ANATOMIA PATOLOGICA Glomerulonefriti riassunto puntata precedente GLOMERULONEFRITI. INTERSTIZIALI Riassunto delle puntate precedenti

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1 ANATOMIA PATOLOGICA Glomerulonefriti riassunto puntata precedente GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE E NEFRITI INTERSTIZIALI Riassunto delle puntate precedenti

2 L arteria renale riceve circa 1/5della gettata sistolica Il 95% irrora la corticale, cale, il 5% la midollare Considereremo: IPERTENSIONE DANNO CORTICALE IPOTENSIONE E DANNO MIDOLLARE Principi fisiologia renale Determinanti della normale pressione e ruolo del rene Ipertensione e rene Patologia dell ipertensione Patogenesi dell pertensione essenziale Patogenesi dell ipertensione secondaria Target fisiologici nella gestione dell ipertensione Danno miocardico Danno vascolare

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4 Relazione ipertensione e danno renale Danno renale/patologie l renali producono ipertensione Ipertensione crea danno renale sia diretto (GS) che indiretti (Ag) Danno Renale Ipertensione feed-back loop

5 Patogenesi ipertensione renina-angiotensina GFR Renina da JGA Aldosterone Angiotensina II Ritenzione sodica Volume ematico Vasocostrizione Resistenze perifer IPERTENSIONE

6 Lesioni elementari del glomerulo danno interstiziale Obiettivo della lezione e di dare gli strumenti per accedere alla clinica nefrologica attraverso la morfologia delle lesioni i glomerulari ed il loro significato clinico e laboratoristico Topografia del rene e del glomerulo Lesioni elementari Glomerulonefriti l primitive Glomerulonefriti secondarie dellantonio.giacomo@hsr.it HSR

7 Aspetti macro rene normale

8 La regola del 4 nel rene macro Glomeruli: li filtrazione i Tubuli:riassorbimento Vasi: nutrimento Interstizio: ti i supporto, chemochine hi

9 La regola del 4 nel glomerulo micro

10 Biopsia renale Sotto guida ecografica: 2 agobiopsie per le tre metodiche: MO IF ME MO EE PASD TRICROMICA ARGENTICA IF IgA,G,M, C3,C1q, catene leggere, fibrinogeno ME acetato d uranile citrato di piombo Valutare adeguatezza secondo sospetto clinico Rapporto fra il calibro dell'ago e le complicanze postbioptiche Calibro ago (Gauge) Macroematuria Ematoma clinico % 2.2% % 1.9%

11 Aspetti istologici

12 definizioni termini istologici RENE Focale : meno dell 80% ( 50% nel LES) RENE Diffuso: piu dell 80% GLOMERULO Segmentario: meno del 50% del glomerulo GLOMERULO Globale ( glomerulare) piu del 50% del glomerulo

13 Proliferazione Lesioni elementari Mesangiali Endoteliali Epiteliali viscerali Epiteliali parietali ( semilune) Aumento del mesangio Ispessimento membrane Infiltrazione leucocitaria Per cellularita l Per accumulo ALTRE ALTERAZIONI: IALINOSI NECROSI

14 GLOMERULONEFRITI Definizione Affezioni che colpiscono i glomeruli ed occupano p il secondo/terzo posto p tra le cause di insufficienza renale cronica terminale* (nei paesi sottosviluppati occupano il primo posto). * Il primo posto è occupato dal diabete e dell ipertensione arteriosa

15 GLOMERULONEFRITI Definizione 1) Forme primitive: interessano in prima istanza i reni (glomeruli). 1a) Forme primitive idiopatiche: - rappresentano la maggior parte di tutte le forme primitive - l'etiologia è poco conosciuta. 1b) Forme primitive non idiopatiche: - compaiono dopo un preciso evento, p.e. un processo infettivo batterico o virale. 2) Forme secondarie: il danno glomerulare è solo un aspetto della malattia principale i che colpisce anche altri organi (p.e. collagenopatie, vasculiti, neoplasie).

16 GLOMERULONEFRITI Le diverse patologie glomerulari sono definite in base alle caratteristiche alterazioni del reperto bioptico. -microscopia ottica (MO) -immunofluorescenza (IF) -microscopia elettronica (ME)

17 10 piccole differenze

18 GLOMERULONEFRITI immunoflorescenza I depositi elettron-densi riscontrabili in microscopia elettronica rappresentano IC, e tale origine è stata confermata con l'ausilio dell'if. Viene eseguita incubando il tessuto renale con anticorpi p fluorescinati diretti contro le diverse classi di immunoglobuline (IgG( IgG, IgA, g IgM) g e componenti p della cascata complementare (C3, C4) o fibrina ed osservandoli a luce ultravioletta.

19 GLOMERULONEFRITI immunoflorescenza L'IF ha h il vantaggio t i di poter t -identificare le Ig importante ai fini diagnostici. p.e. e la nefropatia IgA è caratterizzata da una proliferazione mesangiale focale o diffusa con deposito di IgA nel mesangio. -individuare id anticorpi i rivolti i contro t antigeni i della d MBG aderiscono alla MBG in modo diffuso ed uniforme formando una deposizione di IgG con pattern lineare (in contrasto con il pattern dei disordini mediati da IC). -individuare id i componenti antigenici i i degli d IC, p.e. DNA nel LES, virus dell'epatite B ed antigeni batterici.

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21 GLOMERULONEFRITI: microscopia elettronica Rappresenta il mezzo più valido per individuare le alterazioni della parete capillare glomerulare dei depositi immunitari dei danni pedicellari Quando gli IC sono presenti, i depositi elettrondensi (molecole di antigeni e anticorpi) sono granulari +/- omogenei

22 GLOMERULONEFRITI: microscopia elettronica - Subepiteliale.. I depositi sono fra le cellule epiteliali e la MBG. Essi possono apparire -amorfi -densi (chiamati anche depositi epimembranosi) -ad ad humps semilunare? caratteristici della GNF acuta post-infettiva - Subendoteliale.. I depositi sono fra cellule endoteliali e MBG. - Mesangiale.. Idepositisononellamatrice I sono nella mesangiale.

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26 Glomerulonefriti PRIMITIVE 6 5e

27 Glomerulonefriti SECONDARIE E UNO SCHEMA!

28 GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE Le principali sindromi cliniche delle glomerulonefriti sono: - GN con prevalente sindrome nefritica - GN con prevalente sindrome nefrosica - Anomalie urinarie - Insufficienza renale acuta - Insufficienza renale cronica

29 SINDROME NEFROSICA Proteinuria >3 g/die spesso selettiva con perdita cariche Riduzione proteine sieriche (< 6g/100 ml) con ipoalbuminemia (< 2,5 g/dl)ed incremento beta 2 Edemi dorso piedi e periorbitale Iperlipidemia ( colesterolo, trigliceridi )

30 SINDROME NEFRITICA La sindrome nefritica è caratterizzata da ematuria associata a cilindri ematici, ipertensione arteriosa, edema. La proteinuria, generalmente presente, non supera i 3 g nelle 24 ore Sono presenti i segni dell insufficienza renale: - aumento della creatininemia - riduzione i del filtrato t glomerulare l e quindi della clearance E presente ipertensione arteriosa.

31 GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE Le glomerulonefriti primitive con prevalente sindrome nefrosica sono: Glomerulonefrite a lesioni minime, Glomerulonefrite focale o segmentaria,glomerulonefrite membranosa, Glomerulonefrite l membranoproliferativa* Le glomerulonefriti primitive con prevalente sindrome nefritica sono: GN acuta postinfettiva,gn membrano proliferativa*,?gn a depositi mesangiali di IgA? (m. Berger) A QUADRO CLINICO UGUALE QUADRO ISTOLOGICO DIVERSO

32 SINDROME NEFRITICA GNF ACUTA POST-STREPTOCOCCICA (POSTINFETTIVE) Ha una insorgenza acuta dopo un periodo più o meno breve di latenza. E' caratterizzata t da: - ematuria (macroscopica o microscopica) - proteinuria (lieve o moderata) - oliguria (o anuria transitoria) - riduzione del FGR - aumento della creatininemia - edema lieve o accentuato - ritenzione di sali e acqua - ipertensione arteriosa lieve o grave Questa forma si puo` presentare dopo un'affezione batterica o virale che colpisce prevalentemente le alte vie respiratorie, in particolare a seguito di malattie infettive e cutanee dove è in causa lo streptococco emolitico del gruppo A.

33 GNF ACUTA POST- STREPTOCOCCICA Eziologia: Segue a infezioni faringee o cutanee prodotte da alcuni ceppi di streptococchi ß-emolitici del gruppo A. Il fattore nefritogeno di questi streptococchi è la proteina M; tuttavia anche altri antigeni dello stesso ceppo batterico potrebbero essere responsabili della glomerulonefrite l acuta: - endostreptosina - esotossina B( (proteinasi streptococcica)

34 GNF ACUTA POST- STREPTOCOCCICA PATOGENESI: Queste singole proteine antigeniche possono anche impiantarsi nel glomerulo in sede sottoepiteliale e legarsi agli anticorpi circolanti dando così luogo alla formazione di immuno-complessi in situ. - La proteina M ha anche la capacità di agire come un super-antigene attivando i linfociti T che producono citochine responsabili del danno infiammatorio renale.

35 GNF ACUTA POST- STREPTOCOCCICA Sintomatologia: t i macroematuria (rosso lavatura di carne, rosso vivo, ruggine, coca-cola) o microematuria, contrazione diuresi, edema pallido del volto (sotto-palpebrale), ipertensione arteriosa, encefalopatia (bambini), scompenso cardio- circolatorio (anziani). I bambini possono manifestare i segni neurologici di una encefalopatia che causa cefalea, confusione mentale, sonnolenza e, raramente, convulsioni.

36 Diagnosi: GNF ACUTA POST- STREPTOCOCCICA Altri segni meno caratteristici sono: - VES aumentata - positività test immunocomplessi circolanti - aggregati di fibrinogeno ad alto peso molecolare in circolo -ipoalbuminemia e anemia (per emodiluizione) - proteinuria non selettiva

37 GNF ACUTA POST- STREPTOCOCCICA Biopsia renale: E' difficile che venga effettuata perché il decorso della malattia è benigno. M.O.: Tutti i glomeruli sono interessati dal processo immunoflogistico e sul versante epiteliale dei capillari si osservano i caratteristici depositi a gobba HUMPS Nello spazio di Bowman si osservano molti globuli rossi.

38 GNF ACUTA POST- STREPTOCOCCICA Biopsia renale: Nei casi con persistente oliguria o progressivo danno renale si possono riscontrare alcune semilune che, in base alla loro percentuale, possono avere anche un significato prognostico sfavorevole.

39 NORMALE!!!

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41 GNF ACUTA POST-STREPTOCOCCICA IF 1) a "cielo stellato" (depositi granulari di IgG e/o C3 nella parete dei capillari e del mesangio) 2) "mesangiale" (depositi di IgG e/o C3) 3) a "ghirlanda" (depositi di IgG e C3 in sede periferica, dando l'aspetto lobulare alla matassa glomerulare). Questa forma si osserva in soggetti con proteinuria i elevata egeneralmente la prognosi a lungo termine è molto sfavorevole.

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43 Glomerulonefrite Membranoproliferativa Denominata anche glomerulonefrite mesangio- capillare, è una glomerulopatia che alla microscopia ottica è caratterizzata da aumento della cellularità endocapillare, ispessimento della parete capillare, aumento della matrice mesangiale. Tre varianti i clinico-morfologiche: i l i Glomerulonefrite membranoproliferativa tipo I Glomerulonefrite l membranoproliferativa tipo II Glomerulonefrite membranoproliferativa tipo III* (VARIANTE TIPO I)

44 Glomerulonefrite Membranoproliferativa Tipo I 1) Primitiva o Idiopatica 2) Secondaria A) Con crioglobulinemia (epatite C, LES, leucemie, linfomi) B) Senza crioglobulinemia a) associata ad infezioni - infezioni batteriche ( endocarditi, ascessi, shunt ventricolo-atriale infetto) - infezioni virali (epatite B e C, HIV) - associata a malaria b) neoplasie, deficit ereditario di complemento

45 Glomerulonefrite Membranoproliferativa Tipo I Epidemiologia Frequenza decrescente negli ultimi decenni, la forma idiopatica è attualmente una forma rara (2-5%delle glomerulonefriti primitive diagnosticate biopticamente). Più frequente nella adolescenza e giovane adulto. Riportata prevalentemente nella razza Caucasica.

46 Glomerulonefrite Membranoproliferativa Tipo I Morfologia: Microscopia Ottica I a)proliferazione mesangiale diffusa e aumento della matrice b)presenza di infiltrato infiammatorio c)aumento del volume del glomerulo con frequente aspetto di lobulazione

47 Glomerulonefrite Membranoproliferativa tipo I Morfologia: Microscopia Ottica II d)aumento dello spessore della parete capillare per interposizione di cellule mesangiali fra membrana basale ed endotelio. e)aspetto a doppio contorno alla impregnazione argentica f)frequente presenza di semilune (crescents) segmentarie o globali

48 Glomerulonefrite Membranoproliferativa Tipo I Glomeruli aumentati di volume con lobulazione accentuata Ematossilina-eosina 250x

49 Glomerulonefrite MembranoproliferativaTipo I Ispessimento delle pareti capillari;aumento della cellularità mesangiale; aumento della matrice mesangiale. Iniziale formazione di crescent (frecce) Ematossilina-eosina 400x

50 Glomerulonefrite Membranoproliferativa Tipo I Aspetti a doppio contorno (frecce) Impregnazione argentica 450x

51 Glomerulonefrite Go uo e Membranoproliferativa o e at a TipoI Morfologia: Immunofluorescenza Depositi diffusi granulari parietali (subendoteliali) e mesangiali di C3, spesso associati a IgG; meno frequenti IgM, IgA, C1q. I depositi appaiono generalmente più evidenti nelle anse periferiche.

52 Glomerulonefrite Membranoproliferativa TipoI Immunofluorescenza: depositi granulari diffusi parietali (subendoteliali) e mesangiali di C3

53 Glomerulonefrite Membranoproliferativa TipoI Morfologia: Microscopia Elettronica Depositi elettrondensi subendoteliali; neoformazione di materiale elettrondenso simil-membrana basale che conferisce aspetto a doppio contorno o a binario con interposizione di citoplasma delle cellule mesangiali.

54 Glomerulonefrite Membranoproliferativa TipoI Estesi depositi subendoteliali (freccia); neoformazione di materiale granulare elettrondenso con aspetto a doppio contorno

55 Glomerulonefrite Membranoproliferativa TipoI Evoluzione Ipertensione arteriosa si sviluppa nel 50-80% dei casi. Progressione verso la insufficienza renale entro 10 anni dall esordio nel 50% dei casi non trattati. Rara la remissione spontanea. Fattori prognostici sfavorevoli: aumento creatinina, proteinuria nefrosica, crescents e/o lesioni tubulo- interstiziali alla biopsia renale. Recidiva dopo trapianto renale nel 20-30% dei casi.

56 Glomerulonefrite Membranoproliferativa Tipo II (Glomerulonefrite a Depositi Densi) Nefropatia rara (5/800 ns casi), si manifesta più frequentemente fra 6 e 15 anni. Il quadro iniziale può essere una sindrome nefritica successivamente si sviluppa una sindrome nefrosica in oltre l 80% dei casi. Insufficienza renale progressiva ed ipertensione arteriosa generalmente nt prima dei 30 aa. Frequente presenza di alterazioni retiniche (drusen). Ipocomplementemia (C3) e presenza di fattore nefri- tico (NeF a ) Recidiva dopo trapianto (>80%)

57 Glomerulonefrite Membranoproliferativa Tipo II Morfologia: Microscopia Ottica Ispessimento delle pareti capillari. Le MB glomerulari non reagiscono con l argento che produce una doppia linea ai lati dei depositi Ispessimento segmentario membrana capsulare e membrane tubulari Aumento della cellularità mesangiale e della matrice Frequente presenza di crescents segmentarie o globali Alterazioni tubulo-interstiziali e arteriolari con severità progressiva

58 Glomerulonefrite Membranoproliferativa Tipo II Ispessimento diffuso delle pareti capillari; ispessimento della membrana capsulare Bowman(freccia). PAS 400x

59 Glomerulonefrite Membranoproliferativa Tipo II Immunofluorescenza: depositi nastriformi di C3 diffusi parietali e sulla capsula di Bowman

60 Glomerulonefrite Membranoproliferativa Tipo II Microscopia Elettronica. Depositi elettrondensi nastriformi intramembranosi

61 Glomerulonefrite Membranoproliferativa Tipo III Considerata una variante della GNMP tipo I si diffe renzia morfologicamente per: 1) Microscopia Ottica: possibile documentazione di spikes alla impregnazione argentica 2) Immunofluorescenza: abbondanti depositi parietali e mesangiali di C3, talora IgG 3) Microscopia Elettronica: depositi subendoteliali e subepiteliali

62 GLOMERULONEFRITE A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA MALATTIA DI BERGER Nefropatia caratterizzata da episodi ricorrenti di macroematuria alternata, negli intervalli, a microematuria, associata o meno a proteinuria, e da depositi mesangiali di IgA a livello glomerulare, in assenza di malattie sistemiche, epatiche o affezioni delle basse vie urinarie. La piu diffusa primitiva 22% (?)

63 GLOMERULONEFRITE A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA MALATTIA DI BERGER EPIDEMIOLOGIA Poiché questa malattia si manifesta spesso con anomalie urinarie (micro/macroematuria e proteinuria), che comportano un approccio conservativo, l incidenza e la prevalenza della malattia sono notevolmente n influenzate nz dalla frequenza della pratica bioptica. E colpito prevalentemente il sesso maschile nel rapporto di 2:1 con una maggiore frequenza nella seconda e terza decade di vita. Puo essere familiare

64 GLOMERULONEFRITE A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA MALATTIA DI BERGER ETIOPATOGENESI Descritta per la prima volta da Berger nel 1966 Im meccanismi ismipatogenetici ti isono molteplici e non sempre connessi in modo chiaro. Esite distribuzione geografica particolare

65 GLOMERULONEFRITE A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA MALATTIA DI BERGER ETIOPATOGENESI I Studi effettuati sulle tonsille hanno dimostrato un alterato rapporto CD4+/CD8+ (recettori linfocitari) con incremento dell attività T helper.questa anomalia è responsabile di una incrementata produzione di IgA polimere. Un antigene (virale?) presente nelle cellule infette delle alte vie respiratorie possa essere responsabile dell incrementata produzione di IgA polimere ( antigeni alimentari???)

66 GLOMERULONEFRITE A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA MALATTIA DI BERGER ETIOPATOGENESI II Alterata t clearance delle IgA1 a livello ll epatico. Aumentata capacità delle IgA1 con ridotto galattosio di interagire con la componente extracellulare del glomerulo Un altra ipotesi è che solo le IgA1 prodotte a livello delle mucose infiammate passino direttamente nel circolo ematico, saltando completamente il ciclo mucosale delle IgA

67 GLOMERULONEFRITE A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA MALATTIA DI BERGER Sintomatologia La malattia può esordire con un episodio intrainfettivo (alte vie respiratorie) di macroematuria in cui le urine appaiono di color coca cola. Tale episodio, che ha durata variabile (da poche ore a pochi giorni) può ripetersi più volte nel corso degli anni in concomitanza di altri processi infettivi che interessino le mucose. Negli intervalli tra più episodi persiste una microematuria associata o meno a proteinuria.

68 GLOMERULONEFRITE A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA MALATTIA DI BERGER Dati di laboratorio: Elevati livelli sierici di IgA (30-50% dei casi) con prevalenza delle forme polimeriche di cui alcune con attivita autoanticorpale (fattore reumatoide IgA). Il dosaggio degli IC circolanti dimostra elevati livelli di IgA1-lgM g e di IgA1-IgG g che aumentano nella fase acuta della malattia. Microematuria sempre presente negli intervalli. La proteinuria puo essere lieve, moderata, grave.

69 GLOMERULONEFRITE A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA MALATTIA DI BERGER Biopsia renale fondamentale per prognosi Comprende vari gradi di lesioni renali ed è basata principalmente su: a) Entità della proliferazione cellulare mesangiale e della glomerulosclerosi focale b) Numero delle semilune (crescent) e necrosi c) Presenza o assenza di atrofia tubulare d) Infiltrazione i cellulare l intestizialei i e) Fibrosi

70 GLOMERULONEFRITE A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA MALATTIA DI BERGER Biopsia renale Per la diagnosi istologica di glomerulonefrite l di Berger è essenziale il reperimento di depositi mesangiali di IgA, associati o meno a IgG, IgM e C3.

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75 GLOMERULONEFRITE A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA MALATTIA DI BERGER Biopsia renale Tali depositi possono essere confinati esclusivamente al mesangio o essere presenti sulle pareti dei capillari glomerulari. DD Schoelelin Henoch Una lesione caratteristica che si osserva al microscopio i elettronico è costituita dalla deposizione di depositi densi in sede mesangiale e paramesangiale

76 IgA g ME

77 GLOMERULONEFRITE A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA MALATTIA DI BERGER Prognosi: I fattori sfavorevoli per l evoluzione rapida verso l I li.r.c sono rappresentati da: a) Una biopsia che evidenzia una estesa glomerulosclerosi e fibrosi interstiziale anche in presenza di una funzione renale normale. b) Presenza di una proteiunuria moderata o elevata all atto della biopsia. c) Evidenza di una creatininemia superiore a 1,5 mg/dl o di una clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min d) Presenza di ipertensione arteriosa

78 Glomerulonefrite Membranosa (sindrome nefrosica) Glomerulopatia caratterizzata da ispessimento della parete dei capillari glomerulari per presenza di depositi di immunoglobuline (IgG) e complemento in sede subepiteliale, che causano aumento della permeabilità glomerulare alle proteine, con sindrome nefrosica in circa l 80% dei casi. Epidemiologia Causa di sindrome nefrosica nell adulto (25-30%) con picco di incidenza fra 40 e 60 a. di età; più rara nel bambino (5%).

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80 Glomerulonefrite Membranosa Eziologia Idiopatica nella maggior parte dei casi (75%), può associarsi a varie condizioni o fattori e nell anziano 1/3 casi associato a neoplasia. Fattori geneticiet Associazione con HLA-D3, HLA-B8 e HLA-B18 nella razza Caucasica. In Giappone associazione con HLA-DR-2. DR-5 sembra aumentare il rischio di progressione.

81 Glomerulonefrite Membranosa: condizioni e fattori associati Malattie immunologiche Frequenti Lupus eritematoso Non frequenti Artrire reumatoide, tiroidite, dermatite erpetiforme, Sjogren Infezioni Epatite B Epatite C, malaria, sifilide, filariosi, lebbra Farmaci e tossine Oro, penicillamina, Idrocarburi, mercu- FANS rio, formaldeide, solventi Neoplasie Carcinomi (polmone, Linfomi colon, retto) Altri Sarcoidosi, anemia, m falciforme

82 Glomerulonefrite Membranosa: Patogenesi Indipendentemente dall evento scatenante, la glomerulonefrite membranosa è mediata da una risposta immunitaria umorale, con produzione di anticorpi IgG, deposizione di IgG e complemento sulla superficie esterna del capillare glomerulare.

83 Glomerulonefrite Membranosa Patogenesi: ipotesi a)localizzazione subepiteliale di antigeni esogeni di piccole dimensioni e carica positiva b)immunocomplessi formati nel capillare si dissociano, attraversano la MB e si riformano in sede subepiteliale c)antigeni i endogeni rappresentati ti da costituenti della cellula epiteliale glomerulare

84 Glomerulonefrite Membranosa Morfologia: 1) Microscopia Ottica ( 4Stadi) SPESSO SSO ASSOCIATI I-II, II-III, III-IV I) Negli stadi precoci, glomeruli essenzialmente normali II) Ispessimento delle pareti capillari (ematossilina-eosina, i PAS) con presenza di proiezioni della membrana basale visibili alla impregnazione argentica (spikes) III) Ispessimento uniforme delle pareti capillari; alla impregnazione argentica aree di rarefazione e aspetti a catenella IV) Rimaneggiamento delle membrane basali Alterazioni tubulo-interstiziali, assenti nelle prime fasi, successivamente di grado variabile

85 4 STADI

86 Glomerulonefrite Membranosa Microscopia Ottica:I stadio. Un glomerulo senza alterazioni evidenti.pas 400x

87 Glomerulonefrite Membranosa Microscopia Ottica STADIO II-III: Pareti capillari ispessite;visibili depositi sul versante esterno (in rosso arancio) della parete capillare. Tricromica 450x

88 Glomerulonefrite Membranosa Microscopia Ottica STADIO II Evidenti Microscopia Ottica STADIO II Evidenti spikes (freccia) Silver-metenamina 600 x

89 Glomerulonefrite Membranosa Microscopia Ottica STADIO II-III: Ispessimento evidente delle pareti capillari: persistenti depositi (freccia) e aspetti di rimaneggiamento. i Ti Tricromica i 400x

90 Glomerulonefrite Membranosa Microscopia Ottica:STADIO III-IV notevole rimaneggiamento delle membrane basali con zone translucide (freccia) e aspetti a catenella Tricromica 450x

91 Glomerulonefrite Membranosa Morfologia: 2)Immunofluorescenza Depositi finemente granulari di IgG (IgG4) in sede subpiteliale; l C3 in circa il 50% di casi; Se presenti C1q, IgG3, IgM o IgA, più probabile forma secondaria ( LES) ma non possibile affermarlo con certezza

92 Glomerulonefrite Membranosa Immunofluorescenza: depositi parietali granulari diffusi Immunofluorescenza: depositi parietali granulari diffusi di IgG

93 Glomerulonefrite Membranosa Morfologia: Microscopia Elettronica (Classificazione secondo Ehrenreich e Churg) Stadio I :piccoli depositi finemente granulari subepiteliali;membrane basali senza modificazioni sostanziali;pedicelli fusi. Stadio II:proiezioni p di materiale simil-membrana basale ( spikes ) che separano i depositi subepiteliali elettrondensi. Stadio III:depositi d inglobati da materiale similmembrana basale e incorporati nella parete capillare ispessita;presenza di zone translucide e aspetti a catenella. Stadio IV: membrane notevolmente ispessite e alterate; scarsi depositi elettrondensi

94 Glomerulonefrite Membranosa L Microscopia Elettronica-Stadio I :depositi finemente Microscopia Elettronica Stadio I :depositi finemente granulari (freccia) in sede subepiteliale. L = lume capillares

95 Glomerulonefrite Membranosa Microscopia Elettronica-Stadio II: depositi elettrondensi, per la maggior parte separati da proiezioni di materiale similmembrana basale

96 Glomerulonefrite Membranosa Microscopia Elettronica-Stadio III: depositi elettrondensi completamente inglobati nella parete capillare, con presenza di zone translucide (freccia)

97 Glomerulonefrite Membranosa Quadro Clinico Inizio generalmente insidioso, con documentazione occasionale di proteinuria. Sindrome nefrosica completa in circa l 80% dei casi. Proteinuria i non selettiva (3-15 g/die). Ematuria microscopica nel 50% dei casi Complicanze: tutte tt quelle della sindrome nefrosica. Più elevata incidenza di trombosi della/e vena/e renale/i (40%), rispetto ad altre nefropatie associate a SN

98 Glomerulonefrite Membranosa Evoluzione Tre possibili evoluzioni: i 1) Remissione spontanea entro 3-5 anni (25% dei casi) 2) Remissione parziale = proteinuria persistente (inferiore a 2 g/die) con funzione renale normale (50%) 3) Progressiva perdita della funzione renale fino a IRC entro 3-15 anni dall esordio (25%) N.B. NB La terapia può modificare la evoluzione della nefropatia

99 GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Nefropatia caratterizzata da una pura sindrome nefrosica e da lesioni svelabili solo alla microscopia elettronica che mostrano una fusione dei pedicelli delle cellule epiteliali glomerulari su una membrana basale apparentemente indenne. E definita anche malattia delle lesioni minime.

100 GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Epidemiologia: E la forma più frequente di sindrome nefrosica in età pediatrica. Il picco di massima frequenza di insorgenza nel bambino è all età di3-4 anni. In 1/3 dei bambini è presente una pregressa storia di atopia (asma, eczema, rinite).

101 GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Etiopatogenesi Fattori scatenanti (allergici, infettivi) attivano i linfociti T, che producono una o più linfochine ad azione tossica sul podocita glomerulare. Ciò comporta una perdita delle sialoglicoproteine, che hanno carica negativa, sulle cellule e sul versante epiteliale della membrana basale. La barriera glomerulare, ridotta delle sue cariche elettrostatiche negative, permette il passaggio dell albumina e di altre proteine plasmatiche nelle urine.

102 GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Etiopatogenesi : forma secondaria a : 1) Malattie infettive (morbillo, varicella) 2) Atopia (punture di api, o altri insetti, allergie) 3) Neoplasie (linfomi, i leucemie, timoma, macroglobulinemie, tumori solidi) 4) Farmaci ( FANS, trimetadone, mercurio, penicillina, ampicillina, litio, interferone) 5) Altre malattie (diabete mellito, obesità, dermatite erpetiforme)

103 GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Sintomatologia t i proteinuria, ipoalbuminemia, edemi arti inferiori, volto, addome.

104 GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Dati di laboratorio Proteinuria: > 3-5 g/24 h (adulti), > 40 mg/h /mq (bambini), microematuria (15-20% dei casi), creatininemia i i normale, ipoalbuminemia, m colesterolo e trigliceridi elevati, antitrombina III ridotta.

105 GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Biopsia renale M.O.: assenza di lesioni glomerulari e tubulari IF.: negativa o solo tracce IgG,C3 M.E. : alterazioni riguardano i podociti con scomparsa dei pedicelli che si sono fusi per retrazione degli stessi verso il corpo cellulare perché queste cellule contengono nel citoplasma microfilamenti che sono in grado di permettere la retrazione.

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109 GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Decorso clinico è assai variabile: - guarigione definitiva dopo il primo episodio di sindrome nefrosica; - insorgenza di un nuovo episodio dopo molti anni dopo molti anni dalla guarigione del primo, - ripetuti episodi di riacutizzazione che possono osservasi subito dopo la sospensione della terapia o dopo mesi.

110 Glomerulosclerosi Segmentaria e Focale (GSSF) sindrome nefrosica 1) Primitive ( Idiopatiche) - Forma classica - Variante cellulare - Variante con collasso glomerulare (collassante) - Variante con tip lesion 2) Secondarie ( associate a patologie o condizioni cliniche note) - Nefropatia associata ad HIV - Nefropatia da eroina - Nefropatia da reflusso Vescico-Ureterale - Riduzione della massa nefronica da varia eziologia

111 DEFINIZIONI ISTOLOGICHE Focale = lesione che interessa solo alcuni glomeruli (riferita alla totalità dei glomeruli presenti nelle sezioni istologiche) Diffusa = lesione che interessa tutti i glomeruli Segmentaria = lesione che interessa parte della matassa capillare (riferita it al singolo glomerulo) l Globale = lesione che interessa l intera matassa capillare

112 Glomerulosclerosi Segmentaria e Focale (GSSF) Primitiva (Idiopatica) Patogenesi: fattori suggeriti 1) Alterazioni immunologiche: presenza di uno o più fattori,prodotti dai linfociti, che aumentano la permeabilità vascolare 2) Determinanti genetiche: identificate mutazioni di geni regolanti proteine costituenti dei, o regolanti la funzione dei podociti : nefrina (cromosoma 19), a- actina-4 (cromosoma 19), podocina, (cromosoma 1),ecc.

113 Glomerulosclerosi Segmentaria e Focale (GSSF) Primitiva (Idiopatica) Patogenesi: fattori suggeriti 3) Alterazioni della struttura del podocita a) ridotta espressione di proteine strutturali tt ( sinaptopodina, WT-1, podocalixina, ecc.) b) induzione apoptosi 4) Alterazioni crescita-riduzione riduzione mesangio

114 Glomerulosclerosi Segmentaria e Focale (GSSF) Primitiva (Idiopatica): F. Classica Morfologia : 1) Microscopia Ottica Inizialmente le lesioni interessano i glomeruli alla giunzione i corticomidollare: id a) aumento segmentario della matrice mesangiale, b) collasso delle anse corrispondenti,c) i accumulo di materiale ialinocellulare subendoteliale. La lesione inizia tipicamente in regione ilare progredendo dalla arteriola afferente all interno della matassa Alterazioni tubulo-interstiziali di grado variabile

115 Glomerulosclerosi Segmentaria e Focale (GSSF) Primitiva (Idiopatica) Morfologia : 2) Immunofluorescenza Depositi di C3 e IgM nelle zone di sclerosi; talora depositi granulari anche nella restante matassa e in glomeruli non affetti da sclerosi. 3) Microscopia Elettronica Scomparsa dei pedicelli, obliterazione dei capillari, degenerazione dei podociti e distacco dalla MB, vacuoli di materiale lipidico, accumulo di matrice e sostanza simil-membranamembrana basale

116 Glomerulosclerosi Segmentaria e Focale (GSSF) Primitiva (Idiopatica) a) Un glomerulo in sclerosi totale (freccia) b) Un glomerulo con sclerosi segmentaria (doppia freccia) Ematossilinaeosina200x

117 Glomerulosclerosi Segmentaria e Focale (GSSF) Primitiva (Idiopatica) Parziale sclerosi ( segmentaria) del glomerulo PAS 350x

118 Glomerulosclerosi Segmentaria e Focale (GSSF) Primitiva (Idiopatica) Sclerosi segmentaria delle matasse capillari.depositi di materiale ialino e trombo ialino nelle zone di sclerosi. Depositi ialini i nella parete della arteriola (freccia). Estesa fibrosi interstiziale e atrofia tubulare Tricromica 250 x

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120 Glomerulosclerosi Segmentaria e Focale (GSSF) Primitiva (Idiopatica) Deposito di IgM Immunofluorescenza

121 Glomerulosclerosi Segmentaria e Focale (GSSF) Primitiva (Idiopatica) Deposito segmentario di C3 Immunofluorescenza

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123 Glomerulonefriti Secondarie

124 Glomeruonefriti SECONDARIE principali E molte altre

125 DIABETE Il diabete di tipo II è volte più frequente di quello di tipo I, almeno in Europa e Nord America, e la nefropatia legata ad esso rende conto di circa l'80% delle nefropatie diabetiche, nonostante la minore incidenza di complicanze renali in tale tipo di diabete rispetto al tipo I. L'incidenza della nefropatia diabetica, specie nel diabete di tipo II, è in progressivo aumento nei paesi industrializzati, probabilmente per una migliore sopravvivenza di questa popolazione nelle fasi della malattia che precedono l'insorgenza della complicanza renale. Per lo stesso motivo è in continuo aumento il numero di pazienti che entrano nei programmi di dialisi a causa di questa malattia. Esistono differenze di incidenza in razze diverse. I neri, gli indiani i e gli ispanici i i negli USA e gli indo-asiatici i i in Gran Bretagna sono infatti più predisposti al diabete di tipo II rispetto ai caucasici. Vi è in alcuni casi familiarità, e numerosi dati suggeriscono una suscettibilità genetica alla complicanza renale del diabete, ma non n è stato t evidenziato i alcun gene specifico favorente la nefropatia diabetica.

126 Nelle fasi iniziali può essere unicamente presente una modesta espansione del mesangio senza ispessimento delle membrane basali glomerulari. In presenza di sindrome nefrosica si può porre una diagnosi differenziale con la GN a lesioni minime.

127 La lesione più tipica nel diabete mellito è caratterizzata da una glomerulosclerosi nodulare. Questa lesione di marcata espansione del mesangio con sclerosi centrolobulare, in genere non associata a proliferazione mesangiale evidente, è del tutto simile alle forme nodulari della GNMP tipo I, delle nefropatie in corso di Amiloidosi e da deposizione di Catene Leggere.

128 IALINOSI/ATROFIA TUBULARE IALINOSI GLOM/ARTERIOLE

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130 GLOMERULONEFRITE LUPICA DEFINIZIONE: Il LES è una malattia infiammatoria sistemica a genesi autoimmunitaria, ad eziologia sconosciuta, con estremo polimorfismo clinico E MORFOLOGICO che colpisce frequentemente i reni

131 GLOMERULONEFRITE EF E LUPICA Frequenza lesioni renali tra il 35 e il 75% ( proteinuria e/o alterata funzione renale) circa il 90% (se si esegue la biopsia renale, specie se il reperto bioptico viene esaminato anche con la tecnica dell I.F. e con il microscopio elettronico).

132 Epidemiologia Rapporto donna/uomo 2:1 in età prepubere; 12:1 in età adulta fertile; 2:1 dopo i 60 anni di età. La nefrite lupica è più frequente nelle donne di razza nera negli USA.

133 GLOMERULONEFRITE LUPICA Etiopatogenesi iperattività dei linfociti B; iperattività dei linfociti T helper; ridotta attività dei linfociti T suppressor.

134 Etiopatogenesi II ambientali (farmaci, virus, raggi ultravioletti); ormonali (ormoni femminili); razziali (razza negra); genetici (deficit frazioni C2 e C4).

135 Sintomatologia Febbre, astenia, dimagrimento, cefalea, artrite, eritema cutaneo al volto con il classico aspetto a farfalla. Altri sintomi correlati agli organi colpiti (pleurite, pericardite, ascite, endocardite, emoftoe, linfoadenopatie, e, anemia, leucopenia, piastrinopenia, fenomeno di Raynaud ecc.). Alcuni pazienti possono riferire all anamnesi ripetuti episodi trombotici a livello venoso e arterioso, coinvolgimento cerebrale, aborti ripetuti, trombocitopenia e presenza in circolo di anticorpi antifosfolipidi.

136 GLOMERULONEFRITE LUPICA sintomi iniziali e loro frequenza Artralgie 77% Nefropatia 43% Sintomi costituzionali 53% Fenomeno di Raynaud 33% Rash a farfalla 53% Pleurite 16% Artrite 44% Pericardite 13%

137 GLOMERULONEFRITE LUPICA Indagini i di laboratorio 1 livelloll 1. Esami ematochimici: VES, PCR, C3, C4, proteinemia totale e frazioni, emocromo con formula, funzione epatica, funzione renale, colesterolo, trigliceridi, uricemia, glicemia, esame urine, proteinuria 24 ore, clearance della creatinina 2. ANA, anti-dna, ENA

138 GLOMERULONEFRITE LUPICA Classificazione dell OMS modificata 1. Classe I: glomeruli sono normali; 2. Classe II: glomerulonefrite mesangiale.; 3. Classe III: glomerulonefrite proliferativa focale e segmentaria; 4. Classe IV: glomerulonefrite l proliferativa diffusa; 5. Classe V: glomerulonefrite membranosa; 6. Classe VI: glomerulonefrite sclerosante avanzata

139 Frequenza glomerulonefrite proliferativa diffusa 40/60% glomerulonefrite l proliferativa i focale 10/20% glomerulonefrite membranosa 10/20% glomerulonefrite mesangiale 10/20%

140 GLOMERULONEFRITE LUPICA Prognosi : Indice cronicita x/12 Indice attivita x/24 Sfavorevole: lesioni tubulo-interstiziali, lesioni vascolari, proteinuria elevata, sindrome nefrosica, ipertensione arteriosa, insufficienza renale, gravidanza.

141 Clinica Glomerulonefriti in corso di vasculiti ematuria (spesso macroscopica); proteinuria (di variabile entità); insufficienza renale ad insorgenza ed evoluzione abbastanza rapida (glomerulonefrite rapidamente progressiva).

142 Frequenza dei due differenti tipi di ANCA nelle vasculiti ANCA-associate ANCA positività (%) Antigene bersaglio Granulomatosi di Wegener 85-90% PR % %(C- ANCA) MPO 10-20% (P- ANCA) Poliarterite microscopica 80-85% PR3 20% (C-ANCA) MPO 80% (P-ANCA) Sindrome di Churg-Strauss 50% PR % (C- ANCA) MPO 60-70% (P- ANCA) GN necrosante pauci-immune 80% PR3 20% (C-ANCA) MPO 80% (P-ANCA)

143 Glomerulonefriti in corso di vasculiti Prognosi Le glomerulonefrite da vasculiti sistemiche ANCA positive possono recidivare, o subire una riacutizzazione, specie alla sospensione del trattamento immunodepressivo, spesso con ripositivizzazione degli ANCA.

144 Glomerulonefriti in corso di vasculiti Prognosi Il trattamento, se effettuato con sufficiente tempestività (la biopsia renale, coadiuvata dalla ricerca degli ANCA, è assai utile per la diagnosi differenziale con altre nefropatie ad andamento rapidamente progressivo), permette di controllare i sintomi renali

145 Glomerulonefriti in corso di vasculiti Prognosi Nel paziente non trattato, l'evoluzione clinica i è caratterizzata t da una rapida progressione del danno renale fino all'uremia terminale richiedente dialisi.

146 La vasculite dei piccoli vasi

147 La vasculite dei piccoli vasi Nella panarterite nodosa la lesione caratteristica è rappresentata da una massiva arterite necrosante dei vasi di grosso calibro. In questi casi usualmente i glomeruli sono indenni.

148 La vasculite dei piccoli vasi Una reazione extracapillare segmentaria in stretta relazione alla lesione Una reazione extracapillare segmentaria in stretta relazione alla lesione necrotica flocculare è più frequentemente presente.

149 La vasculite dei piccoli vasi Le lesioni di necrosi del flocculo e di proliferazione extracapillare sono assai variabili come intensità e diffusione da caso a caso o spesso all'interno di un singolo caso.

150 Amiloide in Surgical Pathology Per definizione l amiloide puo essere diagnosticata solo con l anatomia patologica con la colorazione rosso Congo Nessun esame clinico, sierologico o radiologico puo sostituire l analisi del tessuto che rifrange verde mela alla luce polarizzata dopo colorazione con rosso Congo Röcken C, Sletten. Virchows Archiv. 2003;443:3-16.

151 Il coinvolgimento renale, segno clinico che più frequentemente porta alla diagnosi della malattia, è caratterizzato da proteinuria in genere marcata (in range nefrosico in circa 1/4 dei casi), con ematuria microscopica. E' spesso già presente alla diagnosi i un deficit it della funzione renale, mentre è in genere assente l'ipertensione arteriosa. Possono coesistere già all'esordio i segni generali (astenia e perdita di peso), e quelli dovuti all'interessamento di altri organi ed apparati, più marcato e diffuso nell'amiloidosi AL. In quest'ultima, infatti, sono spesso coinvolti il cuore (scompenso cardio-circolatorio e/o angina), i nervi periferici, il sistema nervoso autonomo (ipotensione ortostatica), il fegato (epatomegalia) e la lingua (macroglossia). Nell'amiloidosi AL è possibile evidenziare i segni della discrasia plasmacellulare che porta alla produzione delle catene leggere amiloidogeniche, spesso di tipo lambda. Ogni segno però può mancare, sia alla biopsia osteomidollare che all'immunoelettroforesi sierica e urinaria, in circa il 15% dei pazienti.

152 Definizione di amiloide Depositi di materiale amorfo, eosinofilo e proteinaceo tipicamente birifrangente in verde alla luce polarizzata dopo colorazione con rosso Congo Figures Congo red Congo red

153 Tipo Composizion e fibrille Precursori proteici Amiloidosi da Catene Lambda o discrasia plasmacellulare leggere monoclonali kappa (rapporto 3:1) (AL) Amiloidosi Proteine A SAA secondaria a processi infiammatori e infettivi cronici (AA) Processi infiammatori cronici Artrite reumatoide Spondilite anchilosante Malattia di Crohn Sindrome di Reiter Psoriasi Infezioni croniche Tubercolosi Lebbra Osteomielite Bronchiectasie

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158 TIOFLAVINA CRISTAL VIOLETTO

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161 Cast nephropathy Multiple myeloma tubular casts

162 SITI D APPROFONDIMENTO (renal-digest)