Le fasi dello sviluppo clinico. di un farmaco

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1 Le fasi dello sviluppo clinico Introduzione di un farmaco Lo sviluppo clinico di un farmaco viene abitualmente suddiviso in quattro «fasi». Le fasi I, II e III vanno dalla prima somministrazione all'uomo sino alla immissione in commercio del prodotto, mentre la fase IV include in senso lato tutti gli studi eseguiti dopo l'immissione in commercio. A causa della crescente complessità ed estensione dello sviluppo clinico ed anche in conseguenza della sua progressiva internazionalizzazione, non è tuttavia sempre agevole fare rientrare in uno schema così semplice un processo lungo ed articolato come quello della ricerca clinica con un nuovo farmaco. Si è così introdotta la ulteriore suddivisione della fase III in IIIA, comprendente gli studi eseguiti sino alla presentazione alle Autorità Sanitarie del dossier per la autorizzazione alla immissione in commercio, ed in IIIB, comprendente gli studi eseguiti tra tale presentazione e l'ottenimento della autorizzazione. Per quanto riguarda la fase IV, post-registrativa, va sottolineato che il già citato sviluppo multinazionale fa sì che oggi un prodotto venga regolarmente a trovarsi autorizzato o già in commercio in uno o più paesi (quindi in fase IV) mentre in altri si trova ancora in fase pre-registrativa (quindi in fase III). Se è vero che le fasi definiscono in modo generale l'andamento temporale dello sviluppo di un nuovo farmaco, tuttavia accade frequentemente che in fasi avanzate si eseguano studi che per caratteristiche, contenuti ed obiettivi siano tipici di fasi anteriori; ad esempio, un prodotto può trovarsi già in fase III quando si rende indispensabile eseguire studi tipici della fase I per definire le caratteristiche di biodisponibilità di una nuova formulazione o determinare il comportamento farmacocinetico in categorie particolari di pazienti. Pertanto, occorre considerare senza eccessivi schematismi e rigidità questa suddivisione e tenere presente che essa, introdotta negli Stati Uniti dall'organismo federale di controllo, la Food and Drug Administration, al fine di stabilire dei punti di riferimento comuni con le industrie

2 farmaceutiche, si è generalizzata come schema che da un lato facilita la comprensione dello stadio di sviluppo di un farmaco e dall'altro si rivela utile per l'industria come strumento di pianificazione. Non bisogna quindi dare alle fasi connotazioni di tipo scientifico ma semplicemente di riferimento schematico che implica comunque una ampia sovrapposizione temporale di studi clinici tipici di fasi diverse. FASE I Sono i primi studi nell'uomo, in genere in soggetti sani volontari, e comprendono lo studio della, della farmacocinetica, del metabolismo e della farmacodinamica In questa fase hanno luogo le prime somministrazioni all'uomo ed i primi studi volti ad acquisire informazioni sulle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche della nuova sostanza. Sono quindi studi aventi scopi solo conoscitivi e non terapeutici, tanto che viene da qualcuno definita come la fase della farmacologia clinica in senso stretto. Trattandosi, come si è detto, di studi che generalmente non hanno finalità terapeutiche, essi vengono abitualmente condotti in soggetti sani volontari ricoverati in idonee unità attrezzate e sotto la sorveglianza di personale medico con competenza in campo di farmacologia clinica: non sarebbe infatti etico nè scientificamente corretto utilizzare pazienti affetti da patologie che non riceverebbero beneficio alcuno dallo studio e le cui risposte potrebbero essere notevolmente modificate dalla patologia esistente e dai trattamenti concomitanti. Gli studi di fase I si pongono come obiettivo di acquisire una serie di conoscenze che, oltre a caratterizzare il farmaco, consentono anche di stabilire analogie e differenze con i dati rilevati negli studi preclinici sull'animale, fornendo importanti elementi di predittività sull'attivita terapeutica e sulla posologia da impiegare nell'uomo. Per alcune classi di farmaci (un esempio tipico è rappresentato dagli antineoplastici) non è evidentemente possibile utilizzare soggetti sani volontari e quindi anche le prime somministrazioni all'uomo hanno luogo in pazienti neoplastici con gli stessi obiettivi della fase I tradizionale. Nuovi problemi per gli studi di fase I sono oggi posti dai prodotti biotecnologici i quali, per il tipo particolare di struttura, possono determinare la formazione di anticorpi e, per il meccanismo d'azione, possono richiedere di essere impiegati soltanto in pazienti nei quali esista l'indicazione. Occorrerà quindi molta prudenza nell'avviare i primi studi nell'uomo con questi prodotti, in base alla loro struttura ed all'attività biologica posseduta, eventualmente limitandosi soltanto a somministrazioni singole.

3 FASE II Sono i primi studi nel paziente e portano alia definizione dell'intervallo di dosi attive Una volta acquisite le importanti informazioni degli studi di fase I, si procede agli studi di fase II nei quali l'attività del nuovo farmaco viene saggiata per la prima volta nel paziente. Anche questa fase è stata suddivisa in due stadi: - fase IIA, in cui vengono eseguiti i primi studi generalmente non comparativi, in condizioni aperte, miranti ad identificare il range di dosi efficaci ( «dose finding studies» ) ed a stimare in via approssimata anche l'entità dell'effetto; - fase IIB, in cui, sulla base dei dati acquisiti nelle fasi I e IIA, vengono avviati i primi studi comparativi (controllati) in confronto a placebo e/o a trattamento attivo, impostando l'esperimento clinico in modo corretto sotto il profilo biometrico e metodologico. Negli studi di fase II il numero di pazienti coinvolti è in genere relativamente piccolo ( ) ed i criteri di ammissione sono molto restrittivi, allo scopo di costituire campioni di soggetti che siano il più possibile omogenei e quindi possano dare minore variabilità di risposta. Lo scopo delle ricerche di questa fase è quindi raccogliere, mediante studi adeguatamente impostati ed eseguiti in condizioni sperimentali corrette, una conferma della efficacia terapeutica e della del farmaco nelle indicazioni elettive di impiego nell'uomo. Come trattamenti di confronto si utilizzeranno il placebo e/o una sostanza sicuramente attiva, in genere il farmaco di scelta già disponibile nell'indicazione oggetto di studio. La conclusione positiva degli studi di fase II, anche se non fornisce ancora la sicurezza che il prodotto corrisponda effettivamente alle attese sia per quanto concerne l'attività clinica che per la, consente tuttavia di raggiungere alcune importantissime informazioni ai fini dello sviluppo successivo: - la conferma della esistenza di una attività terapeutica; - la definizione delle dosi terapeuticamente attive; - una stima più corretta della nel paziente. Queste informazioni, oltre ad essere importanti sotto il profilo scientifico, lo sono anche sotto quello industriale in quanto consentono di decidere l'opportuna allocazione degli investimenti per l'ulteriore sviluppo del farmaco.

4 FASE III Consiste nella estensione degli studi controllati a casistiche più ampie e meno selezionate per una più accurata determinazione della effjcacja terapeutica e della Mentre il passaggio dalla fase I alla fase II rappresenta un cambiamento sostanziale per il tipo di studi e per l'oggetto degli stessi, il passaggio dalla fase II alla fase III implica cambiamenti di ordine quantitativo più che qualitativo e quindi maggiori impegni logistici ed organizzativi. Gli obiettivi principali restano la dimostrazione dell'efficacia terapeutica e della del farmaco da raggiungere mediante studi su campioni più ampi di pazienti ed in confronto ai farmaci più frequentemente impiegati nelle indicazioni oggetto di studio. Poichè nel contempo si sono resi disponibili i risultati degli studi tossicologici a medio-lungo termine, sarà possibile eseguire trattamenti più protratti sull'uomo, indagando sia l'effetto che la clinica e di laboratorio. Col progredire degli studi, si cerca anche di utilizzare criteri di inclusione ed esclusione meno restrittivi rispetto a quelli della fase II, allo scopo di ricorrere a casistiche meno selezionate e più vicine per caratteristiche reali d'impiego. Poichè questi studi richiedono in genere la raccolta di casistiche piuttosto ampie, è normale che essi siano organizzati sotto forma di studi multicentrici, ai quali cioè partecipano più centri ognuno dei quali contribuisce per una parte della casistica. Anche la fase III non è comunque solitamente in grado, a meno che non si tratti di un farmaco altamente innovativo, di fornire una valutazione precisa della e del rapporto benefici/rischi del nuovo prodotto. Questa dovrà essere raggiunta dalle esperienze successive alia commercializzazione. FASE IV Sono gli studi post-registrazione e si distinguono tra studi sperimentali e studi osservazionali Benchè la fase III porti alla raccolta di casistiche numerose, è raro che un dossier, al momento in cui viene sottoposto alle Autorità sanitarie per la richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio, comprenda più di casi. Questo numero è certamente sufficiente per rilevare eventi indesiderati a frequenza medio-alta (1/200-1/800) e generalmente riferibili all attività farmacologica specifica del prodotto (cosiddetti effetti di tipo A), ma è

5 tuttavia insufficiente per cogliere eventi a bassa frequenza (< 1/2000). Infatti, per avere una probabilita del 95% di cogliere almeno un evento a frequenza 1/1000, occorre trattare almeno 3000 soggetti. Inoltre, la popolazione di pazienti trattati nei trials in fase pre-registrativa ha caratteristiche peculiari in quanto si tratta di soggetti molto selezionati e seguiti in ambienti specialistici, ben diversi da quelli che poi riceveranno il farmaco nella pratica del medico di base. In questi pazienti possono perciò verificarsi condizioni non note precedentemente e favorenti l'insorgenza di eventi avversi anche gravi ma rari e non legati all'attività farmacologica specifica della sostanza quanto piuttosto a condizioni particolari di reattività individuale (cosiddetti effetti di tipo B). Debbono perciò realizzarsi, perchè essi si verifichino, le due condizioni della grande numerosità della popolazione esposta e della suscettibilità individuale, condizioni che evidentemente hanno maggiore probabilità di incontrarsi dopo l'immissione in commercio. La fase IV si caratterizza quindi essenzialmente per la sua collocazione temporale, comprendendo tutti gli studi che vengono eseguiti dopo la commercializzazione del farmaco.

6 Schema riassuntivo delle principali caratteristiche delle fasi dello sviluppo clinico di un farmaco Fase I: Tipo di Studi: non terapeutici; farmacologia umana generalmente volontari sani soggetti farmacocinetica metabolismo farmacodinamica Fase II A: Tipo di Studi: primi studi terapeutici orientativi, aperti pazienti accuratamente selezionati con patologia in cui il nuovo farmaco è elettivamente indicato soggetti identificazione del range di dosi attive ( doese finding ) identificazione della posologia ottimale conferma della farmacocinetica in popolazioni speciali (anziani, insufficienza renale, insufficienza epatica) Fase II B: Tipo di Studi: primi studi controllati in doppio cieco (placebo e/o prodotto attivo di confronto) pazienti accuratamente selezionati con patologia in cui il nuovo farmaco è elettivamente indicato soggetti conferma, in condizioni sperimentali corrette, delle dosi terapeutiche e della posologia ottimale

7 Fase III: Tipo di Studi: terapeutici pazienti; criteri di esclusione progressivamente meno restrittivi soggetti conferma dell attività terapeutica su popolazioni più ampie e meno selezionate farmacocinetica di popolazione interazioni principali Fase IV: Tipo di Studi: a) terapeutici b) osservazionali (farmacovigilanza) a) pazienti selezionati e trattati come nella fase III b) pazienti seguiti nella situazione naturale a) da poche centinaia a migliaia ( mega-trials ) b) tende all infinito i) conferma attività e in confronto ad altri prodotti nelle indicazioni autorizzate o in nuove indicazioni o con nuove posologie ii) stima del rapporto benefici/rischi iii) identificazione di eventi avversi importanti ma rari tratto da: R.Paoletti, S.Nicosia, F.Clementi, G.Fumagalli Farmacologia Clinica, Ed. UTET