SINDROME DI SJOGREN. PRIMARIA: caratterizzata dal coinvolgimento delle ghiandole esocrine ( sindrome sicca ) con o senza impegno sistemico;

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1 SINDROME DI SJOGREN a cura della dott.ssa Sabrina Canestrini specialista Medicina Interna Ospedale Cles (Trento) con la collaborazione del Dott. Giuseppe Paolazzi UO Reumatologia Trento Cos è la sindrome di Sjogren? La sindrome di Sjogren (SS) è una malattia infiammatoria cronica sistemica, a patogenesi autoimmunitaria, che colpisce tipicamente le ghiandole esocrine dell organismo. Viene classificata fra le connettiviti. La secchezza oculare (xeroftalmia) e la secchezza orale (xerostomia) ne costituiscono i sintomi più comuni. La malattia ha una prevalenza di 5-10 casi/ abitanti/anno. Vi è una netta predilezione per il sesso femminile con un rapporto femmine/maschi pari a 9:1. Come viene classificata? La malattia può essere distinta in: PRIMARIA: caratterizzata dal coinvolgimento delle ghiandole esocrine ( sindrome sicca ) con o senza impegno sistemico; SECONDARIA: quando è associata ad altre malattie autoimmunitarie (quali per esempio artrite reumatoide, LES, pclerodermia, vasculiti, connettivite mista, cirrosi biliare primitiva, tiroidite di Hashimoto, crioglobulinemia mista, Polimiosite, colite ulcerosa, morbo di Chron ed altre). Da cosa è causata e come si sviluppa? Come nelle altre malattie autoimmunitarie, l eziologia della SS è verosimilmente di tipo multifattoriale per il concorso di fattori genetici, ormonali, immunologici e virali, anche se non tutti identificati con precisione. L importanza dei fattori genetici è confermata dall associazione tra SS ed alcuni fenotipi dell HLA: DRW52 DR3: forma associata ad anticorpi anti-ssa e -SSB DR4: forma associata ad artrite reumatoide La netta prevalenza del sesso femminile può essere verosimilmente attribuita all influenza degli estrogeni, che aumentano l attivazione policlonale dei linfociti B e la formazione di autoanticorpi (attivano il sistema immune). Vi sono molti studi in merito alla correlazione fra SS ed infezioni; in particolare il Citomegalovirus (CMV) ed il virus di Ebstein Barr (EBV) sono considerati possibili induttori della malattia. Questi virus hanno infatti un facile accesso (tropismo) alle ghiandole salivari e potrebbero innescare le reazioni autoimmuni verso le stesse, sia con un meccanismo di attivazione aspecifica policlonale B linfocitaria sia con un meccanismo di mimetismo molecolare, cioè inducendo una risposta autoimmunitaria verso antigeni virali capace però di coinvolgere anche strutture self (appartenenti cioè all organismo). Per quanto riguarda la patogenesi la SS è caratterizzata da un espansione policlonale dei linfociti B (una attivazione dei linfociti di tipo B) e da un ipergammaglobulinemia con presenza di

2 autoanticorpi. Gli autoanticorpi mediano il danno alle ghiandole lacrimali provocando la distruzione del dotto secretorio mentre a livello delle salivari provocano un ingrossamento dei dotti escretori con successiva atrofia e distruzione della ghiandola stessa. Alterazioni analoghe possono verificarsi a livello di tutte le ghiandole dell organismo con conseguente secchezza della cute, della vulva, dell albero bronchiale, della gola e della mucosa nasale. Come si manifesta? L manifestazioni cliniche all esordio possono essere aspecifiche e comparire molti anni prima della diagnosi definitiva. Manifestazioni principali sono i segni e sintomi di secchezza orale ed oculare. Spesso sono presenti poi sintomi costituzionali quali astenia, affaticabilità, dolori muscolari ed articolari diffusi, febbricola, linfoadenopatie. Le manifestazioni oculari si manifestano con bruciore oculare, prurito, arrossamento, sensazione di corpo estraneo o di sabbia negli occhi e fotofobia; altri sintomi sono la difficoltà a leggere ed a guardare la televisione; obiettivamente si rileva un quadro di cheratocongiuntivite secca, non specifico per la Sindrome di Sjögren.Le complicanze oculari comprendono: la congiuntivite infettiva (stafilococcica), le ulcerazioni della cornea, l'uveite posteriore. L interessamento orale è legato ad una riduzione della secrezione salivare ed è responsabile della sensazione di secchezza orale, dell alterazione del gusto, dell'aumento di carie dentarie, della difficoltà nella masticazione soprattutto dei cibi secchi con necessità di assumere liquidi. Nel 60% dei casi si rileva obiettivamente un ingrossamento delle parotidi, che all'esordio di malattia, può essere monolaterale e in seguito divenire bilaterale. Benché nella maggior parte dei casi l interessamento rimane limitato alle ghiandole salivari e/o lacrimali, in alcuni pazienti vi può essere l interessamento delle mucose nasali (crostosità, epistassi, alterazione dell olfatto); del tratto respiratorio superiore ed inferiore (secchezza tracheale, bronchiti); dell apparato genitale esterno femminile (prurito e secchezza vaginale) e dell apparato gastrointestinale (gastrite cronica atrofica). ALTRE MANIFESTAZIONI - OSTEOARTICOLARI: nelle forme con impegno sistemico o generalizzato sono frequenti le artralgie o le artriti (generalmente poliarticolari, simmetriche, simili all artrite reumatoide; se ne differenziano per la buona riposta agli antinfiammatori e per la non erosività). - CUTANEE: il fenomeno di Raynaud si presenta nel 35% dei pazienti, accompagnato da un aspetto edematoso delle mani, in assenza di ulcere digitali. Possono manifestarsi anche porpora ipergammaglobulinemica ed eritema anulare (che è una lesione eritematosa rilevata, con area centrale pallida, localizzata al volto, agli arti superiori ed al dorso), oltre a secchezza cutanea, spesso associata a prurito ed a ridotta sudorazione. - ENDOCRINE: particolarmente frequente è l impegno tiroideo con gozzo eutiroideo o tiroidite autoimmune (che porta generalmente ad ipotiroidismo). - NEUROLOGICHE: neuropatia periferica agli arti inferiori (si manifesta generalmente con intorpidimento e sensazione di formicolio e bruciore agli arti). Temibile è l interessamento del sistema nervoso centrale con vasculiti ad interessamento dei vasi cerebrali che clinicamente si manifestano con sintomi e segni legati all area cerebrale interessata. - POLMONARI: oltre alla tosse secca, vi possono essere complicanze serie (sebbene più rare), quali l ipertensione polmonare o l interstiziopatia polmonare.

3 - RENALI: l interessamento è poco frequente. La nefropatia tubulo-interstiziale è caratterizzata da diffusa infiltrazione linfocitaria dell interstizio renale capace di coinvolgere ed alterare la funzione tubulare; tale lesione si esprime clinicamente con l acidosi tubulare renale. - DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI: il rischio di linfoma a cellule B nei pazienti affetti da sindrome di Sjogren è 44 volte superiore rispetto alla popolazione generale. Possono essere linfomi, sia a carico delle ghiandole salivari che extraghiandolari, a cellule B indifferenziate o ben differenziate e linfomi a cellule T. Come sono i parametri di laboratorio? Reperti spesso presenti sono una anemia normocromica normocitica secondaria all infiammazione cronica ed un aumento degli indici di flogosi. Nel 20% dei pazienti vi può essere leucopenia, cioè una riduzione della conta dei globuli bianchi. Fattore reumatoide IgM ad alto titolo, immunocomplessi circolanti e crioglobuline sono presenti nella maggior parte dei pazienti. I marker sierologici della SS sono gli anticorpi anti-ro/ssa e gli anti-la/ssb. Gli anticorpi antinucleo sono presenti in circa l 80% dei casi. Quali sono le indagini diagnostiche? Le secrezioni lacrimali si valutano con prove funzionali semplici: TEST DI SCHIRMER: valuta la secrezione lacrimale tramite una striscia di carta assorbente messa a contatto con la ghiandola lacrimale inferiore. Il test risulta positivo se, dopo 5 minuti, la striscia è imbibita meno di 5 mm. BREAK-UP TIME TEST (BUT) o tempo di rottura del film lacrimale: si esegue colorando il film corneale con fluoresceina e osservando la sua rottura con lampada a fessura. Un tempo di rottura inferiore a 10 secondi è da considerarsi patologico. TEST AL ROSA BENGALA: il rosa bengala è un colorante che può essere impiegato per identificare i danni della superficie oculare. Le procedure diagnostiche usate per la valutazione dell impegno salivare le seguenti: BIOPSIA DELLE GHIANDOLE SALIVARI MINORI: è altamente specifica per Sindrome di Sjögren se il prelievo comprende 5-10 ghiandole, con il tessuto connettivo circostante; il tessuto presenta tipicamente infiltrati linfocitari. SCIALOGRAFIA: si esegue introducendo un mezzo di contrasto idrosolubile nel dotto di Stenone. Si osservano tipicamente dilatazione, restringimenti del dotto di Stenone o dei dotti principali, oppure microcalcificazioni e marcata ritenzione del mezzo di contrasto dopo stimolo acido (succo di limone). ECOGRAFIA PAROTIDEA: evidenzia le alterazioni con buona sensibilità ma scarsa specificità. RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE: molto specifica.

4 Come si può porre la diagnosi? I criteri classificativi utilizzati sono i seguenti: I. Sintomi oculari: una risposta positiva ad almeno una delle seguenti domande: 1. Ha una sensazione giornaliera e fastidiosa di secchezza oculare da almeno 3 mesi? 2. Ha una sensazione ricorrente di sabbia negli occhi? 3. Fa uso di lacrime artificiali più di tre volte al giorno? II. Sintomi orali: una risposta positiva ad almeno una delle seguenti domande: 1. Ha una sensazione giornaliera di secchezza orale da almeno 3 mesi? 2. Ha avuto in età adulta episodi ricorrenti e persistenti di ingrossamento delle ghiandole salivari? 3. E' costretto a bere frequentemente quando mangia cibi secchi? III. Segni oculari: evidenza di impegno oculare documentato dalla positività di almeno uno dei seguenti test: 1. Test di Schirmer 2. Test al Rosa Bengala IV. Istopatologia: rilievo di scialoadenite focale linfocitaria, valutata da un istopatologo esperto, a livello delle ghiandole salivari minori definito da un focus score >1 (Focus: aggregato di almeno 50 cellule mononucleate in prossimità di un acino apparentemente intatto; Focus score: numero di foci per 4 mm 2 ) V. Impegno delle ghiandole salivari: evidenza di impegno delle ghiandole salivari documentato dalla positività di almeno uno dei seguenti test: 1. Scintigrafia salivare (riduzione della captazione, della concentrazione e lenta eliminazione del tracciante) 2. Scialografia parotidea (restringimenti e dilatazioni diffuse a livello dei dotti principali) 3. Flusso salivare non stimolato( <1.5 ml in 15 min) VI. Autoanticorpi: presenza nel siero dei seguenti autoanticorpi: 1. anti-ro (SSA) o -La(SSB) REGOLE PER LA CORRETTA CLASSIFICAZIONE: La presenza di 4 o più criteri in pazienti senza malattie potenzialmente associate alla S. di Sjögren è indicativo di SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA. Nei pazienti con malattie potenzialmente associate alla Sindrome di Sjögren la positività del punto I o II più quella di almeno 2 fra i punti III-VI è probante per una SINDROME DI SJÖGREN SECONDARIA Quale la diagnosi differenziale? La diagnosi differenziale va posta con:

5 1. altre cause di xerostomia (farmaci: anti-ipertensivi, antidepressivi ed ipno-inducenti) e di xeroftalmia (ostruzione dei dotti lacrimali, utilizzo di lenti a contatto) 2. forme di Sindrome di Sjögren secondarie 3. linfoma 4. crioglobulinemia di tipo II, infezione da HCV 5. AIDS Quali sono i principi terapeutici? Terapia preventiva Igiene orale, visite oculistiche periodiche, umidificazione degli ambienti. Terapia sintomatica Per il trattamento della secchezza oculare è consigliato l uso di LACRIME ARTIFICIALI a base di metilcellulosa o di polivinil alcol. Per il trattamento della secchezza orale è consigliata la frequente assunzione di liquidi, l uso di spray o gel idratanti del cavo orale. In casi selezionati può essere usata anche la pilocarpina cloridrato (Salagen) che aumenta la secrezione ghiandolare. Terapia sistemica: viene utilizzata nelle forme con interessamento multi-organo. Si basa sull utilizzo di: anti-infiammatori non steroidei steroidi a bassa dose idrossiclorochina (nelle forme più lievi di malattia con impegno articolare, febbre, rash cutaneo) immunosoppressori (methotrexato ed azatioprina vengono riservati ai casi di grave impegno d organo) In sintesi la sindrome di Sjogren è una connettivite che causa in particolare un impegno infiammatorio delle ghiandole esocrine dell organismo. I disturbi principali sono legati alla secchezza dell occhio e della bocca anche se può esserci secchezza tracheale, vaginale ed ad altri distretti. E legata ad una attivazione autoimmune. E una malattia sistemica e può coinvolgere anche altri distretti dell organismo oltre le ghiandole esocrone. Va segnalato inoltre il maggior rischio di sviluppare un linfoma B (tumore delle ghiandole linfatiche). Per questo motivo e per il possibile coinvolgimento sistemico il paziente va seguito attentamente. La terapia può essere sintomatica o in relazione ai vari tipo di impegno d organo.