore 23 e le ore 24. Una concentrazione di cortisolo inferiore a 1,8 mg/dl esclude generalmente la presenza di una sindrome di Cushing. L impiego di questo nuovo limite migliora la sensibilità di questo test diagnostico. Infatti, il tradizionale valore di 5 mg/dl si è dimostrato insufficiente nella diagnosi degli ipercortisolismi di lieve entità e subclinici. Tra i possibili fattori in grado di determinare false risposte positive devono essere ricordati, oltre ai casi di pseudo-cushing, l aumento della CBG (Cortisol Binding Protein) plasmatica (trattamenti estrogenici, gravidanza), un ridotto assorbimento del desametasone e, infine, un aumento del suo metabolismo (barbiturici, fenitoina, carbamazepina). Il test di soppressione classico a basse dosi con desametasone (test di Liddle) richiede una maggiore collaborazione da parte del paziente, che deve assumere per os 0,5 mg di desametasone ogni 6 ore per 2 giorni. Una normale soppressione si ha se il CLU, misurato nel secondo giorno di assunzione del desametasone, non supera i 10 mg/24 ore, oppure se il cortisolo plasmatico al mattino dopo l ultima dose di desametasone è inferiore a 1,8 mg/dl. Anche per questo test valgono le considerazioni fatte per quello overnight sui possibili falsi positivi, anche se sembra che la somministrazione ripetuta di desametasone ne riduca la variabilità individuale. Il CRH (1 mg/kg e.v. in bolo) test dopo soppressione con 2 mg di desametasone sembra essere molto affidabile nel differenziare i pazienti con pseudo- Cushing. In questo caso la prima somministrazione di desametasone deve essere posticipata alle ore 12 e il CRH ovino viene somministrato e.v. alle 8.00 del mattino (due ore dopo l ultima dose di desametasone). Solo i pazienti con sindrome di Cushing presentano una cortisolemia superiore a 1,4 mg/dl dopo 15 min dallo stimolo con CRH ovino. 2. Test di soppressione con desametasone ad alte dosi. È un utile test per discriminare le differenti forme di sindrome di Cushing. Il desametasone può essere somministrato per os in singola dose (8 mg alle ore misurando il cortisolo plasmatico al mattino successivo), oppure durante due giorni (2 mg ogni 6 ore per 48 ore misurando poi il cortisolo plasmatico e quello urinario nel corso del secondo giorno). Alte dosi di desametasone sopprimono la secrezione di ACTH nella maggior parte degli adenomi ipofisari (80-0%), ma non nei tumori ectopici poco differenziati. Purtroppo, un adeguata soppressione di cortisolo (> 50% versus il valore basale) si può avere anche in una percentuale significativa di tumori

13 Capitolo 62 - Malattie del surrene 1405 Figura 62.5 Iter diagnostico nel paziente con ipercortisolismo. DST = test al desametasone. (Da: J Clin Endocrinol Metab 2003;88(12): Copyright 2003, The Endocrine Society, modificata.) ectopici ACTH-secernenti ben differenziati (per esempio, carcinoidi bronchiali). I valori di ACTH già soppressi, tipici delle forme di Cushing surrenali, spiegano perché il test di soppressione con alte dosi di desametasone non modifica in alcun modo la concentrazione di cortisolo (Fig. 62.5). Non vi è attualmente indicazione clinica all utilizzo di test di stimolo. Infatti, anche se lo stimolo con CRH determina un netto incremento dell ACTH e del cortisolo nella maggior parte dei tumori ipofisari ACTH-secernenti mentre non si hanno, invece, significative modificazioni nei tumori surrenali e nei tumori a secrezione ectopica di ACTH, questi ultimi eccezionalmente possano mostrare risposte ormonali del tutto sovrapponibili ai corticotropinomi. Inoltre non c è ancora accordo sui criteri interpretativi di questo test, che possono cambiare a seconda del tipo di CRH (umano o ovino) utilizzato, dei criteri di interpretazione (incremento di ACTH > 35-50% e/o di cortisolo > 14-20%) e dell intervallo temporale analizzato (ACTH a min o cortisolo a min) dopo l iniezione e.v. di CRH. Esami strumentali Il percorso diagnostico può essere considerato concluso se la RM identifica una focalità ipofisaria (> 3 mm) in pazienti con parametri clinici e ormonali dinamici concordanti per malattia di Cushing. Un adenoma ipofisario è evidenziato allo studio RM nella maggior parte dei pazienti (~80%) con malattia di Cushing. Deve, però, essere ricordata l elevata prevalenza (10%) nella popolazione generale di incidentalomi ipofisari che generalmente sono inferiori ai 5 mm di diametro. Quando vi è evidenza clinica e biochimica di ipercortisolismo ACTH-dipendente, ma la RM non evidenzia l adenoma ipofisario (in genere perché troppo piccolo) può essere necessario eseguire (in centri specializzati) il cateterismo dei seni petrosi per il dosaggio dell ACTH allo scopo di confermare la diagnosi e permettere un approssimativa localizzazione (lato destro o sinistro) dell adenoma in previsione dell intervento chirurgico. Dopo aver posizionato bilateralmente i cateteri, andranno prelevati i campioni di sangue refluo ipofisario in condizioni basali, 3 e 5 min (in alcuni centri anche 10 min) dopo, 100 mg o 1 mg/kg e.v. di CRH ovino o umano. Simultaneamente andranno anche prelevati campioni di sangue da una vena periferica. La presenza di un gradiente significativo tra i livelli di ACTH centrali e periferici (rapporto centro/ periferia > 2 sui valori basali oppure > 3 dopo stimolo con CRH) conferma l origine ipofisaria della sindrome e permette di identificare il lato dell ipofisi a livello del quale è verosimilmente posto il microadenoma. La mancanza di detto gradiente indirizza, invece, verso una secrezione ectopica di ACTH. Se il cateterismo dei seni petrosi ha escluso una secrezione ipofisaria di ACTH, la localizzazione del tumore responsabile della secrezione ectopica di ACTH rappresenta la fase finale dell iter diagnostico (si veda il Capitolo 66). Nel

14 1406 Parte - MALATTIE ENDOCRINE Figura 62.6 Tumore surrenale (studio TC). Tabella 62.4 Farmaci potenzialmente utili nel trattamento farmacologico degli ipercortisolismi endogeni Composti ad azione ipotalamo-ipofisaria * Inibitori della steroidogenesi ** d Dopamino-agonisti (bromocriptina, cabergolina) d Analoghi della somatostatina (pasireotide) d Mitotano d Ketoconazolo d Etomidato sospetto di sindrome di Cushing non ACTH-dipendente, tomografia computerizzata (TC) o RM permettono di visualizzare il tumore surrenale (Fig. 62.6). Terapia La terapia della malattia di Cushing prevede in prima istanza l asportazione neurochirurgica per via transnasosfenoidale dell adenoma ACTH-secernente. I mezzi farmacologici hanno un ruolo complementare. L esperienza del neurochirurgo è di fondamentale importanza per assicurare i migliori risultati terapeutici (fino all 80% di remissioni nei casi di microadenoma intrasellare). Il cortisolo sierico indosabile nell immediato postoperatorio è il miglior indice di guarigione. Va ricordato, naturalmente, che questi pazienti necessitano di terapia sostitutiva con glucocorticoidi per settimane/mesi dopo l intervento chirurgico. La probabilità di recidiva, intesa come comparsa di elementi clinici o biochimici di ipercortisolismo dopo più di 6 mesi dalla guarigione è ancora piuttosto elevata, soprattutto nei tumori invasivi. In caso di recidiva si opta in genere per un secondo intervento, anche se la probabilità di guarigione rimane bassa. A causa della trombofilia correlata all ipercortisolismo i pazienti con sindrome di Cushing dovrebbero essere sottoposti a profilassi con eparina prima di ogni tipo di intervento chirurgico. La radioterapia convenzionale o con gamma-knife (che si caratterizza per la maggiore selettività sul bersaglio) rappresenta l alternativa al secondo intervento chirurgico per gli adulti non guariti dopo il primo intervento. Nel 50-60% dei pazienti si ottiene una remissione entro 2-5 anni dalla radioterapia. Il problema maggiore correlato a tale procedimento è l insorgenza di un ipopituitarismo di grado variabile. La radioterapia si utilizza come prima scelta nei pazienti ad alto rischio chirurgico o che rifiutano la chirurgia. La surrenectomia bilaterale rappresenta l ultima opzione terapeutica per i pazienti che non hanno risposto ai precedenti trattamenti e comporta la necessità, per tutta la vita, di una terapia sostitutiva della funzione surrenale. L approccio laparoscopico si è affermato negli ultimi anni come una valida alternativa al tradizionale intervento di * Farmaci potenzialmente efficaci solo in alcuni pazienti e/o in via di sperimentazione. ** Farmaci con tossicità non trascurabile utilizzati per brevi periodi di tempo, generalmente in previsione dell intervento chirurgico. laparotomia, riducendo rischi e tempi di ospedalizzazione. Il rischio maggiore dopo la surrenectomia bilaterale è l insorgenza di una sindrome di Nelson (15-30% dei casi), caratterizzata dall espansione più o meno rapida del residuo dell adenoma ipofisario associato a livelli estremamente elevati di ACTH non sopprimibili con glucocorticoidi. Nel corso degli anni sono stati utilizzati diversi farmaci nella terapia della malattia di Cushing (Tab. 62.4). Si tratta prevalentemente di farmaci che bloccano la produzione di cortisolo a livello surrenale, con numerosi e frequenti effetti collaterali, che vengono in genere utilizzati solo in preparazione all approccio chirurgico oppure in attesa dei risultati della terapia radiante. Recenti evidenze suggerirebbero l efficacia, almeno in alcuni pazienti, di farmaci ad azione ipotalamo-ipofisaria. Nelle forme ACTH-indipendenti la surrenectomia è la terapia elettiva dei tumori surrenali; monolaterale in caso di adenoma surrenale e bilaterale in alcune iperplasie surrenali bilaterali micro- o macronodulari. La via laparoscopica è, in mani esperte, la procedura migliore. Dopo l asportazione di un adenoma del surrene i pazienti necessitano della terapia sostitutiva con steroidi per diversi mesi fino al recupero funzionale dell asse ipotalamo-ipofisisurrene inibito dal precedente ipercortisolismo. Dopo la surrenectomia bilaterale, ovviamente, il paziente necessita a vita della terapia sostitutiva con glucocorticoidi e mineralcorticoidi. L ipercortisolismo, se non tempestivamente trattato, comporta un elevato rischio di mortalità per complicanze cardiovascolari. La prognosi risulta quindi buona nei pazienti con adenoma del surrene, se la diagnosi è precoce, dal momento che la surrenectomia monolaterale comporta la guarigione del paziente. Peggiore la prognosi nella malattia di Cushing che recidiva dopo la chirurgia, per la quale non esiste un trattamento altrettanto efficace. Infatti, anche la surrenectomia bilaterale, che risolve l ipercortisolismo, è gravata dalla necessità di una terapia sostitutiva a vita e dal rischio della sindrome di Nelson.

15 Capitolo 62 - Malattie del surrene 1407 Iperplasia surrenale congenita Definizione Il termine iperplasia surrenale congenita (Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH) indica un gruppo di patologie causate da specifici difetti enzimatici con conseguente blocco della steroidogenesi surrenale a vari livelli, ipersecrezione di ACTH, iperplasia della corteccia surrenale e ipersecrezione degli steroidi a monte del difetto enzimatico. Si tratta in linea generale di malattie congenite e quindi a estrinsecazione clinica neonatale, e pertanto di prevalente interesse pediatrico. Tuttavia, nei non infrequenti casi di blocco enzimatico incompleto, l espressione clinica (per esempio, irsutismo) può essere tardiva, con conseguente diagnosi in età più avanzata (postpuberale). Le conseguenze sul piano clinico dei diversi difetti enzimatici sono variabili e prevalentemente legate all entità del blocco della sintesi di cortisolo e all eventualità di un concomitante blocco della sintesi degli steroidi mineraloattivi o/e sessuali, nonché all attività biologica degli steroidi prodotti in eccesso come conseguenza del blocco enzimatico (Tab. 62.5). Pertanto, è opportuna una trattazione separata dei singoli difetti enzimatici epidemiologicamente e clinicamente più rilevanti. A questo scopo si distinguono forme con e senza iperproduzione di androgeni. Forme con iperandrogenismo Deficit della 21-idrossilasi Epidemiologia È il difetto enzimatico più comune, responsabile dell iperplasia surrenale congenita in circa il 0% dei casi. Si tratta di uno dei più frequenti difetti congeniti del metabolismo, con un incidenza che va da 1:5.000 a 1: nati vivi. Negli ultimi anni sono state descritte anche forme attenuate, a espressione tardiva, che si manifestano clinicamente in età puberale o postpuberale. Eziologia e patogenesi La malattia è trasmessa con carattere autosomico recessivo. Il difetto genetico di base responsabile della malattia è a carico di un gene strutturale codificante il citocromo P-450c21, enzima monossigenasico che catalizza in modo specifico l idrossilazione steroidea in C21. Il gene CYP21A2 e il suo pseudogene strettamente omologo (CYP21A1P) sono localizzati sul braccio corto del cromosoma 6 (6p21.3). A causa della colocalizzazione con il locus HLA, una regione con un alta frequenza di ricombinazione genica, gran parte delle mutazioni che sono all origine del deficit di 21-idrossilasi è generata da eventi di cosiddetta conversione genica. Il 65-75% dei pazienti presenta la mutazione in eterozigosi. Il fenotipo clinico correla con l allele meno severamente mutato e quindi con la residua attività della 21-idrossilasi. La Tabella 62.5 Iperplasia surrenale congenita. Caratteristiche endocrine e cliniche dei vari difetti enzimatici Difetto enzimatico Ormoni carenti Steroidi in eccesso Conseguenze cliniche 21-idrossilasi Tipo I Cortisolo Androgeni XX, pseudoermafroditismo XY, macrogenitosomia Virilizzazione postnatale Tipo II Cortisolo e mineraloattivi Androgeni Come nel tipo I + crisi addisoniana 11-b-idrossilasi Cortisolo (aldosterone e corticosterone) Androgeni Mineraloattivi (DOC) Come nel tipo I + ipertensione Ipopotassiemia 17-a-idrossilasi Cortisolo, steroidi sessuali ( 1 ) (aldosterone) Mineraloattivi (DOC e corticosterone) Ipertensione con alcalosi ipopotassiemica Infantilismo sessuale alla pubertà XX, amenorrea primaria XY, pseudoermafroditismo 3-b-idrossisteroidodeidrogenasi Cortisolo Mineraloattivi Steroidi sessuali ( 1 ) DHEA Crisi addisoniana XX, lieve virilizzazione XY, pseudoermafroditismo 20,22-desmolasi Tutti gli steroidi ( 1 ) Crisi addisoniana XY, genitali di tipo femminile (1) Il blocco metabolico interessa la biosintesi steroidea a livello dei surreni e delle gonadi.

16 1408 Parte - MALATTIE ENDOCRINE correlazione genotipo-fenotipo è generalmente buona, con alcune eccezioni (per esempio, la variante con perdita di sali e l età di insorgenza sembrano dipendere più dall interazione con altri geni). Gli aplotipi HLA-(A3), Bw47, DR7 e HLA-Bw60/40 sono associati con le forme più gravi e complete (virilizzazione e perdita di sali) del blocco enzimatico, mentre il difetto isolato della sintesi di cortisolo (virilizzazione semplice) è tipicamente associato con l aplotipo HLA-Bw51/5. Fisiopatologia La difettosa idrossilazione in C21 del 17-a-OH progesterone a 11-desossicortisolo determina una ridotta biosintesi di cortisolo e accumulo di androgeni, la cui ipersecrezione è responsabile della virilizzazione (Fig. 62.7). Alla nascita, nei soggetti di sesso femminile, i genitali esterni sono mascolinizzati, mentre le gonadi e i genitali interni sono normali. Dopo la nascita sia i maschi sia le femmine non trattate vanno incontro a un rapido accrescimento somatico e/o ad aumento di volume dei genitali. Il 75% dei casi presenta anche un deficit di mineralcorticoidi; infatti la mancata conversione del progesterone in desossicorticosterone nella zona glomerulare determina una ridotta sintesi di aldosterone con conseguente perdita urinaria di sali, disidratazione e shock. Manifestazioni cliniche Il deficit della 21-idrossilasi, pur derivando da un unica alterazione genetica, presenta un ampio spettro di forme con diversa gravità clinica e biochimica. Se l attività dell enzima non è completamente abolita, anche se ridotta a livelli minimi (1-2%), si ha una forma con virilizzazione semplice (forma classica di tipo I) che interessa solo le cellule della zona fascicolata. Se la mutazione comporta una delezione del gene o è del tipo non senso e comporta una perdita completa dell attività enzimatica, si ha una forma con virilizzazione e perdita di sali (forma classica di tipo II), che interessa sia la zona fascicolata sia la zona glomerulare. Se la mutazione riduce in forma più lieve l attività enzimatica (20-50%), si ha una forma sfumata di virilizzazione (forma non classica). 1. Tipo I. In questa forma è l iperandrogenismo a caratterizzare il quadro (senza manifestazioni di deficit di cortisolo e aldosterone). L eccessiva produzione di androgeni nella vita fetale provoca pertanto alterazioni dei genitali che sono assai più gravi nella femmina, con mascolinizzazione e malformazioni, che nel loro insieme compongono un quadro di pseudoermafroditismo femminile. Infatti in soggetti genotipicamente femmine (46 XX), o comunque in assenza di ormoni androgeni, lo sviluppo dei genitali avviene in senso femminile. Nel maschio si ha solo macrogenitosomia alla nascita, senza alterazioni strutturali. L entità dello pseudoermafroditismo femminile è condizionata dall epoca della vita fetale in cui l abnorme produzione di androgeni ha inizio. Se si verifica prima della dodicesima settimana, le pliche labiali, da cui normalmente si sviluppano le piccole e le grandi labbra, rimangono chiuse Figura 62.7 Conseguenze del blocco della steroidogenesi surrenale per deficit della 21-idrossilasi. Nel riquadro tratteggiato, le vie biosintetiche presenti solo nella corteccia surrenale; in grigio, gli steroidi la cui produzione è ridotta o assente come conseguenza del blocco enzimatico.

17 Capitolo 62 - Malattie del surrene 140 e danno luogo a una formazione similscrotale. Se l eccesso di androgeni comincia a operare in epoca più avanzata della vita intrauterina, si ha solo un ipertrofia clitoridea. Anche nelle forme lievi, in cui i genitali sono normali alla nascita, se non si interviene con l opportuna terapia già nei primi anni di vita, l eccesso di androgeni provoca un rapido accrescimento corporeo e un prematuro sviluppo puberale, con maturazione dei genitali e comparsa dei caratteri sessuali secondari nel quadro di una pseudopubertà precoce. Nel maschio la pseudopubertà è isosessuale, vale a dire con sviluppo dei genitali e dei caratteri sessuali secondari concordanti con il sesso genetico; nella femmina la pseudopubertà è eterosessuale, in quanto i fenomeni puberali assumono caratteristiche discordanti rispetto al sesso genetico, con clitoridomegalia, sviluppo dell apparato pilifero e delle masse muscolari in senso maschile. In ambedue i sessi le gonadi sono immature, in quanto l iperproduzione di androgeni non si associa alle modificazioni dell asse ipotalamo-ipofisi-gonadi che caratterizzano la pubertà fisiologica. 2. Tipo II. Le manifestazioni causate da iperandrogenismo intrauterino sono evidenti alla nascita con genitali ambigui che, nelle pazienti di sesso femminile, indirizzano alla diagnosi. Il quadro clinico è comunque dominato dalle manifestazioni causate dalla carenza di cortisolo e di ormoni mineraloattivi, con massiva perdita di sali, iponatriemia, iperpotassiemia, disidratazione e shock. Se non si instaura un appropriata terapia sostitutiva si può avere la morte per crisi surrenale acuta. 3. Forma non classica (late-onset). In questi casi la produzione di cortisolo e di aldosterone è normale e anche la produzione di precursori degli ormoni sessuali è aumentata in modo solo lieve o moderato. Alcuni bambini con questa forma crescono rapidamente o hanno un età ossea avanzata, o uno sviluppo precoce dei peli pubici o ascellari. Nelle donne con questa condizione il segno di presentazione più comune è l irsutismo (60%) seguito da oligomenorrea (54%) e acne (33%). È interessante notare che questa forma non classica del deficit di 21-idrossilasi e la sindrome dell ovaio policistico possono presentarsi in modo simile. Il significato clinico dello stato di portatore eterozigote è incerto: non sembra compromettere la capacità riproduttiva, ma potrebbe comunque determinare segni di iperandrogenismo nelle donne adulte. Diagnosi Esami ormonali di base I livelli di 17-OH progesterone plasmatico sono sempre elevati, ma possono variare notevolmente in rapporto alla severità del blocco enzimatico, potendosi osservare aumenti di volte rispetto ai valori basali nei casi più gravi e valori appena al di sopra dei limiti normali nelle forme ad espressione tardiva. L ACTH circolante è elevato, il cortisolo del mattino e il cortisolo libero urinario sono ridotti; nella forma di tipo II si riscontrano iponatriemia e iperkaliemia con ridotti livelli di aldosterone nel plasma e nelle urine e aumento dell attività reninica plasmatica. Test dinamici Nei casi clinicamente sospetti con livelli di 17-OH progesterone basali solo modestamente elevati può essere utile ricorrere a un test di stimolo con ACTH (250 mg e.v. in bolo), che dimostra un iperresponsività del 17-OH progesterone e un ridotto aumento del cortisolo. Sono stati sviluppati utili nomogrammi con le concentrazioni di 17-OH progesterone basali e 60 min dopo lo stimolo con ACTH. In questi nomogrammi i pazienti con la forma classica e non classica si distinguono dagli eterozigoti e dai pazienti normali, mentre ci può essere una sovrapposizione fra eterozigoti e soggetti normali. Pazienti con la forma classica e non classica hanno valori di 17-OH progesterone dopo stimolo superiori a 11 ng/ml, mentre gli eterozigoti hanno valori compresi fra 3,3 e 10 ng/ml. Il test di stimolo non è richiesto per la diagnosi nel caso di valori basali di 17-OH progesterone inferiori a 1,5 ng/ml nella fase follicolare del ciclo mestruale, che di fatto bastano a escludere un deficit della 21-idrossilasi late-onset. La diagnosi prenatale è importante nelle femmine affette per prevenire la mascolinizzazione in utero e si attua con la determinazione delle concentrazioni di 17-OH progesterone nel liquido amniotico, la tipizzazione HLA delle cellule fetali e l analisi diretta dei geni sul cromosoma 6. Quando esiste un rischio aumentato di malattia (presenza di deficit nei familiari), l approccio migliore sembra essere quello di ottenere rapidamente il genotipo delle cellule fetali da biopsia dei villi coriali, perché permette un intervento precoce con desametasone per prevenire la virilizzazione del feto di sesso femminile. Terapia Gli obiettivi terapeutici differiscono a seconda dell età e a ogni età la terapia presenta numerose insidie. Nell infanzia la terapia ha lo scopo di sostituire i glucocorticoidi (idrocortisone prima della pubertà, poi desametasone) sempre e i mineralcorticoidi (fludrocortisone) in aggiunta nella forma con perdita di sali, ma anche di sopprimere l ipersecrezione di androgeni per garantire un normale accrescimento corporeo. Se i glucocorticoidi vengono somministrati in eccesso si sopprime comunque la crescita, mentre se sottodosati, dopo un iniziale accelerazione, si assiste, causa il persistente iperandrogenismo, a una bassa statura per precoce chiusura epifisaria. La risposta terapeutica in età pediatrica viene principalmente monitorata con la velocità di crescita e l età ossea; utile anche il dosaggio del 17-OH progesterone e degli androgeni. Nelle bambine con genitali ambigui può essere necessaria una ricostruzione chirurgica dei genitali esterni da attuare nei primissimi anni di vita. I maschi possono presentare masse a livello dei testicoli, dovute a tessuto surrenale ectopico, che regrediscono con la terapia steroidea. Nella forma non classica la sola indicazione alla terapia con glucocorticoidi

18 1410 Parte - MALATTIE ENDOCRINE è l infertilità maschile e femminile, mentre gli antiandrogeni (quali finasteride o spironolattone) o estroprogestinici sono utilizzati per curare l acne, l irsutismo e l oligomenorrea. Deficit della 11-b-idrossilasi Fisiopatologia e manifestazioni cliniche Rappresenta il 7% delle iperplasie surrenali con un incidenza di 1: nati vivi. Il blocco metabolico da ridotta idrossilazione in C11 provoca, oltre all aumentata produzione di androgeni, un aumentata formazione di 11-desossicorticosterone e di 11-desossicortisolo (Fig. 62.8). Poiché l 11- desossicorticosterone ha un azione mineraloattiva, i pazienti con questa forma di iperplasia surrenale, oltre ai fenomeni di iperandrogenismo simili a quelli già descritti nella forma virilizzante semplice del deficit della 21-idrossilasi, presentano ipertensione arteriosa con ipokaliemia e inibizione dell attività reninica. Diagnosi e terapia I livelli basali plasmatici di ACTH, 11-desossicorticosterone e 11-desossicortisolo sono aumentati. Vi è aumentata escrezione urinaria dei cosiddetti 17-OH steroidi (tetraidro-11- desossicortisolo), al contrario del deficit della 21-idrossilasi, in cui i 17-OH steroidi urinari sono diminuiti. Nelle forme omozigoti (non nelle forme eterozigoti) si osserva un esagerata risposta dell 11-deossicortisolo allo stimolo con ACTH, diversamente da quanto osservato per l eterozigosi della 21-idrossilasi. Tuttavia, un esagerata risposta all ACTH è stata osservata in alcuni pazienti con irsutismo e ipertensione essenziale a suggerire un parziale difetto della 11-idrossilasi. La terapia a base di glucocorticoidi può correggere anche l ipertensione. Deficit di 3-b-idrossisteroido-deidrogenasi Fisiopatologia e manifestazioni cliniche È bloccata una delle prime tappe della steroidogenesi surrenale e gonadica, con arresto delle vie metaboliche che portano alla sintesi degli steroidi mineraloattivi, glicoattivi e sessuali; il DHEA è l unico steroide ad azione androgena prodotto in questa malattia (Fig. 62.). La forma di blocco completo è grave e provoca elevata e precoce mortalità per crisi surrenale acuta. L assenza della perdita di sali può ritardare la presentazione all infanzia o all adolescenza. Poiché il DHEA ha un attività biologica in senso androgeno assai modesta, i maschi possono presentare uno pseudoermafroditismo oppure, nelle forme più lievi, ipospadia e le femmine modesti segni di virilizzazione. Diagnosi e terapia Anche in questa forma gli esami ormonali sono necessari per la diagnosi: DHEA e DHEA-S sono spiccatamente elevati, vivacemente responsivi allo stimolo con ACTH e sopprimibili con desametasone. Cortisolo, aldosterone, testosterone e gli altri steroidi di origine surrenale e gonadica sono ridotti. La terapia consiste nella sostituzione con glucocorticoidi, mineralcorticoidi (se indicato) e steroidi sessuali dalla pubertà. Figura 62.8 Conseguenze del blocco della steroidogenesi surrenale per deficit della 11-b-idrossilasi. Nel riquadro tratteggiato, le vie biosintetiche presenti solo nella corteccia surrenale; in grigio, gli steroidi la cui produzione è ridotta o assente come conseguenza del blocco enzimatico.

19 Capitolo 62 - Malattie del surrene 1411 Forme senza iperandrogenismo Deficit della 17-a-idrossilasi Fisiopatologia e manifestazioni cliniche È stato descritto solo un numero limitato di casi di deficit della 17-a-idrossilasi. Le mutazioni nel gene CYP17 determinano un blocco nella sintesi di cortisolo (attività della 17-a-idrossilasi), androgeni surrenali (attività della 17,20 liasi) e steroidi gonadici. A differenza dei precedenti deficit enzimatici, in questo caso è presente anche insufficienza gonadica. Infatti un singolo enzima viene espresso a livello di surrene e gonadi e possiede sia attività 17-a-idrossilasica sia 17,20 liasica (Fig ). La sua carenza provoca quindi un blocco nella sintesi del 17-OH progesterone e del 17-OH pregnenolone con conseguente ridotta formazione di cortisolo e di steroidi sessuali. Si ha invece un iperproduzione di steroidi mineraloattivi con ipertensione e ipokaliemia. In particolare, è aumentata la produzione di corticosterone e 11- desossicorticosterone, mentre è ridotta quella di aldosterone. Si ritiene che l iperattività della via biosintetica dei mineraloattivi provochi una progressiva espansione dei liquidi extracellulari e della volemia, ipertensione e inibizione dell attività reninica. La cronica inibizione dell attività reninica sarebbe responsabile della virtuale scomparsa dell aldosterone plasmatico, rilevata in molti di questi pazienti. Sono quindi prodotti in grande quantità corticosterone e 11-desossicorticosterone, la cui biosintesi è ACTH-dipendente e renina-indipendente, mentre è scarsamente prodotto l aldosterone, la cui biosintesi è renina-dipendente. Il blocco della sintesi degli steroidi sessuali ha conseguenze diverse nei due sessi: nei soggetti geneticamente di sesso femminile i genitali sono normali alla nascita, mentre i soggetti geneticamente maschi presentano alla nascita un incompleto sviluppo dei genitali (pseudoermafroditismo maschile). In ambedue i sessi non si ha sviluppo puberale, con infantilismo dei genitali, mancata comparsa dei caratteri sessuali secondari e, nella donna, amenorrea primaria. Clinicamente, il difetto di 17-a-idrossilasi viene in genere diagnosticato in epoca puberale in giovani adulti che presentano ipertensione arteriosa, ipokaliemia e immaturità sessuale, con amenorrea primaria nelle donne e pseudoermafroditismo nel maschio. Diagnosi e terapia La diagnosi è stabilita mediante dosaggi ormonali che evidenziano elevati livelli plasmatici di ACTH, LH, FSH, progesterone e 11-desossicorticosterone, mentre la concentrazione di 17-OH progesterone, cortisolo, androgeni ed estrogeni è nettamente diminuita. L attività reninica è inibita ed è nettamente ridotto anche l aldosterone. Alla terapia con glucocorticoidi è necessario associare, in età puberale, una terapia sostitutiva con steroidi gonadici. Deficit della proteina StAR Fisiopatologia e manifestazioni cliniche È detta anche iperplasia congenita lipoidea per l infarcimento di lipidi a carico dei surreni. Si pensava derivasse dalla mutazione del gene codificante per l enzima di clivaggio della catena laterale del colesterolo (CYP11A1). Non sono state invece descritte mutazioni in questo Figura 62. Conseguenze del blocco della steroidogenesi surrenale per deficit della 3-bidrossisteroidodeidrogenasi. Nel riquadro tratteggiato, le vie biosintetiche presenti solo nella corteccia surrenale; in grigio, gli steroidi la cui produzione è ridotta o assente come conseguenza del blocco enzimatico.

20 1412 Parte - MALATTIE ENDOCRINE Figura Conseguenze del blocco della steroidogenesi surrenale per deficit della 17-a-idrossilasi. Nel riquadro tratteggiato, le vie biosintetiche presenti solo nella corteccia surrenale; in grigio, gli steroidi la cui produzione è ridotta o assente come conseguenza del blocco enzimatico. enzima, in quanto si pensa comportino la morte intrauterina. Responsabile invece di questa sindrome è il deficit del gene che codifica per la proteina di regolazione acuta della steroidogenesi (StAR), che determina il blocco nel trasporto del colesterolo dalla membrana mitocondriale esterna all interna a livello dei tessuti steroidogenetici. La conseguenza è il deficit di tutti gli steroidi surrenali e gonadici. Dal punto di vista clinico l esordio è con un insufficienza surrenale acuta nel periodo neonatale e nel maschio con uno pseudoermafroditismo. Malattie caratterizzate da carenza di ormoni corticosurrenali Iposurrenalismo Classificazione ed epidemiologia Da un punto di vista nosologico, l insufficienza surrenale può essere differenziata in primitiva, secondaria e terziaria a seconda che all origine dell ipofunzione ghiandolare vi sia rispettivamente una malattia surrenale primitiva, ipofisaria o ipotalamica (per questa ultima definizione si veda il Capitolo 60). La forma primitiva, conosciuta anche con il termine di malattia di Addison, è quella più frequente, con incidenza di 6 casi/milione/ anno e una prevalenza variabile tra 40 e 110 casi/milione. Nelle forme a eziologia autoimmune sono colpite prevalentemente donne giovani. A sua volta l iposurrenalismo primario può essere classificato clinicamente in acuto e cronico. Eziopatogenesi (Tab. 62.6) Quando Addison descrisse per la prima volta l insufficienza surrenale primitiva, la tubercolosi era la causa più frequente. Oggi, nel mondo occidentale, tale infezione è responsabile del 7-20% dei casi, mentre la distruzione delle ghiandole surrenali a causa di un processo autoimmune rende conto del 70-0% dei casi. Cause immunologiche La cosiddetta adrenalite autoimmune è caratterizzata istologicamente dall infiltrazione linfocitaria della corteccia surrenale e dalla positività per anticorpi anti-corticale del surrene. L anticorpo più frequentemente presente è quello verso la 21-idrossilasi e i livelli anticorpali correlano con il grado di distruzione della ghiandola. La presenza di tali anticorpi in pazienti con altre patologie autoimmuni indica un rischio elevato di sviluppo di Addison. Alcuni pazienti affetti da altre malattie endocrine autoimmuni ma senza insufficienza surrenale associata sono positivi alla ricerca degli anticorpi antisurrene e tale riscontro può precedere di diversi anni l insufficienza surrenale clinicamente rilevabile. Il 50% circa dei pazienti con insufficienza surrenale autoimmune può essere affetto da un altra endocrinopatia autoimmune (si veda il Capitolo 65) (Tab. 62.7).