PREPARATI PER USO DERMATOLOGICO

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1 PREPARATI PER USO DERMATOLOGICO La cute e gli annessi cutanei La cute è costituita: epidermide derma tessuto adiposo sottocutaneo Annessi della pelle che si estendono dal tessuto adiposo fino alla superficie della pelle. Essi sono: Follicoli piliferi con annesse ghiandole sebacee ghiandole sudoripare eccrine ghiandole sudoripare apocrine

2 Epidermide barriera che evita la penetrazione e la perdita di acqua e di elettroliti nel corpo umano; strato esterno costituito da una barriera di cellule morte (cheratina 75-85% e acqua ~15%); strato corneo attraversato da dotti di ghiandole sebacee e sudoripare; MEMBRANA LEGGERMENTE POROSA Eliminazione di acqua attraverso l epidermide: persiratio sensibilis (sudorazione) persiratio insensibilis (acqua persa sotto forma di vapore) presenza di una fitta rete di vasi linfatici e sanguigni

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4 L assorbimento di sostanze attraverso la pelle, talvolta con raggiungimento del circolo plasmatico, viene definito ASSORBIMENTO PERCUTANEO o TRANSDERMICO. La permeazione della pelle può avvenire mediante permeazione transcellulare (attraverso le cellule) penetrazione intercellulare (tra le cellule) penetrazione attraverso gli annessi cutanei (mediante i follicoli piliferi, le ghiandole sebacee o sudoripare)

5 Assorbimento di farmaci attraverso la cute spazio interfollicolare (diffusione passiva) dotti ghiandolari o follicolari (0.1-1%) Fasi dell assorbimento percutaneo: 1. fase di liberazione del F: diffusione dall eccipiente allo strato corneo; 2. fase di penetrazione: è la fase più lenta che generalmente controlla l assorbimento percutaneo. 3. fase di permeazione: avviene negli strati successivi dell epidermide e nel derma, dove il F raggiunge le pareti dei capillari e, una volta superate queste, la circolazione generale.

6 Velocità di passaggio di un F attraverso lo strato corneo: dq dt = K Cv Ds A h K = coefficiente di partizione del F tra barriera e veicolo Ds = coefficiente di diffusione del F, cioè faciltà con cui si muove nello strato corneo di spessore h e superficie A Cv = concentrazione del F disciolto nel veicolo Alcuni eccipienti sono in grado di cambiare l integrità dello strato corneo, influenzando la solubilità e quindi la faciltà di diffusione dei F attraverso tale strato.

7 Fattori che condizionano l assorbimento percutaneo di un farmaco concentrazione del farmaco area della superficie di assorbimento affinità del farmaco nei confronti della cute e del veicolo veicolo idratazione della pelle semplice applicazione o sfregamento spessore dello strato corneo tempo di permanenza del veicolo sulla cute ripetute applicazioni

8 PREPARATI PER USO DERMATOLOGICO I preparati per uso dermatologico possono essere: soluzioni, sospensioni, emulsioni, polveri, ecc. Secondo la F.U. XII: Polveri per uso topico Le polveri per uso topico sono preparazioni costituite da particelle solide, non aggregate, secche, di vari gradi di finezza. Contengono uno o più principi attivi, con o senza eccipienti e, se necessario, coloranti autorizzati dall'autorità competente. Le polveri per uso topico si presentano a dosi uniche o come multidose; sono prive di granulosità. Le polveri indicate specificamente per l'uso su larghe ferite aperte o su cute gravemente lesa sono sterili.

9 Preparazioni semisolide per uso topico Le preparazioni semisolide per applicazione cutanea sono destinate al rilascio locale o transdermico di principi attivi, oppure hanno azione emolliente o protettiva. Hanno aspetto omogeneo. Sono costituite da una base semplice o composta in cui sono disciolti o dispersi uno o più principi attivi. Secondo la sua composizione, la base può influenzare l'azione della preparazione e il rilascio del o dei principi attivi. Le basi possono essere costituite da sostanze naturali o sintetiche e possono essere sistemi ad una fase o multifase. Secondo la natura della base, la preparazione puo avere carattere idrofilo o idrofobo (lipofilo), puo' contenere additivi adatti come antimicrobici, antiossidanti, stabilizzanti, emulsionanti, addensanti e sostanze che aumentano l assorbimento. Le preparazioni semisolide per applicazione cutanea destinate all uso su pelle gravemente danneggiata sono sterili.

10 Consistenza semisolida delle preparazioni semisolide Plasticità Basso punto di rammollimento Aderenza alla pelle Spalmabilità Consistenza semisolida ottenuta mediante l uso di opportuni eccipienti. Scopi dell utilizzo delle preparazioni semisolide possono svolgere azione protettiva; possono servire come veicolo per farmaci che devono agire superficialmente (es. antisettici) o penetrare negli strati vivi della pelle (antinfiammatori o anestetici locali); raramente utilizzate per somministrare PA a livello sistemico (variabilità dell assorbimento attraverso la pelle e scarsa accuratezza nel dosaggio).

11 Si possono distinguere varie categorie di preparazioni semisolide per uso topico: unguenti, creme, geli, paste, cataplasmi, impiastri medicati

12 BASI PER POMATE Unguenti FUXII: Un unguento e' costituito da una base monofasica in cui possono essere disperse sostanze solide o liquide. si possono distinguere: Unguenti IDROFOBI Unguenti CHE EMULSIONANO ACQUA Unguenti IDROFILI

13 Unguenti IDROFOBI che possono assorbire piccole quantità d acqua. eccipienti più comuni: paraffine solide, semisolide e liquide, oli vegetali, grassi animali, gliceridi sintetici, cere e polialchilsilossani liquidi. Gli unguenti CHE EMULSIONANO ACQUA possono assorbire maggiori quantita' di acqua e formare percio' emulsioni acqua-in-olio (A/O) oppure emulsioni olio-in-acqua (O/A) secondo la natura dell emulsionante: a questo scopo si possono usare agenti emulsionanti A/O come alcooli della lanolina, esteri del sorbitano, monogliceridi e alcooli grassi oppure emulsionanti O/A come solfati di alcooli grassi, polisorbati, macrogol cetostearil etere o esteri di acidi grassi con macrogol. Le loro basi sono quelle degli unguenti idrofobi. Unguenti IDROFILI: Gli unguenti idrofili sono preparazioni che hanno basi miscibili con l acqua. Le basi usualmente sono miscele di macrogol (polietilenglicoli) liquidi e solidi. Possono contenere appropriate quantità di acqua.

14 Creme FUXII: Le creme sono preparazioni multifase costituite da una fase lipofila e da una fase acquosa. Creme idrofobe Le creme idrofobe (o lipofile) hanno come fase continua la fase lipofila. Contengono emulsionanti acqua-in-olio (A/O) come alcooli della lana, esteri del sorbitano e monogliceridi. Creme idrofile Le creme idrofile hanno come fase continua la fase acquosa. Contengono emulsionanti olio-in-acqua (O/A) come saponi di sodio o di trietanolammina, solfati di alcooli grassi, polisorbati ed esteri di acidi grassi poliossidrilati con alcooli grassi associati, se necessario, con emulsionanti acqua-in-olio (A/O).

15 Gel I gel sono costituiti da liquidi gelificati per mezzo di opportuni gelificanti. Gel idrofobi I gel idrofobi (oleogel) sono preparazioni le cui basi usualmente sono costituite da paraffina liquida con polietilene od oli grassi gelificati con silice colloidale o saponi di alluminio o di zinco. Gel idrofili I gel idrofili (idrogel) sono preparazioni le cui basi solitamente contengono acqua, glicerolo o glicole propilenico, gelificati con adatte sostanze come poloxameri, amido, derivati della cellulosa, polimeri carbossivinilici e silicati di magnesioalluminio.

16 Paste contengono grandi quantità di polveri finemente disperse negli eccipienti. FUXII: Le paste sono preparazioni semisolide per applicazioni cutanee che contengono, finemente dispersi nella base, solidi in grandi proporzioni. L eccipiente può essere lipofilo od acquoso. Anche se preparate con vaselina o altri eccipienti lipofili sono poco untuose perché buona parte della frazione liquida dell eccipiente è adsorbita dalle particelle solide. La presenza di polveri rende le paste opache e quindi adatte a proteggere la pelle dalle radiazioni solari. Caratteristiche reologiche: proprietà plastiche fino al limite di scorrimento, al di sopra del quale proprietà pseudoplastiche.

17 Cataplasmi I cataplasmi consistono di una base idrofila, che trattiene il calore, in cui sono dispersi principi attivi solidi o liquidi. Sono usualmente spalmati in strato spesso su una tela adatta e scaldati prima dell applicazione alla pelle.

18 Impiastri medicati Gli impiastri medicati sono preparazioni flessibili (cerotti medicati) che contengono uno o più principi attivi. Sono destinati ad essere applicati alla pelle. Sono preparati per mantenere i principi attivi in stretto contatto con la pelle così che possano essere assorbiti lentamente oppure agire come protettivi o cheratolitici. Gli impiastri medicati sono costituiti da una base adesiva, che può essere colorata, contenente uno o più princìpi attivi, spalmata come strato uniforme su un appropriato supporto fatto di prodotti naturali o sintetici. Non è irritante o sensibilizzante per la pelle. Lo strato adesivo è protetto con un adatto rivestimento che si toglie prima di applicare l'impiastro alla pelle. Quando si toglie, lo strato protettivo non deve staccare la preparazione dello strato esterno di sostegno. Gli impiastri medicati sono presentati in una varietà di misure adatte al loro uso previsto oppure in fogli più grandi da tagliare prima dell'uso. Aderiscono saldamente alla pelle applicando una lieve pressione e possono essere tolti senza causare danno apprezzabile.

19 Le caratteristiche chimico-fisiche degli eccipienti condizionano le proprietà delle pomate quali: potere solvente nei confronti del PA stabilità nei confronti degli agenti atmosferici stabilità del F nei confronti degli agenti atmosferici velocità di cessione del F biodisponibilità del F ECCIPIENTI PER POMATE Eccipienti lipofili: formano sulla pelle un film che impedisce la perspiratio insensibilis aumentando l idratazione dello strato corneo. Eccipienti idrofili: non possiedono proprietà idratanti se non addizionati ad agenti filmogeni o tensioattivi.

20 ECCIPIENTI LIPOFILI I. eccipienti lipofili che non incorporano acqua Grassi naturali Esteri della glicerina con acidi grassi (C10-18), saturi ed insaturi. Gliceridi solidi e liquidi mescolati formano un reticolo tridimensionale nel quale restano racchiusi i componenti liquidi La sugna o grasso di maiale era tra i grassi più usati in passato; l irrancidimento della sugna può essere ritardato dall aggiunta di antiossidanti (sugna benzoinata). Attualmente l uso di grassi naturali è molto raro. Sono utilizzati grassi saturi.

21 Vaseline naturali ed artificiali Le vaseline naturali si ottengono dalla rettificazione del petrolio e sono costituite da una miscela di idrocarburi alifatici saturi lineari (n-paraffine) o ramificati (paraffine ramificate) e idrocarburi aromatici. I vari componenti hanno consistenza fluida, semisolida e solida. La frazione solida forma la struttura tridimensionale che impartisce al prodotto la tipica consistenza e la plasticità. Sono eccipienti chimicamente inerti, per cui compatibili con la maggior parte dei composti chimici e con gli agenti atmosferici. A seconda dei trattamenti di purificazione si possono distinguere varie qualità come la vaselina bianca o la gialla. La buona qualità di una vaselina è indicata dalla sua duttilità (vaselina filante) data dalla presenza di microcristalli.

22 Siliconi Prodotti sintetici formati da una catena di atomi di silicio e di ossigeno alternati. Agli atomi di silicio sono poi legati gruppi metili, fenili, vinili, ecc. A seconda della lunghezza delle catene, natura dei gruppi legati al silicio e numero dei legami crociati, i siliconi possono essere liquidi, semisolidi o solidi. Elevata stabilità chimica e fisica. HO-Si(CH 3 ) 2 -[O-Si(CH 3 ) 2 ]n-o-si(ch 3 )-OH Es. Dimeticone, molto impiegato come prodotto antischiuma Miristato di isopropile Liquido incolore ed inodore, miscibile con quasi tutti gli oli, cere ed idrocarburi. Conferisce elevata proprietà di spandimento. CH 3 (CH 2 ) 12 COOCH(CH 3 ) 2

23 II. eccipienti lipofili che incorporano acqua Eccipienti in grado di incorporare acqua e soluzioni acquose di F formando emulsioni A/O la cui stabilità dipende dalla struttura tridimensionale della fase lipofila. Quanto più è solida questa struttura tanto maggiore è la quantità di acqua che può essere incorporata. Lanolina Prodotto anidro ottenuto mediante vari metodi di estrazione dall untume della lana, prodotto dalle ghiandole sebacee delle pecore. La F.U.XII stabilisce il quantitativo minimo che tale eccipiente deve essere in grado di assorbire (20ml/10g). Svantaggi: odore non a tutti gradito, reazione allergiche, facile ossidabilità.

24 Alcoli della lanolina Si preferiscono alla lanolina per gli inconvenienti visti in precedenza. Si ottengono per idrolisi alcalina della lanolina e separazione della frazione contenente il colesterolo ed altri alcoli sterolici e triterpenici. Il tenore di colesterolo non deve essere inferiore al 30%.

25 ECCIPIENTI IDROFILI Polietilenglicoli (PEG) Sono ottimi solventi per molti composti e possono quindi influire negativamente sul processo di ripartizione tra eccipiente e strato corneo. Formano sulla pelle film non occlusivi in grado di assorbire l acqua rilasciata dagli strati superficiali dell epidermide.

26 Idrocolloidi Composti macromolecolari in grado di formare geli con l acqua. buona tollerabilità faciltà di asportazione mediante acqua faciltà di inquinamento microbico (aggiunta di conservanti) tendenza a disseccarsi Es. Bentonite silicato di alluminio idrato caratterizzato da una struttura a tre strati tra i quali si interpongono le molecole d acqua dando luogo a rigonfiamento. In acqua aumenta la viscosità ed è quindi utilizzata come stabilizzante em. O/A o come eccipiente per pomate. I geli hanno proprietà tissotropiche. Il carattere idrofilo può essere trasformato in lipofilo per sostituzione degli ioni Al con gli ioni dimetildialchilammonio. In tal caso rigonfiamento in olii. Carbossipolimetilene (Carbopol ) Polimero sintetico costituito da catene di acido acrilico in presenza di allilsaccarosio. Ha una struttura reticolata e trova impiego in creme e geli.

27 Le pomate possono essere: medicate non-medicate o basi per pomate : emollienti o lubrificanti veicolo per la preparazione di pomate medicate

28 POMATE MEDICATE Le pomate devono svolgere la loro azione terapeutica nella pelle ed, in genere, negli strati immediatamente sottostanti allo strato corneo. Per tale motivo requisito ideale di una preparazione dermatologica è che il farmaco resti nella pelle e che solo una parte trascurabile possa raggiungere la circolazione sistemica.

29 Metodi per la preparazione di pomate medicate Le pomate possono distinguersi in base alle caratteristiche di solubilità del F nell eccipiente: 1. F disperso allo stato solido 2. F disciolto nell eccipiente 3. F disciolto nella fase A o O di un emulsione che puo essere O/A o A/O Per questi tre tipi di pomate corrispondono metodi diversi di preparazione Pomate con F dispersi allo stato solido si utilizzano a tale scopo polveri le cui particelle hanno un diametro non superiore a 20 µm (polveri impalpabili) e con un omogenea distribuzione delle dimensioni.

30 Il componente solido della pomata, previamente polverizzato, viene incorporato intimamente in una quantità minima di un eccipiente liquido (es. paraffina) secondo il metodo delle diluizioni geometriche. Le aggiunte successive di eccipiente vengono effettuate sempre secondo il metodo delle diluizioni geometriche. Operazione eseguibile in mortaio (scala di laboratorio) o mediante raffinatrici a cilindri (per almeno 2-3 Kg di polvere). Pomate con F in soluzione Caso poco frequente. Pomate-emulsioni A/O: aggiunta della fase A alla fase O sotto agit. alla stessa temp. O/A: generalmente si opera a temperature elevate (>70 C) aggiungendo la fase A a quella O. L agitazione può essere eseguita in mortaio o su mattonella mediante spatola metallica.

31 CONTROLLI SULLE POMATE La FU prescrive il saggio di sterilità per pomate destinato ad uso oftalmico o ad essere applicate su piaghe aperte o su pelle gravemente lesionata. Generalmente si utilizzano conservanti in idrogeli ed emulsioni. Altri controlli tecnologici: Contenuto in acqua: Es. perdita di peso all essiccamento (al calore). Caratteristiche reologiche: Es. reometri ad estrusione - valutazione della viscosità Capacità di spandimento estensometro Misura delle dimensioni Es. esame al microscopio