CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRINCIPIO ATTIVO: DENOSUMAB

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1 REPORT HTA REGIONALE Decisioni CTR Data riunione: 16/11/2011 Decisione: INSERITO CON NOTA Nota ufficiale: la prescrizione e limitata ai dei soli centri autorizzati gia individuati dalla Regione Veneto fd per la prescrizione dei farmaci teriparatide e ormone tiroideo. La prescrizione dovra avvenire con compilazione del piano terapeutico e scheda di monitoraggio previsti da AIFA. La dispensazione viene limitata esclusivamente tramite la distribuzione diretta. Commenti: nello studio pivotal per l indicazione osteoporosi postmenopausale l'incidenza di nuove fratture vertebrali dopo 3 anni di trattamento e risultata significativamente maggiore nel gruppo placebo rispetto al gruppo di trattamento attivo, portando ad una riduzione del 68% del rischio relativo con denosumab. Dagli studi di supporto condotti verso alendronato, denosumab e risultato superiore al bisfosfonato nel miglioramento del puntoggio BMD lombare. Il piano terapeutico e la scheda di monitoraggio previsti dall AIFA ne restringe l utilizzo alle pazienti con punteggio della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < -4,0 (o < -5,0 per ultrasuoni falangi) o <-3 0 (o < -4,0 per ultrasuoni falangi), se presentano fattori di rischio aggiuntivi. La numerosita delle pazienti che risulterebbero candidabili al trattamento e quindi limitata. La Commissione esprime parere favorevole all inserimento del farmaco in PTORV limitatamente all indicazione osteoporosi post-menopausale, con obbligo di compilazione del piano terapeutico e della scheda di monitoraggio. Ritiene tuttavia necessario chiedere ulteriori informazioni all AIFA relativamente all altra indicazione presente nella scheda tecnica del farmaco (trattamento della perdita ossea associata a terapia ormonale ablativa in uomini con cancro alla prostata ad aumentato rischio di fratture). Non risulta chiaro, infatti, se il farmaco sia o meno rimborsato SSN per tale indicazione. Il farmaco e inserito nella lista dei farmaci in PHT e la Commissione ritiene indispensabile che la dispensazione venga fatta esclusivamente dalle farmacie ospedaliere e quindi con la modalita della distribuzione diretta. Questa modalita di distribuzione permettera infatti un maggiore monitoraggio dei pazienti in trattamento con denosumab e una riduzione dei costi di trattamento. CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRINCIPIO ATTIVO: DENOSUMAB INDICAZIONE OGGETTO DI VALUTAZIONE: trattamento dell osteoporosi in donne in post-menopausa ad aumentato rischio di fratture. NOME COMMERCIALE: PROLIA DITTA PRODUTTRICE: Amgen Europe FORMULAZIONE: 1 siringa sc 60 mg/ml Prezzo al pubblico: 312,79 ATC: M05BX04 CATEGORIA TERPAEUTICA: Altri farmaci che agiscono sulla struttura e mineralizzazione ossee CLASSE: A-PHT (il piano terapeutico comprende solo l indicazione nelle donne in post-menopausa). REGISTRO AIFA: SI Criteri di eleggibilità: - Età > o = 70 anni - Diagnosi di osteoporosi post-menopasusale con un aumentato rischio di fratture, - almeno una pregressa frattura osteoporotica femorale o vertebrale, - Valori di T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < -4,0 (o < -5,0 per ultrasuoni falangi), - oppure valori di T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < -3,0 (o < -4,0 per ultrasuoni falangi) e con almeno uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: 1

2 - storia familiare di fratture vertebrali e/o di femore; - artrite reumatoide e altre connettiviti - pregressa frattura osteoporotica al polso - menopausa prima 45 anni di eta' - terapia cortisonica cronica MODALITA PRESCRITTIVE: Rnrl: prescrizione di centri ospedalieri o specialisti (internista, ortopedico, reumatologo, fisiatra, geriatra). INDICAZIONE MINISTERIALE: trattamento dell osteoporosi in donne in post-menopausa ad aumentato rischio di fratture. Prolia riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e di femore. Trattamento della perdita ossea associata a terapia ormonale ablativa in uomini con cancro alla prostata ad aumentato rischio di fratture. Negli uomini con cancro alla prostata in trattamento con terapia ormonale ablativa, Prolia riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali. DATA REGISTRAZIONE EMA: 26/05/2010 REGISTRAZIONE FDA: si DATA AIC: 17/08/2011 Nota AIFA: -- MECCANISMO D AZIONE E POSOLOGIA Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) diretto contro il RANKL, al quale si lega con elevata affinità e specificità, prevenendo l attivazione del suo recettore RANK, presente sulla superficie degli osteoclasti e dei loro precursori [1]. Il blocco dell interazione tra RANKL e RANK inibisce la formazione, la funzionalità e la sopravvivenza degli osteoclasti, riducendo in tal modo il riassorbimento osseo, sia a livello corticale che trabecolare. La dose raccomandata è 60 mg somministrati come iniezione sottocutanea singola una volta ogni 6 mesi nella coscia, nell addome o nella parte posteriore del braccio. I pazienti devono ricevere un adeguato supplemento di calcio e vitamina D. Il farmaco, indicato anche per ridurre il rischio di fratture in uomini con cancro alla prostata in trattamento con terapia ormonale ablativa, non è tuttavia rimborsato in Italia per questa indicazione. La modalità prescrittivi di denosumab prevede infatti la compilazione del piano terapeutico (scheda di monitoraggio AIFA) che ne restringe l utilizzo secondo dei precisi criteri di eleggibilità (specificati sopra). ALTERNATIVE DISPONIBILI I trattamenti per la prevenzione di fratture vertebrali e non, in pazienti con osteoporosi in post-menopausa comprendono il ricorso a diverse strategie terapeutiche che vengono elencate nella tabella sottostante. Principio attivo Indicazioni ministeriali Via di somministrazione Classe di rimborsabilità PTORV Alendronato Trattamento dell'osteoporosi postmenopausale. os A nota 79* si Clodronato Osteolisi tumorale. Mieloma multiplo, iperparatiroidismo primario. Prevenzione e trattamento dell osteoporosi os, ev, sc C (classe A solo per osteolisi tumorale) si 2

3 postmenopausale. Risendronato Trattamento dell osteoporosi postmenopausale per ridurre il rischio di fratture vertebrali. os A nota 79* si Trattamento dell osteoporosi postmenopausale manifesta per ridurre il rischio di fratture dell anca. Prevenzione dell osteoporosi postmenopausale nelle donne ad aumentato rischio di osteoporosi (vedere paragrafo 5.1). Mantenimento o aumento della massa ossea nelle donne in postmenopausa in terapia corticosteroidea sistemica per periodi prolungati (oltre i tre mesi) con una dose uguale o superiore a 7,5 mg/die di prednisone o composti equivalenti. Ibandronato (Bonviva) Trattamento dell osteoporosi in donne in post-menopausa ad elevato rischio di frattura. È stata dimostrata una riduzione del rischio di fratture vertebrali; non è stata stabilita l efficacia sulle fratture del collo del femore. os, ev Formulazione os: A nota 79* Formulazione ev: H osp si Zoledronato (Aclasta) Trattamento dell osteoporosi nelle donne in post-menopausa negli uomini ad aumentato rischio di fratture, compresi quelli con una recente frattura dell anca da trauma lieve. Trattamento dell osteoporosi associata a terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi in donne in post-menopausa ev H-RNRL si 3

4 in uomini ad aumentato rischio di frattura. Trattamento del morbo di Paget osseo in adulti. Renelato di stronzio Trattamento dell osteoporosi nelle donne in postmenopausa per ridurre il rischio di fratture vertebrali e dell'anca os A nota 79* no Bazedoxifene trattamento dell osteoporosi postmenopausale in donne con aumentato rischio di fratture. os A nota 79* no Raloxifene Trattamento e prevenzione dell osteoporosi nelle donne dopo la menopausa. os A nota 79* no EVISTA riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali da osteoporosi, ma non quelle femorali. Ormone paratiroideo Trattamento dell osteoporosi in donne postmenopausa ad alto rischio di fratture sc A nota 79* con PT si con nota di equivalen za con teriparati de Teriparatide Trattamento dell osteoporosi nelle donne in postmenopausa e negli uomini ad aumentato rischio di frattura. Nelle donne in postmenopausa, è stata dimostrata una riduzione significativa nell incidenza delle fratture vertebrali e non vertebrali, ma non delle fratture femorali. sc A nota 79* Con PT si con nota di equivalen za con ormone paratiroid eo Trattamento dell osteoporosi indotta da una prolungata terapia con glucocorticoidi per via sistemica nelle donne e negli uomini ad aumentato rischio di frattura 4

5 Nota 79: la prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni di rischio: - soggetti di età superiore a 50 anni in cui sia previsto un trattamento > 3 mesi con dosi > 5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi: ac. alendronico, ac. risedronico, ac. alendronico + vitamina D3 - soggetti con pregresse fratture osteoporotiche vertebrali o di femore - soggetti di età superiore a 50 anni con valori di T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < - 4 (o < -5 per ultrasuoni falangi) - soggetti di età superiore a 50 anni con valori di T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < -3 (o < - 4 per ultrasuoni falangi) e con almeno uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: - storia familiare di fratture vertebrali e/o di femore - artrite reumatoide e altre connettiviti - pregressa frattura osteoporotica al polso - menopausa prima 45 anni di età - terapia cortisonica cronica ac. alendronico, ac. alendronico + vitamina D3, ac. risedronico, ac. ibandronico,, raloxifene, bazedoxifene, ranelato di stronzio. - soggetti che incorrono in una nuova frattura vertebrale moderata-severa o in una frattura di femore in corso di trattamento con uno degli altri farmaci della nota 79 (alendronato, alendronato+vit. D3, risedronato, raloxifene, ibandronato, ranelato di stronzio) da almeno un anno per una pregressa frattura vertebrale moderata-severa o una frattura di femore. Soggetti, anche se in precedenza mai trattati con gli altri farmaci della nota 79 (alendronato, alendronato+vit. D3, risedronato, raloxifene, ibandronato, ranelato di stronzio), che si presentano cumulativamente con 3 o più pregresse fratture vertebrali severe o di femore o con 2 fratture vertebrali severe ed una frattura femorale prossimale. teriparatide, ormone paratiroideo - soggetti di età superiore a 50 anni in trattamento da più di 12 mesi con dosi > 5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi e che si presentano con una frattura vertebrale severa o due fratture vertebrali moderate. Teriparatide La nota si applica su diagnosi e piano terapeutico, della durata di 6 mesi prolungabile di ulteriori periodi di 6 mesi per non più di altre tre volte (per un totale complessivo di 24 mesi), di centri specializzati, Universitari delle Aziende Sanitarie, individuate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA L'osteoporosi è una patologia degenerativa che colpisce l'apparato scheletrico, con un incremento del turnover osseo, una diminuzione della massa ossea con un conseguente elevato aumento del rischio di fratture [2]. Nelle donne anziane, l'osteoporosi è una patologia cronica molto comune ed è stata rilevata 5

6 una diminuzione della massa ossea in più della metà delle donne caucasiche. Come risultato, alcuni ricercatori hanno stimato che una donna di 50 anni ha il 40% di rischio di incorrere in una frattura da osteoporosi durante il rimanente corso della sua vita. Sebbene le fratture non-vertebrali siano associate a grave dolore e disabilità, le fratture vertebrali sono responsabili di una considerevole riduzione della qualità della vita, un aumento del rischio di ospedalizzazione e di mortalità e sono il tipo di fratture più frequenti tra le pazienti con osteoporosi. Inoltre, le pazienti che hanno già fatto esperienza di fratture vertebrali sono anche quelle maggiormente a rischio di nuove fratture. LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI Le linee guida italiane della SIOMMMS [3] sono antecedenti la registrazione del denosumab e non contemplano quindi il farmaco tra le alternative per il trattamento dell'osteoporosi postmenopausale, elencandolo tuttavia tra i farmaci in via di approvazione. Le linee guida AACE (American Association of Clinical Endocrinology) [4] sull osteoporosi postmenopausale, aggiornate a fine 2010, raccomandano le seguenti strategie terapeutiche: - prima linea di trattamento: alendronato, risendronato, acido zoledronico e denosumab (livello A1 di raccomandazione) - seconda linea di trattamento: ibandronato (livello A1 di raccomandazione) - raloxifene come seconda o terza linea di trattamento (livello A1 di raccomandazione) - calcitonina come ultima linea di trattamento (livello C2 di raccomandazione) - teriparatide per i pazienti con elevato rischio di frattura o che hanno fallito la terapia con bisfosfonati (livello A1 di raccomandazione) ANALISI DEGLI STUDI CLINICI DATI DI EFFICACIA L'efficacia di denosumab nell'ostoporosi post-menopausale è stata dimostrata principalmente in uno studio di fase III [5], controllato con placebo, in doppio cieco su 7868 donne di età compresa tra 60 e 90 anni, che presentavano un punteggio T di densità minerale ossea, misurato nel tratto lombare della colonna vertebrale o nell'anca compreso tra -2,5 e -4. Le partecipanti allo studio dovevano essere donne in buona salute e non dovevano essere trattate con farmaci che interagissero con il metabolismo osseo o con bisfosfonati per un periodo superiore a 3 anni. Tutti i soggetti, randomizzati a denosumab 60 mg sottocute ogni 6 mesi o placebo, hanno ricevuto una terapia supplementare giornaliera di calcio (>1g) e vitamina D (>400 UI). L'endpoint primario dello studio era l'incidenza di nuove fratture vertebrali dopo 3 anni di trattamento. Endpoint secondari erano il tempo alla prima frattura non vertebrale e il tempo alla prima frattura all'anca. La percentuale di pazienti che sono andate incontro a fratture vertebrali dopo 3 anni di trattamento è stata significativamente maggiore nel gruppo placebo rispetto al gruppo di trattamento 6

7 attivo, portando ad una riduzione del 68% del rischio relativo con denosumab (p<0.0001) che si è mantenuta simile durante tutti e 3 gli anni dello studio. Denosumab ha dimostrato di ridurre in maniera statisticamente significativa l'incidenza di fratture non vertebrali (6.5% nel gruppo denusumab vs 8.0% nel gruppo placebo, p=0.01) e di fratture dell'anca (0.7% denosumab vs 1.2% placebo, p=0.04). Una recente pubblicazione [6] ha illustrato i risultati di un analisi post-hoc che includeva le donne con fattori di rischio particolarmente elevati per fratture, analizzando i seguenti sottogruppi di pazienti: pazienti con almeno 2 pregresse fratture vertebrali o almeno una se di elevato grado di deformità, età >75 anni, punteggio BMD di 2.5 o inferiore. I risultati dell analisi hanno dimostrato che denosumab riduce significativamente il rischio di nuove fratture vertebrali in questi sottogruppi di pazienti. I dettagli sono riportati in tabella. Nella Scientific Discussion [7] sono inclusi degli studi di supporto. Due di questi sono stati condotti verso alendronato [8,9]. Il primo [8] è stato condotto su 1189 donne in postmenopausa randomizzate a ricevere denosumab 60 mg sottocute ogni 6 mesi o alendronato 70 mg per via orale ogni settimana. Lo studio è stato condotto in doppio cieco e denosumab si è dimostrato non inferiore ad alendronato nella variazione del punteggio di BMD dell anca a 12 mesi ed anche il risultato del test di superiorità (end point secondario) si è dimostrato statisticamente significativo a favore di denosumab. L'altro studio [9] intendeva valutare l'efficacia di denosumab 60 mg sottocute ogni 6 mesi in donne in postmenopausa con basso BMD trattate precentemente con alendronato 70 mg a settimana versus la prosecuzione della terapia con alendronato. Le pazienti trattate con denosumab hanno migliorato in maniera significativa il punteggio BMD lombare, dell'anca e della testa del femore rispetto a quelle in terapia con alendronato. Tabella 1(Appendice) DATI DI SICUREZZA Dagli studi condotti su donne i postmenopausa denosumab risulta ben tollerato e gli eventi avversi riportati hanno una frequenza simile rispetto a quelli riportati nelle pazienti trattate con placebo o con alendronato [7]. Dallo studio su 7868 donne con PMO non sono state rilevate differenze significative tra le pazienti in trattamento con il farmaco rispetto alle pazienti in trattamento con placebo nell'incidenza di eventi avversi, eventi avversi seri o pazienti che hanno abbandonato lo studio a causa di eventi avversi [5]. Sono stati riportati 4 casi di infezioni opportunistiche nel gruppo denosumab e 3 nel gruppo placebo e anche l'incidenza di cancro, eventi cardiovascolari e infezioni gravi, sono risultate simili nei 2 bracci. Gli eventi avversi riportati con frequenza maggiore nel braccio denosumab rispetto al placebo sono stati: eczema (3.0% vs 1.7%), flatulenza (2.2% vs 1.4%) e 12 soggetti trattati con denosumab hanno riportato eventi avversi seri di cellulite (infiammazione del connettivo) rispetto a 1 soggetto del gruppo placebo. Nello studio in cui sono state randomizzate 1189 pazienti a denosumab o alendronato [8], non sono state osservate differenze significative nell'incidenza globale di eventi avversi, inclusi quelli di natura gastrointestinale, infezioni e neoplasie. La maggior parte è risultata essere di grado medio o moderato. Riguardo alle alterazioni dei parametri di laboratorio, l'ipocaliemia è stata di grado medio e transitoria nelle pazienti che ricevevano contestualmente al farmaco supplementi di vitamina D e calcio. La Scientific Discussion dell'ema [7] riporta una segnalazione da parte della ditta, a febbraio 2010, di un caso di osteonecrosi della mandibola, registrato in una donna di 83 anni inclusa nell'estensione in aperto dello studio sulla PMO. A seguito di questo episodio, considerato probabilmente correlato al trattamento 7

8 con denosumab, sono state modificate la scheda tecnica ed il foglio illustrativo del prodotto. Dagli studi non è emersa produzione di anticorpi anti-denosumab nei pazienti trattati con il farmaco[7]. ALTRI REPORT DI HTA I reports dello Scottish Medicine Consortium [10] e del NICE [11] esprimono parere positivo al rimborso del farmaco nella prevenzione primaria e secondaria delle fratture osteoporotiche in donne in postmenopausa, limitandone però l utilizzo alle pazienti che rispettino le seguenti condizioni: - densità minerale ossea (BMD) T-score <-2.5 e > o = a 4, - non trattabili con bisfosfonati a causa di controindicazioni, intolleranza o qualora non siano in grado di rispettare le istruzioni specifiche per l utilizzo dei bisfosfonati. ANALISI ECONOMICHE STUDI DISPONIBILI In letteratura sono presenti 2 studi che hanno valutato la costo-utilità di denosumab nell osteoporosi postmenopausale. Uno studio Belga del 2011 [12] ha confrontato la costo-utilità di denosumab vs i bisfosfonati orali in un ampia popolazione di donne che comprende il spottogruppo con osteoporosi post-menopausale (età 60 anni), sviluppando un modello di Markov con orizzonte temporale di 3 anni col punto di vista del Sistema Sanitario. Nel sottogruppo di donne con frattura pregressa è risultato: 1) denosumab vs alendronato branded ICER = /QALY; 2) denosumab vs alendronato generico ICER = / QALY; 3) denosumab vs risendronato ICER = / QALY. Le analisi di sensibilità univariate evidenziano che denosumab diventa ancora più conveniente nei pazienti più anziani. L analisi multivariata evidenzia che ad una soglia di per QALY guadagnato denosumab è costo efficace nel 89% dei pazienti. Uno studio Svedese del 2011 [13] ha confrontato la costo-utilità di denosumab vs placebo vs risendronato vs alendronato vs ranelato di stronzio, in una popolazione con osteoporosi post-menopausa che sviluppando un modello di Markov a 5 anni col punto di vista della Società. Nello studio però non risulta esplicito se i costi coperti siano solo quelli del SSN o anche quelli sostenuti dai pazienti. Nel sottogruppo di pazienti con una precedente frattura vertebrale denosumab risulta sempre sotto la soglia dei /QALY; questi valori migliorano al crescere dei valori del T-score. Il denosumab in questa sottopopolazione, come nello studio precedente, ha mostrato i migliori risultati. Complessivamente i 2 modelli sembrano in parte poter essere considerati trasferibili alla nostra realtà anche se rimangono delle perplessità sulla stima dei costi degli eventi avversi, non del tutto chiari soprattutto nel secondo studio. 8

9 Tabella 2(Appendice) COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO Il denosumab è un farmaco di classe A con un prezzo al pubblico per confezione (una siringa da 60 mg per confezione) di 312,79 IVA inclusa. Ogni anno vengono somministrate 2 siringhe per paziente. Il costo annuale della terapia è influenzato in maniera rilevante dalla modalità distributiva scelta. Nelle tabelle successive si presenterà pertanto il costo del trattamento in funzione della modalità distributiva. Costo denosumab Farmaco Dosaggio Costo annuale Distribuzione Diretta* Costo annuale Distribuzione per Conto (DPC)** Costo annuale Distribuzione Convenzionata # Denosumab 1 siringa da 60 mg 1 volta ogni 6 mesi *Per la distribuzione diretta si è considerato il costo ex-factory **Per la DPC si è considerato un costo aggiuntivo di 10 per ogni confezione distributiva (Accordo tra le ASL della Provincia di Verona e Federfarma) #Per la convenzionata si è considerato uno sconto del 19% sul prezzo al pubblico al netto dell IVA. L n 289, art 52 c.6 Costo alternative. Principio attivo Dosaggio Costo all ospedale per anno di terapia per farmaci di fascia H Costo al pubblico per anno di terapia Note Raloxifene 1 cpr da 60mg die 451,43 Farmaco in PTORV Brevettato e in scadenza nel 2013 Acido ibandronico os 1 cpr 150 mg al mese 498,24 Acido ibandronico ev 1 fl da 3mg ogni 3 mesi 301,86 Non è stato calcolato il costo al pubblico in quanto è un farmaco di classe H Acido clodronico os 1 cpr da 400 mg gg per 30 gg, seguiti da 260,04-790,96 9

10 60 gg di sospensione 1 cpr da 400 mg die Acido clodronico ev 1 fiala da 100 mg ogni 7-14 gg 54,6 109,2 Acido alendronico 1 cpr da 70 mg ogni 7 gg 1 cpr da 10 mg al giorno 199, Acido alendronico / colecalciferolo 1 cpr da 70 mg a settimana 312,52 Acido zoledronico 1 fiala da 5 mg anno 276,93 Non è stato calcolato il costo al pubblico in quanto è un farmaco di classe H Acido risedronico os 1 cpr da 35 mg a settimana 184,47 Teriparatide 20 mg die 6.943,64 Ormone paratiroideo 100 mcg die 6.523,98 ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET Popolazione Target La ditta non ha presentato nessuna stima sulla popolazione target eleggibile al trattamento. Sulla base dei criteri di eleggibilità definiti da AIFA, Uvef non è stato in grado di fornire una stima della stessa. Budget Impact Analysis La ditta ha presentato un analisi di impatto di budget confrontando uno scenario in cui non era presente il denosumab con uno in cui a tutti i farmaci attualmente in commercio poteva essere sostituito il denosumab. L analisi si è concentrata sui costi dei trattamenti e delle ospedalizzazioni da fratture osteoporotiche in una popolazione femminile con età 70 anni e un T score <-3.0. L analisi è stata presentata a 3 anni con un tasso di introduzione nel 1 anno di 3,5%, nel 2 di 5,2% e nel 3 del 8%. La ditta ha stimato, per l Italia (manca l analisi per il Veneto), che l introduzione di denosumab comporti un risparmio per la sola spesa farmaceutica di e per quella sanitaria totale di il primo anno, fino a (farmaceutica) e (sanitaria totale) il terzo. L analisi presenta importanti criticità: 10

11 1) I risparmi nella Spesa farmaceutica sono dovuti principalmente alla sostituzione tra denosumab e i trattamenti più costosi, mentre in realtà il farmaco si potrebbe sostituire anche ai comparator meno costosi, anche perché per alcune molecole scadrà nel prossimo futuro il brevetto e quindi diventeranno generici. Inoltre, la ditta ha considerato un costo di denosumab di 379 ossia considerando solo lo scenario con la distribuzione diretta. 2) I risparmi sulla Spesa Sanitaria totale sono influenzati oltre che dai farmaci dal minor numero di fratture che si avrebbero grazie all utilizzo di denosumab e alla sua maggiore efficacia rispetto ai comparator. La grande criticità di questa parte dell analisi è dovuta all utilizzo di confronti indiretti non necessariamente appropriati; infatti mentre per i risultati di efficacia dei comparator si è utililizzata una metanalisi del 2008 del NICE [14], per il denosumab si sono utilizzati i dati dello studio clinico FREEDOM [5]. I dati quindi potrebbero essere non confrontabili. L introduzione di denosumab difficilmente si può tradurre in un risparmio dei costi, ma d altra parte non sembra essere il più costoso tra i farmaci in commercio. La spesa e il suo possibile incremento sembra invece molto influenzata dalla modalità distributiva scelta, in particolare il ricorso alla convenzionata sembra (da un punto di vista finanziario) molto sfavorevole per la Regione. BIBLIOGRAFIA 1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 2. Charles H. Drugs 2006; 66 (10): Adami S. et al, Reumatismo 2009, vol 61 suppl. X. 4. Watts N.B. et al, Endocrine Practise 2010, 16 suppl.3 5. Cummings S.R. et al, N Engl J Med 2009; 361: Booner S. et al, J Cin Endocrinol Metab 2011 ; 96(6) : (accesso del 02/11/2011) 8. Brown J P et al, J Bone Miner Res 2008; 24: Kendler D. L. et al, 2010,J Bone Miner Res 2010, 25(1) : (accesso del 02/11/2011) (accesso del 02/11/2011) 12. Hiligsmann M et al, Pharmacoeconomics 2011, 29(10) : Jonsson B et al, Osteoporos Int 2011, 22:

12 14. Osteoporosis evidence reviews SINTESI Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) diretto contro il RANKL. La dose raccomandata è 60 mg somministrati come iniezione sottocutanea singola una volta ogni 6 mesi. I trattamenti per la prevenzione di fratture vertebrali e non, in pazienti con osteoporosi in post-menopausa comprendono il ricorso a diverse strategie terapeutiche. I farmaci maggiormente utilizzati a questo scopo appartengono alla categoria dei bisfosfonati: soprattutto alendronato, risendronato e zoledronato. L'ormone paratiroiedeo e la teriparatide sono raccomandati in quelle pazienti che presenteno un elevato rischio di fratture dopo fallimento della terapia con bisfosfonati. Le linee guida italiane della SIOMMMS sono antecedenti la registrazione del denosumab e non contemplano quindi il farmaco tra le alternative per il trattamento dell'osteoporosi postmenopausale, elencandolo tuttavia tra i farmaci in via di approvazione. Le linee guida AACE sull osteoporosi postmenopausale, aggiornate a fine 2010, raccomandano con livello A1 come prima linea di trattamento denosumab, alendronato, risendronato e acido zoledronico. L'efficacia di denosumab nell'ostoporosi post-menopausale è stata dimostrata principalmente in uno studio di fase 3, controllato con placebo, condotto in doppio cieco su 7868 donne che presentavano un T score compreso tra -2,5 e 4, randomizzate a denosumab 60 mg sottocute ogni 6 mesi o placebo. L'endpoint primario dello studio era l'incidenza di nuove fratture vertebrali dopo 3 anni di trattamento: tale percentuale è stata significativamente maggiore nel gruppo placebo rispetto al gruppo di trattamento attivo, portando ad una riduzione del 68% del rischio relativo con denosumab (p<0.0001) che si è mantenuta simile durante tutti e 3 gli anni dello studio. Nella Scientific Discussion sono inclusi degli studi di supporto. Due di questi sono stati condotti verso alendronato. Il primo, condotto su 1189 donne in postmenopausa randomizzate a ricevere denosumab 60 mg sottocute ogni 6 mesi o alendronato 70 mg per via orale ogni settimana. Denosumab si è dimostrato non inferiore ad alendronato nella variazione del punteggio di BMD lombare a 12 mesi ed anche il risultato del test di superiorità si è dimostrato statisticamente significativo a favore di denosumab. L'altro studio intendeva valutare l'efficacia di denosumab 60 mg sottocute ogni 6 mesi in donne in postmenopausa con basso BMD trattate precedentemente con alendronato 70 mg a settimana verso la prosecuzione della terapia con alendronato. Le pazienti trattate con denosumab hanno migliorato in maniera significativa il punteggio BMD lombare, dell'anca e della testa del femore rispetto a quelle in terapia con alendronato. Dagli studi condotti su donne i postmenopausa denosumab risulta ben tollerato e gli eventi avversi riportati hanno una frequenza simile rispetto a quelli riportati nelle pazienti trattate con placebo o con alendronato. Dallo studio su 7868 donne con PMO non sono state rilevate differenze significative tra le pazienti in trattamento con il farmaco rispetto alle pazienti in trattamento con placebo nell'incidenza di eventi avversi, eventi avversi seri o pazienti che hanno abbandonato lo studio a causa di eventi avversi. Sono stati riportati 4 casi di infezioni opportunistiche nel gruppo denosumab e 3 nel gruppo placebo e anche l'incidenza di cancro, eventi cardiovascolari e infezioni gravi, sono risultate simili nei 2 bracci. Gli eventi avversi riportati con frequenza maggiore nel braccio denosumab rispetto al placebo sono stati: eczema, flatulenza e 12 soggetti trattati con denosumab hanno riportato eventi avversi seri di cellulite rispetto a 1 soggetto del gruppo placebo. La Scientific Discussion dell'ema riporta una segnalazione da parte della ditta, a febbraio 2010, di un caso di osteonecrosi della mandibola, registrato in una donna di 83 anni inclusa nell'estensione in aperto dello studio sulla PMO. A seguito di questo episodio, considerato probabilmente correlato al trattamento con denosumab, sono state modificate la scheda tecnica ed il foglio illustrativo del prodotto. I reports dello Scottish Medicine Consortium e del NICE esprimono parere positivo 12

13 al rimborso del farmaco nella prevenzione primaria e secondaria delle fratture osteoporotiche in donne in post-menopausa, limitandone però l utilizzo alle pazienti che rispettino le seguenti condizioni: densità minerale ossea (BMD) T-score <-2.5 e > o = a 4, non trattabili con bisfosfonati a causa di controindicazioni, intolleranza o qualora non siano in grado di rispettare le istruzioni specifiche per l utilizzo dei bisfosfonati. In letteratura sono presenti 2 analisi di costo-utilità sviluppate attraverso dei modelli di markov a 3 e 5 anni. I due studi sviluppati in Belgio e in Svezia, hanno mostrato la convenienza di denosumab,; lo studio belga stabilisce che ad una soglia di / QALY denosumab è costo-efficace con una probabilità del 89%, mentre lo studio svedese (stessa soglia) evidenzia che denosumab è costo efficace nel 100% dei casi. La ditta ha presentato un analisi di budget in cui si stimano dei risparmi importanti. UVEF ha considerato l analisi poco attendibile ed eccessivamente favorevole al farmaco, sottolineando che nonostante sia difficile poter ipotizzare dei risparmi, denosumab ha un costo in linea con alcuni dei trattamenti di confronto, mentre è più elevato vs i bisfosfonati generici, ma molto inferiore a teriparatide e ormone paratiroideo. Si può ipotizzare che l introduzione del farmaco, limitata dai criteri di inclusione AIFA, non comporti un incremento sostanziale nella spesa regionale. Il possibile incremento di spesa, viceversa, sembra essere maggiormente influenzato dalla modalità distributiva adottata, infatti la distribuzione diretta e la DPC rispetto alla convenzionata, da un punto di vista finanziario, sembrano molto favorevoli. 13

14 APPENDICE Tabella 1 Referenza n. pazienti, patologia, trattamenti Disegno/Fase Misura di esito primario Risultati su outcome primario Jadad score* Cummings S.R. NEJM 2009 [5] Studio FREEDOM 7868 pz di età compresa tra 60 e 90 anni e BMD anca o vertebrale <-2,5. Trattamento: - denosumab sc Q6M [N=3933] - placebo sc Q6M [N=3935] Trattamento di 36 mesi RCT, doppio cieco, analisi ITT, di superiorità / III 1 : % di nuove fratture vertebrali 2.3% denosumab vs 7.2% placebo, RRR: 68% (p<0.001) 5 Booner S. J Cin Endocrinol Metab, 2011 [6] Analisi post hot studio FREEDOM sui seguenti sottogruppi di pazienti: - pz con > 2 fratture vertebrali o > frattura vertebrale di elevata deformità [N=759] - età >75 anni [N=2790] - BMD femore <-2.5 [N=2471] RCT, doppio cieco, analisi ITT, di superiorità / III 1 : % di nuove fratture vertebrali - pz con > 2 fratture vertebrali o > frattura vertebrale di elevata deformità : 16,6%placebo vs 7.5% denosumab, (p<0.001) - età >75 anni: 2.3% placebo, 0.9% denosumab, (p<0.01) - BMD femore <-2.5: 2.8% placebo vs 1.4 % denosumab, (p=0.02) 5 14

15 Referenza n. pazienti, patologia, trattamenti Disegno/Fase Misura di esito primario Risultati su outcome primario Jadad score* Kendler, JBMR 2010 [9] 504 pz>55 anni con BMD lombare o femorale da - 2 a -4 che avevano ricevuto alendronato per almeno 6 mesi. Trattamento: run-in con alendronato in aperto [N=504], poi randomizzazione: - denosumab sc Q6M + placebo os QW [N=251] - alendronato os QW + placebo sc Q6M [N=251] Trattamento di 12 mesi RCT, doppio cieco, duble dummy,analisi ITT, di non inferiorità prima e poi superiorità/ III 1 : variazione % del punteggio BMD dell'anca a 12 mesi 1.90% donusumab vs 1.05% alendronato, differenza di 0.85% (IC95% 0.44% %, p<0.0001) 4 Brown J.P., JBMR 2009 [9] Studio STAND 1189 pz con puntegio BMD lombare o femorale <- 2. Trattamenro: - denosumab sc Q6M [N=594] - alendronato os QW [N=595] Trattamento di 12 mesi RCT, doppio cieco, duble dummy,analisi ITT, di non inferiorità prima e poi superiorità/ III 1 : variazione % del punteggio BMD dell'anca a 12 mesi 3.5% denosumab vs 2.5 alendronato, differenza di 1.0% (IC 95%, 0.7%- 1.2%, p<0.0001) 5 15

16 Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. ITT: intention to treat; RRR: riduzione del rischio relativo; BMD: body mineral density, Q6M: ogni 6 mesi; QW: ogni settimana APPENDICE 16

17 Tabella 2 Referenza Tipo di analisi e confronti Nazione/ Punto di Vista Hiligsmann et al 2011 [13] Analisi di costo-utilità. Modello di markov Analisi Sensibilità multivariata / denosumab vs alendronato branded vs alendronato generico vs risendronato Belgio / SSN Pazienti e Time Horizon Pazienti con osteoporosi post menopausale ed una pregressa frattura / 3 anni Misura di efficacia / Misure di Costo QALY / Costi diretti Sanitari Risultati BaseCase = 1) denosumab vs alendronato branded ICER = /QALY; 2) denosumab vs alendronato generico ICER = / QALY; 3) denosumab vs risendronato ICER = / QALY. Analisi di sensibilità = Con una soglia di per QALY guadagnato denosumab è costo efficace nel 89% dei pazienti. Jonsson et al 2011 [14] Analisi di costo-utilità. Modello di markov Analisi Sensibilità multivariata / denosumab vs alendronato generico vs risendronato vs ranelato di stronzio Svezia / Società Pazienti con osteoporosi post menopausale ed una pregressa frattura vertebrale/ 5 anni QALY / Costi diretti Sanitari (non chiaro se sono presente anche i costi sostenuti dai pazienti e non a carico del SSN) BaseCase = Denosumab risulta sempre sotto al soglia di per QALY guadagnato. 17