cui la dimensione delle lesioni, le caratteristiche del seno sottoposto a esame, l'età della paziente, la durata del follow up per identificare i

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1 Lo screening per il carcinoma della mammella eseguito ogni 1-2 anni mediante la sola mammografia, o la mammografia associata all'esame clinico del seno (ECS) annuale, viene raccomandato per tutte le donne con età compresa tra i 50 e i 69 anni. Sulla scorta dei dati disponibili non è possibile formulare raccomandazioni a favore o contro l'utilizzo di routine della mammografia o dell'ecs per le donne con età di anni o di età superiore a 70 anni. Lo screening è invece consigliato, per altre ragioni, per donne con età di anni ad alto rischio di carcinoma della mammella o per quelle di età superiore a 70 anni che siano ancora in buona salute (cfr. Indicazioni cliniche). Inoltre, non ci sono prove sufficienti per raccomandare o meno uno screening mediante il solo ECS o l'educazione all'autopalpazione del seno. Dimensioni del problema Nel 1995 negli Stati Uniti sono stati diagnosticati circa nuovi casi di carcinoma della mammella; questa neoplasia ha inoltre causato la morte di circa donne.1 I carcinomi della mammella costituiscono circa il 32% di tutti i casi di tumore diagnosticati nella popolazione femminile e rappresentano la neoplasia più frequente tra le donne.1 L'incidenza annuale del carcinoma della mammella è aumentata del 55% tra il 1950 e il 1991 e è stata di 110 casi ogni donne nel periodo Il tasso annuale di mortalità standardizzato per età per il carcinoma della mammella è rimasto relativamente costante dal 1930 a oggi e nel 1992 è stato di 22 decessi ogni donne.1,2 Le donne hanno un rischio stimato di morte per carcinoma della mammella del 3,6%.2 Negli Stati Uniti, nel periodo , il carcinoma della mammella ha determinato la perdita potenziale di 2,2 anni di vita per ogni donne di età inferiore ai 65 anni.4 Questo tasso è stato superato soltanto da quelli associati alle morti per traumi da infortuni stradali o per infezioni. Il carcinoma della mammella è la principale causa di morte per tumore per le donne di età compresa tra i 15 e i 54 anni,1 anche se il 48% dei nuovi casi e il 56% delle morti correlate a questa neoplasia si verificano in donne di età superiore a 65 anni.2 Con il progressivo invecchiamento delle numerose donne della generazione del "baby boom", i casi di carcinoma della mammella e le morti attribuibili a questa malattia aumenteranno sensibilmente, a meno che non si verifichi una riduzione della sua incidenza per fascia d'età e della mortalità. Il sesso femminile, la residenza in paesi del Nord America o dell'europa settentrionale e l'età avanzata sono fattori di rischio importanti per il carcinoma della mammella.5 Nelle donne americane, l'incidenza annuale della neoplasia aumenta con l'età: 127 casi ogni tra 40 e 44 anni; 229 ogni tra 50 e 54 anni; 348 ogni tra 60 e 64 anni; 450 ogni per le donne di età compresa tra 70 e 74 anni.2 Per le donne con una storia familiare di carcinoma della mammella in un parente di primo grado il rischio di sviluppare la malattia aumenta di 2-3 volte e per quelle di età inferiore a 50 anni è massimo quando una consanguinea è stata colpita dalla malattia prima della menopausa.6,9 Anche le donne con una pregressa diagnosi di carcinoma della mammella infiltrante o in situ e quelle con diagnosi bioptica di iperplasia mammaria atipica presentano un rischio superiore alla media di sviluppare la malattia.6,7,10-12 Altri fattori associati a un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma della mammella sono la diagnosi bioptica di lesioni mammarie di natura proliferativa senza atipie citologiche, l'età avanzata al momento della prima gravidanza, la nulliparità, un elevato livello socioeconomico e l'esposizione ad alte dosi di radiazioni ionizzanti.6,7,10-12 Anche altri fattori, quali l'uso di contraccettivi orali, la terapia estrogenica sostitutiva di lunga durata, l'obesità e una dieta con elevato tenore di grassi, sembrano associati a un elevato rischio di carcinoma mammario, pur non essendo ancora stata stabilita con certezza in questi casi una relazione di tipo causale.6,7,13,14 Accuratezza dei test di screening I test di screening normalmente presi in considerazione per la diagnosi precoce del carcinoma della mammella sono tre: l'esame clinico del seno (ECS), la mammografia e l'autopalpazione del seno. Le stime della sensibilità e della specificità di queste indagini sono influenzate da numerosi fattori tra

2 cui la dimensione delle lesioni, le caratteristiche del seno sottoposto a esame, l'età della paziente, la durata del follow up per identificare i falsi negativi, la capacità e l'esperienza dell'esaminatore o del radiologo e (nel caso della mammografia) la qualità dell'immagine nel mammogramma. Poiché gli studi clinici che dimostrano l'efficacia di varie forme di screening sono numerosi, la misura delle prestazioni di un test (attraverso parametri quali la sensibilità e la specificità) assume un ruolo di centrale importanza per la comparazione degli studi clinici stessi, dei programmi di screening e della pratica medica sul territorio. Per eseguire tali comparazioni, tuttavia, sono necessarie definizioni uniformi. Ad esempio, studi diversi possono servirsi di una definizione simile di sensibilità, quale per esempio il numero dei tumori identificati dallo screening diviso per la somma dei tumori identificati dallo screening più i tumori diagnosticati nel periodo di follow up, ma possono differire nella definizione del periodo di follow up, considerando taluni studi un intervallo di tempo fisso (per esempio 12 mesi)15 e altri studi un intervallo di tempo variabile (per esempio fino al momento dello screening successivo),16 risulta pertanto difficile un confronto diretto dei risultati. Inoltre, anche la capacità di individuare i tumori insorti nel periodo di follow up può variare tra gli studi e ciò può condizionare le stime della sensibilità. Una revisione critica17 dei dati tratti dai protocolli clinici in corso, pubblicati e non, ha fatto il punto sulle prestazioni della mammografia quale test di screening, servendosi di definizioni uniformi. La sensibilità della mammografia non varia in modo rilevante tra i diversi studi. Le stime ottenute da tre programmi svedesi nei quali è stata usata la sola mammografia oscilla intorno al 75%, mentre nel caso della mammografia associata all'ecs le stime vanno dal 75% dello studio HIP (Health Insurance Plan of Greater New York), all'88% del protocollo di Edimburgo e di quello canadese NBSS 2 (National Breast Cancer Screening Study 2), condotto su donne di anni. Le stime della specificità variano dal 98,5% dello studio HIP all'83% dello studio canadese NBSS 2. Le stime di sensibilità per la mammografia, da sola o associata all'ecs, sono in genere più basse del 10-15% nelle donne di anni rispetto a quelle con più di 50 anni.15,17-19 I risultati preliminari di due progetti pilota nordamericani, tuttavia, suggeriscono che le tecniche mammografiche attuali hanno una maggiore sensibilità rispetto al passato, specialmente per quanto riguarda la fascia di età anni.20 Esiste inoltre una spiccata variabilità nella capacità di lettura e d'interpretazione da parte dei radiologi Negli studi canadesi, il tasso di concordanza diagnostica tra i radiologi reclutati in cinque diversi centri di screening e un singolo radiologo di riferimento è stato solo del 50% superiore a quello attribuibile al caso.21 L'efficacia dell'ecs da solo non è stata valutata direttamente in modo specifico, ma è possibile eseguire un confronto della sensibilità e della specificità di questa indagine rispetto a quelle della mammografia. Lo studio canadese NBSS 2 è stato progettato per determinare il vantaggio che l'uso della mammografia consente di ottenere rispetto alla semplice esecuzione di un ECS completo e accurato (5-10 minuti) I risultati preliminari di questo studio non hanno messo in evidenza alcun beneficio aggiuntivo e hanno evidenziato che una più elevata sensibilità (88% per la mammografia più ECS, contro il 63% dell'ecs da solo)17 non è sempre garanzia di una maggiore efficacia. La specificità è confrontabile o leggermente superiore per l'ecs da solo. La sensibilità dell'ecs al primo screening nelle donne di anni (studio canadese NBSS 1) è apparsa inferiore del 10% a quella stimata nelle donne di anni (studio canadese NBSS 2). 26 La specificità diminuisce inoltre per le donne più giovani. I dati sull'accuratezza dell'autopalpazione sono molto scarsi. Uno studio ha stimato tra il 12 e il 25% il limite massimo di sensibilità di questa indagine, assumendo che tutti i casi diagnosticati negli intervalli tra gli screening fossero identificati mediante autopalpazione.17 Adottando un approccio simile, lo studio BCDDP (Breast Cancer Detection and Demonstration Project)27 ha stimato intorno al 26% la sensibilità complessiva dell'autopalpazione in donne sottoposte a screening anche mediante mammografia e ECS.27 La sensibilità dell'autopalpazione diminuisce con l'età, passando dal 41% per le donne di anni, al 21% per le donne di anni.27

3 Attualmente, pertanto, l'autopalpazione mostra una sensibilità inferiore rispetto all'ecs o alla mammografia e la sua specificità rimane incerta. La sensibilità dell'autopalpazione, misurata come capacità di identificare noduli benigni in volontari umani o noduli artificiali in modelli di mammella al silicone, può migliorare con l'addestramento; tuttavia, non è stato ancora verificato se il miglioramento nelle capacità di diagnosi su questi modelli si traduca effettivamente in un miglioramento della capacità di esecuzione dell'autopalpazione. E' importante considerare gli effetti indesiderati dei test di screening. Il numero dei risultati falsamente positivi, che aumenta quando si cerca di massimizzare il numero di casi di tumore diagnosticati con lo screening, può avere conseguenze negative tra cui l'esecuzione di indagini diagnostiche non necessarie. Negli studi canadesi i falsi positivi che risultano dallo screening con mammografia più ECS rappresentano il 7-10% nelle donne di anni e il 4,5-8% nelle donne di anni.24,30 In uno studio volto a valutare il numero di tumori individuabili con la prima mammografia di screening, il numero dei casi diagnosticati ogni prime mammografie nelle donne di anni (3/1.000) è stato la metà di quelli osservati nelle donne di anni (6/1.000).31 Nonostante ciò, per ogni caso di tumore effettivamente diagnosticato, le donne di anni hanno subito un numero doppio di indagini diagnostiche rispetto alle donne di anni (43,9 contro 21,9). Il numero di casi identificati con lo screening mammografico ha raggiunto il valore più alto nelle donne di anni, con 13 casi diagnosticati ogni prime mammografie e 10,2 indagini diagnostiche per ogni caso identificato. Lo screening mammografico può avere effetti negativi anche sullo stato di benessere psichico. Numerosi studi che hanno seguito e monitorato nel tempo gruppi di donne sottoposte a screening hanno documentato come, dopo l'esperienza di un risultato falsamente positivo della mammografia, il livello di ansia nei confronti del carcinoma della mammella aumenti, sia a breve sia a lungo termine.32,33 Questo fenomeno, tuttavia, non ha diminuito l'aderenza delle pazienti ai test di screening successivi. L'approfondimento diagnostico conseguente ad un risultato falsamente positivo è stato descritto come un'esperienza stressante, soprattutto dalle donne che hanno dovuto subire una biopsia chirurgica. 32 L'aumento di incidenza del carcinoma della mammella in popolazioni che sono state esposte a dosi di radiazioni ionizzanti molto più elevate di quelle somministrate con la mammografia, come i sopravvissuti alle esplosioni delle bombe atomiche in Giappone34 e le pazienti con patologie mammarie benigne,35 ha destato numerose preoccupazioni sul potenziale danno da radiazioni che lo screening mammografico può causare. Tuttavia, non esistono prove dirette del fatto che lo screening mammografico aumenti il rischio di sviluppare un carcinoma della mammella. Assumendo che la dose media somministrata ad una mammella con una mammografia sia di 0,1 rad ed estrapolando il suo effetto sul tessuto mammario da quello esercitato da dosi superiori di radiazioni, è possibile stimare, sulla base di modelli matematici, che in un gruppo di donne sottoposte a screening annuale dall'età di 50 all'età di 75 anni, 12,9 anni sarebbero persi a causa di tumori radio-indotti, ma anni verrebbero guadagnati attraverso la riduzione del 20% della mortalità per carcinoma della mammella ottenuta per mezzo dello screening.34 I dati disponibili sugli effetti indesiderati dell'ecs e dell'autopalpazione sono meno numerosi. Un aumento significativo dei risultati falsi positivi è stato osservato dopo interventi di educazione all'autopalpazione in uno studio controllato non randomizzato che valutava le prestazioni dell'esame su volontari umani,28 mentre questo effetto non è stato descritto in uno studio controllato randomizzato che valutava le prestazioni su modelli di mammella al silicone.29 Quest'ultimo studio ha valutato anche le conseguenze dell'addestramento su variabili diverse dalle capacità di individuare neoformazioni su modelli e non ha osservato effetti indesiderati, quali visite mediche non necessarie, aumento dei livelli di ansia o del numero di indagini radiologiche e di interventi chirurgici.29 Efficacia della diagnosi precoce Sette studi controllati randomizzati16,30,36-40 hanno valutato l'efficacia dello screening per il carcinoma della mammella nella popolazione femminile, confrontando la mammografia da sola o

4 associata a ECS con la non esecuzione di screening periodici. L'età delle partecipanti agli studi al momento del reclutamento variava tra 40 e 74 anni. I sei studi16,36-40 che hanno incluso donne d'età superiore a 50 anni hanno riportato una riduzione del 20% della mortalità per carcinoma della mammella tra le donne sottoposte a screening. La riduzione è risultata statisticamente significativa nello studio HIP (Health Insurance Plan of Greater New York),37 negli studi svedesi svolti in due regioni,16 in una rassegna degli studi svedesi40 e in due metanalisi. 41,42 I risultati di questi sei studi condotti su donne d'età superiore a 50 anni hanno dimostrato in modo convincente l'efficacia dello screening mammografico (con o senza l'ecs) per il carcinoma della mammella nelle donne di anni. Lo studio HIP ha sottoposto a screening annuale, con ECS e mammografia a due proiezioni, donne di anni.37 Nelle donne di età superiore a 50 anni che hanno partecipato allo studio, dopo 5 anni la mortalità per carcinoma della mammella è risultata del 50% inferiore nel gruppo sottoposto a screening rispetto a quello di controllo; a distanza di 18 anni la differenza tra i due gruppi si è ridotta al 21%. Il programma di screening di Edimburgo36 ha valutato donne di anni provenienti da 84 ambulatori di medicina generale utilizzando la mammografia a due proiezioni e l'ecs alla prima visita e, successivamente, l'ecs a scadenza annuale e la mammografia a singola proiezione a scadenza biennale. I risultati preliminari hanno mostrato che, dopo sette anni, il rischio relativo di morte per le donne d'età uguale o superiore a 50 anni al momento dell'arruolamento nello studio era pari a 0,80 (IC 95% tra 0,54 e 1,17). I risultati definitivi dopo 10 anni di follow up non hanno mostrato grandi variazioni.17 Uno studio ha effettuato la sintesi complessiva dei dati raccolti nel corso del 1989 dai quattro studi randomizzati svedesi sullo screening del carcinoma della mammella mediante sola mammografia.40 Tutte le donne con diagnosi di carcinoma della mammella prima della randomizzazione sono state escluse e i risultati finali sono stati analizzati in modo indipendente. La mortalità per carcinoma della mammella per le donne coinvolte nello studio a un'età di anni è risultata inferiore del 30%. In una metanalisi comprendente i risultati pubblicati più di recente di questi protocolli è stata descritta una riduzione del 23% della mortalità per carcinoma della mammella nelle donne d'età pari o superiore a 50 anni.42 Anche da una metanalisi degli studi europei caso-controllo che si sono serviti di programmi di screening mammografico risulta una riduzione statisticamente significativa della mortalità per carcinoma della mammella tra le donne della stessa età.42 Pochi sono i dati disponibili circa la frequenza ottimale di screening per le donne in questa fascia d'età. Benché la maggior parte degli autori abbia consigliato un intervallo di screening annuale, l'analisi dei dati riportati dallo studio svedese condotto in due regioni non ha dimostrato che lo screening annuale conferisca un vantaggio maggiore di quello effettuato ogni 2 anni per le donne con più di 50 anni.19 In questo studio veniva usata la mammografia da sola, ma la riduzione nella mortalità per carcinoma della mammella è stata simile a quella osservata nei programmi che hanno associato mammografia ed ECS.36,37 I risultati simili nella riduzione dei tassi di mortalità per screening effettuati ogni 12 o 33 mesi osservati in donne d'età superiore a 50 anni suggeriscono che i test biennali sono efficaci quanto quelli annuali. In una metanalisi degli studi di valutazione dello screening mediante mammografia42 la riduzione della mortalità per carcinoma della mammella è risultata la stessa (pari al 23%) per gli intervalli di 12 e mesi nelle donne di anni. I dati disponibili sull'utilità di uno screening per le donne di anni sono alquanto scarsi. Lo studio svedese svolto in due aree e quello BCDDP hanno preso in esame donne fino a 74 anni d'età; entrambi hanno riportato una riduzione complessiva della mortalità per carcinoma della mammella nel gruppo sottoposto a screening considerato nel suo insieme.16,44 La sintesi dei risultati dei protocolli svedesi, tuttavia, ha evidenziato un rischio relativo di 0,98 (IC 95% tra 0,63 e 1,53) dopo 12 anni di follow up nelle donne di anni.40 L'ampio intervallo di confidenza, dovuto al numero ristretto di donne reclutate in questa fascia, non preclude la possibilità che lo screening possa produrre un beneficio sostanziale anche in questo gruppo di pazienti. Nessuna indagine clinica ha finora valutato i benefici dello screening per donne

5 di età superiore a 74 anni. Benché sei studi abbiano segnalato un effetto benefico complessivo dello screening sull'intero gruppo di donne nella fascia d'età anni,16,36-40 è ancora incerto se lo screening sia efficace nelle donne d'età compresa tra i 40 e i 49 anni. Lo studio canadese NBSS 1 è stato progettato per chiarire in modo specifico questo dubbio,30 ponendo a confronto l'esecuzione combinata di mammografia ed ECS su base annuale con l'esecuzione di un solo ECS al momento del reclutamento di donne di anni. Dopo sette anni di follow up, non è stato constatato alcun beneficio dello screening annuale (rischio relativo [RR] = 1,36; IC 95% tra 0,84 e 2,21). Lo studio canadese è stato oggetto di molte critiche La possibilità che si siano verificate delle irregolarità al momento della randomizzazione è stata respinta dagli autori.48 A questo proposito, una revisione indipendente dei risultati è stata programmata da parte del National Cancer Institute canadese per verificare se la randomizzazione sia stata eseguita correttamente. Benché anche la qualità dell'esame mammografico costituisca un problema aperto, non ci sono motivi per sostenere che, in questo caso, le indagini mammografiche non fossero all'altezza dello standard di altri studi clinici o della pratica medica sul territorio al momento dell'esecuzione dello studio.48 Inoltre, osservatori sia interni sia esterni allo studio hanno notato un progressivo miglioramento della qualità delle indagini mammografiche nel corso dello studio stesso.48 La percentuale di controlli che hanno eseguito una mammografia al di fuori dei programmi di screening (26%) è comparabile con quella stimata per lo studio in due regioni (13%), con quella dello studio di Malmo (24% complessivamente; 35% per le donne di anni) e con quella dello studio di Stoccolma (24%).38,39,49 Questa contaminazione, tuttavia, potrebbe aver ridotto la capacità dello studio di rilevare un beneficio nella popolazione sottoposta a screening. Alcuni dubbi sulle procedure di randomizzazione dei pazienti sono stati sollevati dalla constatazione di un eccesso nel numero di carcinomi con metastasi linfonodali nel gruppo sottoposto a screening.30 Nonostante questo fenomeno possa essere dovuto al caso, gli autori hanno suggerito altri fattori che possono avervi contribuito, quali una sottostadiazione delle pazienti nel gruppo di controllo dovuta ad un minor ricorso alla dissezione dei linfonodi ascellari o ad una stadiazione incompleta al follow up preliminare (sebbene anche queste possibilità difficilmente siano in grado di spiegare per intero l'eccesso di casi nel gruppo sottoposto a screening).48 Sebbene l'effetto di questi fattori dovrebbe diminuire con un follow up a lungo termine, è difficile che i risultati giungano ad assumere significatività statistica, poiché le dimensioni del campione sono state calcolate sulla base di una riduzione del 40% nella mortalità per carcinoma della mammella, riduzione di gran lunga superiore a quella osservata negli altri sei studi che hanno incluso donne di questa fascia d'età.30 L'analisi per fascia d'età dei risultati ottenuti da altri studi che hanno preso in esame donne d'età inferiore ai 50 anni hanno fornito risultati contrastanti circa l'utilità di sottoporre a screening donne di anni. Nessun beneficio è stato osservato nello studio di Stoccolma o in una delle due parti di quello svolto in due regioni svedesi, mentre gli altri studi hanno riportato riduzioni della mortalità per carcinoma della mammella intorno al 22% o superiori, che tuttavia non risultano statisticamente significative.17,50 Una metanalisi, che ha riunito i risultati ottenuti in 7 anni di follow up da sei studi clinici pubblicati senza correggere per le differenze nei metodi e nella periodicità degli screening non ha riscontrato alcuna riduzione della mortalità per cancro al seno per le quarantenni (RR = 1,08; IC 95% tra 0.85 e 1,39).41 Escludendo lo studio canadese dall'analisi, le stime si sono modificate soltanto lievemente (RR = 0,99; IC 95% tra 0,74 e 1,32). La rassegna degli studi svedesi ha osservato, in questa stessa fascia d'età, una riduzione del 13%, statisticamente non significativa, della mortalità per carcinoma della mammella (RR = 0,87; IC 95% tra 0,63 e 1,20) soltanto dopo 8-12 anni di follow up.40 Metanalisi più recenti, condotte su dati pubblicati e ottenuti in studi sulla mammografia, hanno riscontrato riduzioni dell'8-10%, statisticamente non significative, della mortalità per carcinoma della mammella in donne di anni.42,43 Una metanalisi ha riportato un beneficio statisticamente significativo per le donne in questa fascia d'età, ma soltanto dopo l'inclusione di dati

6 non pubblicati e l'esclusione dello studio canadese.43 Una maggior durata del follow up si è associata ad una maggiore riduzione della mortalità; il dato, tuttavia, può essere dovuto al caso.42 In conclusione, i dati forniti dagli studi clinici e dalle metanalisi, condotte principalmente sull'analisi di sottogruppi, hanno fornito indicazioni contrastanti circa l'effettivo beneficio dello screening in donne di anni. Uno studio britannico attualmente in corso si propone di valutare l'efficacia dello screening mammografico annuale in donne reclutate all'età di 40 o 41 anni. Una recente analisi, stratificata per dimensione del tumore, stato dei linfonodi e stadio della malattia, dei dati forniti dallo studio BCDDP, un programma di screening in corso negli Stati Uniti che utilizza mammografia a due proiezioni ed ECS annualmente, suggerisce che i tassi di sopravvivenza a 14 anni per le donne di anni sono paragonabili a quelli delle donne di anni.51 Una analisi simile, condotta sui casi di carcinoma della mammella identificati nello studio svedese condotto in due regioni, conferma questa osservazione.52 Sulla base di vari elementi, quali i risultati summenzionati, rilevazioni eseguite in tempi diversi di dati di sopravvivenze, frequenza dei carcinomi diagnosticati negli intervalli tra gli screening nello studio in due regioni e analisi per sottogruppi dei dati disponibili dagli studi clinici, alcuni esperti hanno suggerito che, per ottenere una riduzione della mortalità per carcinoma della mammella nella fascia d'età anni potrebbe essere necessario effettuare lo screening su base annuale.19,20,52 In una metanalisi dei risultati forniti dagli studi clinici pubblicati, tuttavia, la riduzione stimata della mortalità ottenuta sottoponendo a screening le donne di questa fascia d'età è risultata simile per intervalli di screening di 12 e di mesi (rispettivamente, 1% e 12%).42 Non sono disponibili dati che permettano di valutare direttamente l'efficacia dell'ecs da solo confrontato con l'assenza di qualsiasi screening. La modellizzazione dei risultati dello studio HIP ha stimato che due terzi del beneficio ottenuto con lo screening combinato possono venire attribuiti all'ecs Lo studio canadese NBSS 2 è stato disegnato per valutare il valore incrementale conseguito con una mammografia annuale rispetto a un accurato ECS, sempre su base annuale, in donne di anni al momento del reclutamento nello studio.24 A 7 anni di follow up, non sono state constatate differenze nella mortalità per carcinoma della mammella tra il gruppo che eseguiva lo screening combinato e quello che si sottoponeva solo all'ecs (RR = 0,97; CI 95% tra 0,62 e 1,52). Questo dato suggerisce che un ECS accurato potrebbe avere la stessa efficacia della mammografia come indagine di screening nelle donne in questa fascia d'età. L'intervallo di confidenza, tuttavia, è ampio e i dati preliminari non possono escludere né un netto beneficio né un potenziale danno dovuti allo screening. I dubbi sollevati circa la qualità iniziale delle mammografie, nello studio canadese NBSS 1, vengono riproposti anche in questo caso.48 Sono necessari un follow up a lungo termine e studi supplementari per confermare questa apparente assenza di beneficio incrementale della mammografia rispetto all'esecuzione di un ECS accurato e completo. Resta ancora da accertare anche se l'ecs sia in grado di migliorare lo screening quando viene associato alla mammografia. Una metanalisi degli studi sulla mammografia ha riportato riduzioni equivalenti della mortalità per carcinoma della mammella con e senza l'esecuzione dell'ecs.42 I dati a conferma dell'efficacia della sola autopalpazione sono anch'essi molto scarsi. Nello United Kingdom Trial of Early Detection of Breast Cancer, uno studio di comunità non randomizzato, il 40-50% delle donne che abitavano in due distretti diversi ha partecipato ad un corso di educazione all'autopalpazione che comprendeva la proiezione di un breve filmato e una lezione da parte di un operatore sanitario specificamente addestrato a questo scopo.57 A 7 anni di follow up, non sono state osservate differenze nella mortalità per carcinoma della mammella tra le comunità addestrate all'autopalpazione e quelle dei distretti di controllo. In questo studio, tuttavia, non sono stati presi in considerazione numerosi parametri, quali la comparabilità di base dei distretti sottoposti a addestramento e di quelli di controllo, le differenze di trattamento medico nelle diverse aree e la contaminazione con altre procedure di screening. Uno studio di popolazione, controllato e randomizzato, promosso dall'oms (Organizzazione Mondiale della Sanità) a Leningrado si è proposto di porre a confronto l'effetto di un addestramento esplicito all'autopalpazione con l'assenza di qualsiasi intervento in donne di anni; a 5 anni di

7 follow up, lo studio ha evidenziato un aumento delle visite mediche, delle richieste di ulteriori indagini diagnostiche e delle biopsie escissionali nel gruppo sottoposto ad intervento.58 I due gruppi non hanno mostrato differenze nel numero di tumori mammari, nelle loro dimensioni o nello stato dei linfonodi loco-regionali. Un punto debole di questo studio è l'incompletezza nella valutazione degli esiti, che rimangono di incerta valutazione a causa della mancanza di un registro nazionale dei tumori. Secondo i programmi, il follow up proseguirà nel corso di tutto il 1999 per poter fornire anche i risultati sulla mortalità. In uno studio caso-controllo, condotto su donne con carcinomi della mammella diagnosticati già in stadio avanzato (stadio TNM III e IV), non sono state riportate associazioni tra stato del tumore ed esecuzione dell'autopalpazione.59 In questo studio, tuttavia, l'abilità nell'esecuzione dell'autopalpazione è stata descritta come scarsa sia nei casi sia nei controlli. Nel piccolo gruppo di donne che eseguivano regolarmente un'autopalpazione accurata e completa il rischio relativo, rispetto a tutto il resto del campione, è risultato pari a 0,54 (IC 95% tra 0,30 e 0,98). Una metanalisi dei dati raccolti in 12 diversi studi descrittivi ha rilevato che le donne che praticavano l'autopalpazione prima della diagnosi avevano una probabilità inferiore di presentarsi con un tumore di diametro superiore a 2 cm o con interessamento dei linfonodi loco-regionali.60 Gli studi da cui sono stati ottenuti questi dati, tuttavia, presentano grossi limiti nel disegno sperimentale e forniscono solo scarse informazioni sul decorso clinico (per esempio, sulla mortalità per carcinoma della mammella). Gli studi retrospettivi sull'efficacia dell'autopalpazione, infine, hanno fornito soltanto risultati contrastanti. 27,61-63 Raccomandazioni da parte di altri gruppi Numerose organizzazioni, tra cui l'american Cancer Society (ACS),64 l'american College of Radiology, 65 l'american Medical Association66 e l'american College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG),67 consigliano di iniziare lo screening a 40 anni eseguendo un ECS ogni anno e una mammografia ogni 1-2 anni, per poi passare, dopo i 50 anni, a una mammografia e un ECS ogni anno. L'American Academy of Family Physicians (AAFP) raccomanda l'ecs ogni 1-3 anni per le donne di anni, l'ecs ogni anno per quelle di età superiore a 40 anni e l'ecs associato a mammografia ogni anno a partire dai 50 anni;68 queste linee guida sono attualmente in corso di revisione. L'American College of Physicians (ACP) raccomanda lo screening mammografico ogni 2 anni per le donne di anni e sconsiglia la mammografia nelle donne di età inferiore a 50 o superiore a 75 anni, così come sconsiglia l'esecuzione di una mammografia iniziale da usare come controllo. 69 L'ACP formula le stesse raccomandazioni anche per le pazienti ad alto rischio, a meno che la donna manifesti una grande ansia nei confronti della malattia o insista per essere sottoposta ad uno screening più frequente. La Canadian Task Force on the Periodic Health Examination raccomanda l'esecuzione annuale di mammografia ed ECS per le donne di anni e sconsiglia la mammografia in donne di età inferiore a 50 anni.70 Il National Cancer Institute afferma che la maggior parte degli esperti ritiene ormai assodato che lo screening di routine con mammografia e ECS ogni 1-2 anni sia in grado di ridurre la mortalità per carcinoma della mammella nelle donne con più di 50 anni e che gli studi clinici randomizzati non abbiano dimostrato una riduzione statisticamente significativa della mortalità per le donne di età inferiore a 50 anni.71 Fra le organizzazioni che, al momento attuale, raccomandano l'educazione di routine dell'autopalpazione figurano l'aafp,68 l'acog67 e l'acs. 64 Le raccomandazioni dell'aafp sono attualmente in corso di revisione. Discussione Al momento attuale, non vi sono dubbi che lo screening per il cancro al seno per mezzo della mammografia, in associazione o meno all'ecs, riduca la mortalità per carcinoma della mammella nelle donne di età compresa tra i 50 e i 70 anni. L'efficacia dello screening biennale risulta equivalente a quella dello screening annuale. E' probabile, pertanto, che lo screening biennale presenti il vantaggio di un miglior rapporto costo-beneficio. Sulla scorta dei dati disponibili, non è

8 possibile stabilire con certezza se sia più efficace l'ecs rispetto alla mammografia o viceversa; lo studio canadese NBSS 2, tuttavia, suggerisce che un ECS completo e accurato potrebbe essere efficace tanto quanto la mammografia.24 I dati noti non consentono di confermare con certezza l'utilità dello screening condotto nelle donne di età compresa fra i 40 e i 49 anni. Tuttavia, soltanto lo studio canadese NBSS 130 è stato disegnato allo scopo di valutarne l'efficacia per questa fascia d'età e nessuno studio clinico ha avuto potenza statistica sufficiente per condurre un'analisi per sottogruppi. Una possibile spiegazione della ridotta efficacia dello screening nelle donne più giovani è la minore sensibilità dell'esame mammografico in questo gruppo di pazienti (cfr. anche Accuratezza dei test di screening). Altre possibili spiegazioni sono l'utilizzo di intervalli di screening inadeguati, un approccio terapeutico diverso (meno aggressivo) nei casi di tumore diagnosticati alla mammografia o l'esistenza di differenze nelle caratteristiche biologiche dei tumori.52,72 La sintesi degli studi svedesi,40 lo studio HIP37 e lo studio di Edimburgo36 suggeriscono che lo screening può ottenere qualche beneficio, confermato a distanza di 8-12 anni, anche nelle donne di anni; è possibile, tuttavia, che questo beneficio a lungo termine sia da attribuire allo screening effettuato a anni di donne entrate nello studio quando avevano anni.72a I risultati finali dello studio canadese NBSS 1 potrebbero fornire informazioni importanti a questo proposito. Uno studio britannico in corso e uno europeo ancora in fase di proposta, che dovrebbe prendere in esame soltanto donne di anni e confrontare la mammografia con l'assenza di qualsiasi screening, potrebbero contribuire a chiarire questo problema.73 Sino a che non saranno disponibili ulteriori informazioni, rimane incerto se la potenziale riduzione nella mortalità per carcinoma della mammella che può derivare dallo screening delle donne di anni sia di entità sufficiente da giustificare i potenziali effetti indesiderati di uno screening su larga scala. Poiché l'incidenza del carcinoma della mammella aumenta con l'età, l'incidenza della malattia nelle donne più anziane è notevole. A ciò si aggiunga che, a differenza di quanto osservato nelle donne più giovani, i dati a disposizione non sembrano rivelare particolari differenze nella sensibilità della mammografia tra donne di anni e donne più anziane. Nelle donne più anziane, inoltre, è comune riscontrare una minore adesione ai programmi di screening In uno studio di analisi decisionale mirato a valutare l'utilità dello screening per il carcinoma della mammella in donne di età superiore a 65 anni si è osservato che lo screening risultava efficace nel ridurre la mortalità in tutte le fasce d'età ma che il vantaggio diminuiva rapidamente con l'aumentare dell'età e della comorbilità.77 Nelle donne molto anziane, di oltre 85 anni, la morbilità a breve termine dovuta allo screening (ansia e disagio collegati all'esame) potrebbe rendere trascurabili i piccoli benefici ad esso associati. Sino a che non saranno disponibili dati più precisi sull'efficacia dello screening nelle donne più anziane, sarà opportuno concentrare gli ingenti sforzi materiali e finanziari associati allo screening mammografico sulle donne della fascia d'età che può beneficiarne in modo più chiaro ed evidente, ossia quelle di anni. Lo screening di donne di età superiore a 70 anni potrebbe essere preso in considerazione su base individuale, in relazione allo stato di salute generale e ad altri parametri (per esempio preferenze personali del paziente). La fascia d'età compresa fra i anni, per la quale la mammografia di screening si è rivelata utile, è stata scelta a partire da parametri artificiali scelti per motivi di studio più che su valori soglia rappresentativi di fenomeni biologici, al di sopra o al di sotto dei quali il rapporto rischio-beneficio vari in modo netto. Sia l'incidenza del carcinoma della mammella sia la sensibilità della mammografia aumentano con l'età. E' logico supporre, pertanto, che anche le donne di anni possano trarre beneficio dallo screening per il carcinoma della mammella, sebbene i dati forniti in proposito dagli studi clinici siano piuttosto scarsi. Nel caso delle donne con meno di 50 anni, i dati noti non sono sufficienti per stabilire chiaramente se lo screening sia in grado di conferire un beneficio. Questa soglia d'età potrebbe costituire il marcatore di una serie di mutamenti biologici legati all'invecchiamento, in modo particolare alla menopausa. E' ragionevole, pertanto, ritenere che le donne di anni, in modo particolare quelle in postmenopausa, possano trarre dallo screening un beneficio di grado intermedio. Il modo migliore

9 per valutare i rischi e i benefici associati alla mammografia e all'ecs consiste, probabilmente, nel tenere in considerazione il fatto che essi variano in modo continuo con il variare dell'età e non subiscono brusche modificazioni ad età specifiche. Le varie linee guida sullo screening del carcinoma della mammella andrebbero sempre interpretate alla luce di queste considerazioni. Nessuno studio di grandi dimensioni ha valutato l'efficacia dello screening per il carcinoma della mammella con ECS o mammografia in donne che presentano un rischio di sviluppare la malattia più elevato della popolazione generale. Per il gruppo di donne ad alto rischio, l'accresciuta incidenza della malattia determina un aumento del valore predittivo positivo (VPP) dei test di screening. Ad esempio, in un programma di screening di comunità, il VPP della mammografia aumentava di 2-3 volte nelle donne con una storia familiare di carcinoma della mammella.31 Questa considerazione assume particolare importanza per le donne con meno di 50 anni, in cui il beneficio fornito dallo screening non è chiaro quando viene valutato nella popolazione generale. Lo screening, infatti, potrebbe fornire un vantaggio se eseguito selettivamente su donne giovani ad alto rischio, benché non siano ancora disponibili studi in grado di confermare questa ipotesi. Ciononostante, considerate le notevoli dimensioni assunte di recente dal problema, lo screening di donne ad alto rischio di età inferiore a 50 anni potrebbe essere preso in considerazione su base individuale per donne che esprimono un forte desiderio di essere sottoposte a questa procedura. I dati sull'efficacia dell'autopalpazione sono estremamente scarsi e l'accuratezza dell'autopalpazione, così come viene praticata oggi, appare sensibilmente inferiore a quella dell'ecs e della mammografia. I falsi positivi all'autopalpazione, specialmente tra le donne più giovani in cui il carcinoma della mammella è poco frequente, potrebbero generare ansia e spingere ad eseguire indagini diagnostiche non necessarie. Uno studio clinico randomizzato di piccole dimensioni,29 tuttavia, non ha riscontrato questo tipo di effetti indesiderati. Un altro punto che merita di essere preso in considerazione è il tempo dedicato all'addestramento all'autopalpazione, che potrebbe ridurre il tempo disponibile per altri interventi preventivi di maggiore e provata efficacia. Allo stato attuale delle conoscenze, considerati i potenziali effetti indesiderati e i costi indiretti, non è possibile formulare raccomandazioni a favore o contro l'inserimento dell'educazione all'autopalpazione tra le procedure della visita medica periodica. INDICAZIONI CLINICHE Lo screening per il carcinoma della mammella, eseguito ogni 1-2 anni mediante la sola mammografia o la mammografia associata all'esame clinico del seno (ECS) annuale, è consigliato per tutte le donne di età compresa tra 50 e 69 anni (raccomandazione "A"). I medici devono indirizzare le loro pazienti presso centri che si avvalgano di mammografi che emettano basse dosi di radiazioni e che garantiscano standard elevati di qualità. Negli Stati Uniti gli standard di qualità in questo campo sono stati recentemente stabiliti dal Mammography Quality Standards Act, una legge federale che obbliga tutti i centri che eseguono mammografie a farsi accreditare attraverso una procedura approvata dal Department of Health and Human Services.78 I dati disponibili non sono sufficienti per poter raccomandare un ECS annuale per le donne di anni (raccomandazione "C"). Per quanto riguarda le donne di anni, le evidenze disponibili, di qualità medio-buona, non consentono di stabilire in modo univoco il beneficio clinico ottenibile dall'esecuzione della mammografia associata o meno a ECS o dal solo ECS; sulla base dei dati disponibili non è possibile pertanto formulare raccomandazioni a favore o contro lo screening di routine effettuato con mammografia o ECS per questa fascia d'età (raccomandazione "C"). Non esistono dati che consentano di valutare in modo specifico l'utilità dello screening con mammografia o ECS per donne di età inferiore a 50 anni ad alto rischio per il cancro del seno; lo screening per queste pazienti può essere tuttavia consigliato per altre ragioni, quali la preferenza

10 espressa dalle pazienti, l'elevata incidenza della malattia e l'aumento del VPP dei test di screening, che dovrebbe determinare una riduzione del numero dei falsi positivi rispetto a quello osservabile in questa stessa fascia d'età nelle popolazione con rischio nella media. Scarsi e contrastanti sono i dati sull'efficacia della mammografia o dell'ecs nelle donne di anni. Sono invece del tutto assenti le valutazioni per le donne con più di 75 anni. Tuttavia, lo screening può essere effettuato in donne con più di 70 anni che abbiano una buona aspettativa di vita, considerando l'elevata incidenza della malattia in questa fascia d'età e l'apparente assenza di differenze nelle caratteristiche qualitative degli esami mammografici tra donne di anni e donne più anziane (raccomandazione "C"). Sulla scorta dei dati disponibili, infine, non è possibile formulare raccomandazioni a favore o contro l'inserimento dell'addestramento all'autopalpazione tra le procedure della visita medica periodica.