B SANGUE ED ORGANI EMOPOIETICI

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2 B SANGUE ED ORGANI EMOPOIETICI B01 Antitrombotici B02 Antiemorragici B03 Farmaci antianemici B03A Preparati a base di ferro B03B Vitamina B12 ed acido folico B03BA Vitamina B12 (cianocobalamina e derivati) B03BB Acido folico e derivati B03BB01 Acido folico B03X Altri preparati antianemici B05 Succedanei del sangue e soluzioni perfusionali 2/25

3 ANEMIA Anemia significa una diminuzione della concentrazione di emoglobina o dell ematocrito e nella maggior parte dei casi anche una riduzione del numero degli eritrociti circolanti. L anemia è un segno di malattia piuttosto che una diagnosi specifica. 3/25

4 ANEMIA I livelli di emoglobina (Hb) che vengono considerati patologici sono Hb < 13.5 g/dl in un maschio adulto e Hb < 12.5 g/dl in una donna adulta. I livelli di SaO 2 e PaO 2 sono normali perché gli scambi di ossigeno sono normali, invece il contenuto di ossigeno risulta diminuito a causa della riduzione di Hb. (PaO 2 misura l ossigeno presente nel sangue, i valori normali sono pari a mmhg; SaO 2 misura la percentuale di molecole di emoglobina ossigenate, il valore normale é > 95%) 4/25

5 SEGNI E SINTOMI I segni ed i sintomi dipendono dalla rapidità d insorgenza, dall entità, dall età e dal grado di compromissione fisica del paziente e dal tipo di patologia che ha causato l anemia. Il range di sintomi è molto ampio, può andare da una totale mancanza di sintomi ad uno stato di grave debilitazione che può compromettere condizioni cardiocircolatorie precarie. 5/25

6 SEGNI E SINTOMI Se l anemia si instaura rapidamente i sintomi iniziali sono correlabili alla perdita di volume, ovvero: ipotensione ortostatica o a riposo, tachicardia, vertigini, sincope, sudorazione, ansietà, prostrazione. Se l anemia insorge lentamente il quadro clinico è dominato dall ipossia tissutale: dispnea da sforzo, debolezza, fatica, anoressia (ipossia intestinale), insonnia, incapacità di concentrarsi, sincope, vertigine (ipossia cerebrale) e negli anziani possibilità di esacerbazione dell angina o della claudicatio. 6/25

7 SEGNI E SINTOMI Si evidenzia anche pallore delle congiuntive, delle labbra e del letto ungueale. Nelle anemie medio/gravi compaiono alterazioni cardiocircolatorie, quali: - Ipercinesia cardiaca con itto (pulsazione della parete del cuore) ampio e di forte intensità, - Tachicardia, - Palpitazioni, - Soffi sistolici, - Ipotensione ortostatica, - Aumento della pressione differenziale. 7/25

8 DIAGNOSI È necessario ottenere informazioni relative a: - Possibile esposizione ad agenti tossici o farmaci; - Appartenenza a gruppi etnici in cui sono frequenti alterazioni genetiche (es. talassemia, falcemia); - Possibile familiarità; - Tipo di alimentazione (es. abuso di alcool, dieta vegetariana). Si deve inoltre indagare sulla possibile presenza di: - Fenomeni emorragici, - Nefropatie, - Malattie croniche, - Alterazioni diarroiche dell alvo, - Gastrite o ulcera peptica, - Calcoli biliari associati a fenomeni emolitici cronici. 8/25

9 CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE Le anemie sono classificate in base all indice corpuscolare medio o MCV (classificazione morfologica) o alla causa patogenetica (classificazione funzionale). (MCV significa mean cell volume e rappresenta il volume medio del globulo rosso. Con i contatori elettronici, l'mcv è misurato direttamente; tuttavia, è facile calcolarlo: basta dividere il valore dell'ematocrito per il numero dei globuli rossi (espresso in milioni per microlitro) e moltiplicare per L'MCV è espresso in femtolitri (fl = 10-5 litri) per cellula. I valori normali sono compresi tra 80 e 100 fl.) In base alla classificazione morfologica si distinguono in : - Anemie normocitiche (MCV fl) - Anemie microcitiche (MCV < 80 fl) - Anemie macrocitiche (MCV > 100 fl) 9/25

10 CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE Anemie normocitiche (MCV fl) Indice dei reticolociti (< 2%)* Emorragie acute ( < 7 gg)* Carenza di Fe in fase precoce Anemia aplastica Anemia delle malattie croniche Nefropatie Indice dei reticolociti (> 3%) Difetti eritrocitari intrinseci Alterazioni della membrana - Sferocitosi/ellissocitosi congenita - Emoglobinuria parossistica notturna Emoglobine anomale - Falcemia/varianti (HbS-C, HbC) Carenze enzimatiche - Carenza della Glucosio-6-fosfato deidrogenasi - Carenza della piruvato chinasi Alterazioni eritrocitarie estrinseche Anemia emolitica autoimmune (anticorpi di tipo caldo e freddo) Anemia emolitica microangiopatica * Emorragia acuta > 7 gg; reticolociti > 3% Anemie microcitiche (MCV < 80 fl) Anemie macrocitiche (MCV > 100 fl) Carenza di Fe Anemia delle malattie croniche Talassemia Anemia sideroblastica Carenza di vitamina B12 Carenza di acido folico Farmaci in grado di inibire la sintesi di DNA 10/25

11 CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE In base alla classificazione funzionale si distinguono in: - Anemie ipocromiche/ipoproliferative - Anemie emorragiche - Anemie emolitiche 11/25

12 CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE Ipocromiche/ipoproliferative Ferroprive Carenza di ferro Anemia delle malattie croniche Anemie sideroblastiche Emorragie croniche Ridotta eritropoietina Nefropatie Ipotiroidismo Alterazioni midollari Anemia aplastica Infiltrazione del midollo (ad es. metastasi) Alterazioni della maturazione Alterazione della maturazione nucleare (MCV aumentato) Carenza di B 12 /acido folico Alterazione della maturazione citoplasmatica (MCV di solito diminuito) Talassemie ( sintesi catene globiniche) Carenza di ferro ( sintesi dell eme) Emorragie Acute Anemie emolitiche Fagocitosi da parte delle cellule reticoloendoteliali Sferocitosi/ellissocitosi congenita Anemia emolitica autoimmune (tipo caldo) Carenza della glucosio-6-fosfato deidrogenasi Carenza della piruvato chinasi Falcemia/varianti Emolisi intravascolare/trauma Protesi valvolari Coagulazione intravascolare disseminata (DIC) Porpora trombotica trombocitopenica Sindrome emolitico uremica Fondisti (maratoneti) Emoglobinuria parossistica da freddo Emoglobinuria parossistica notturna Infezioni da clostridi (emolisi) Sindrome HELLP* * Emolisi (Hemolysis), enzimi epatici elevati (Elevated Liver enzymes) e piastrine basse (Low Platelets) 12/25

13 ANEMIE MICROCITICHE ED IPOCROMICHE La sintesi dell emoglobina richiede un adeguato apporto di ferro, normali vie metaboliche implicate nella sintesi del gruppo eme, presenza di catene globiniche quali- e quantitativamente normali. Una qualsiasi alterazione di questi parametri porta ad una ridotta sintesi di Hb e anemia ipocromica, spesso microcitica. Le anemie ipocromiche sono definite anche anemie ipoproliferative perché il midollo non risponde allo stimolo anemico con un aumento dell attività eritropoietica. Una ridotta concentrazione di Hb nei sideroblasti in via di sviluppo aumenta il numero di mitosi e produce cellule di piccole dimensioni. 13/25

14 ANEMIE MACROCITICHE Le anemie macrocitiche sono anche dette megaloblastiche poiché a livello midollare si formano cellule della serie rossa più grandi del normale con una maturità citoplasmatica maggiore di quella nucleare e caratteristiche morfologiche distintive (megaloblasti). A livello periferico sono presenti macrociti cioè eritrociti con volume corpuscolare aumentato ( > 100 fl). Le tre principali cause che producono anemie megaloblastiche sono: - Carenza di folato, - Carenza di vitamina B 12, - Utilizzo di farmaci che interferiscono con la sintesi del DNA. Il meccanismo alla base di tutte le anemie megaloblastiche è una ridotta sintesi di DNA. 14/25

15 ANEMIE MACROCITICHE La divisione cellulare risulta rallentata mentre lo sviluppo citoplasmatico progredisce normalmente, ciò origina cellule grandi con DNA puntiforme e con una quantità di RNA aumentata. Le cellule eritroidi megaloblastiche vengono distrutte in numero eccessivo (fino al 90%) a livello midollare (eritropoiesi inefficace). Le carenze di vitamina B 12 e di acido folico producono la stessa alterazione ematologica in quanto intervengono nella biosintesi delle purine. 15/25

16 ANEMIE MACROCITICHE La vitamina B 12 svolge tre funzioni, due delle quali sono correlate al metabolismo dell acido folico, ovvero: 1. trasforma la principale forma di acido folico circolante in acido tetraidrofolico (FH 4 ); 2. permette la formazione di metionina; 3. è il coenzima della metilmalonil-coa mutasi che trasforma il metilmalonil-coa in succinil-coa. 16/25

17 ANEMIE MACROCITICHE L acido tetraidrofolico svolge due funzioni nel metabolismo purinico, in particolare: 1. fornisce gli atomi C-2 e C-8 dell anello purinico, 2. viene convertito in N 5,10 - metilene FH 4, che tramite la via della timidilato sintetasi converte dump (deoxyuridine monophosphate) in dtmp (thymidine monophosphate) che viene integrata nel DNA. 17/25

18 CARENZA DI ACIDO FOLICO L acido folico è ampiamente presente nel cibo, soprattutto nella frutta e nella verdura. La dose minima giornaliera richiesta è pari a 50 μg. Tale dose aumenta in gravidanza e nei periodi in cui il metabolismo aumenta. Nei cibi l acido folico è presente sotto forma di poliglutammati che devono essere convertiti in monoglutammati prima di essere assorbiti dall intestino (digiuno prossimale). Il monoglutammato viene convertito in N 5 -metil-fh 4 che entra nelle cellule grazie ad un carrier specifico. Dopo la demetilazione ad opera della metionina sintetasi può venire coniugato in forme poliglutammate oppure utilizzato nel ciclo del FH 4. 18/25

19 CARENZA DI ACIDO FOLICO La carenza di acido folico si verifica per apporto insufficiente, malassorbimento (lesioni autoimmuni, gastrite atrofica con acloridria, gastrectomia, sprue tropicale, celiachia, malattia di Crohn, ecc), aumentata richiesta (gravidanza, rapido accrescimento infantile, dialisi) o uso di farmaci (metotrexato, trimetoprim, triamterene, pentamidina, difenilidantoina, fenobarbital). La carenza di acido folico e vitamina B 12 in gravidanza può produrre malformazioni neurologiche (spina bifida) in quanto viene inibita la metilmalonil-coa mutasi. Ciò produce elevati livelli di metilmalonil-coa e del suo precursore propionil-coa che alterano la produzione di colina e fosfolipidi contenenti colina necessari alla biosintesi delle guaine mieliniche. 19/25

20 CARENZA DI ACIDO FOLICO La spina bifida è una malformazione o difetto neonatale dovuto alla chiusura incompleta di una o più vertebre, risultante in una malformazione del midollo spinale. È la malformazione più frequente del sistema nervoso periferico. La prevalenza della malattia è di circa uno su 8000 neonati ma varia molto da paese a paese. La patologia presenta diverse forme, con gravità differente, che comportano danni irreversibili al midollo spinale, come la perdita della mobilità degli arti inferiori, la difficoltà nel controllo degli sfinteri e altre complicazioni neurologiche. La somministrazione di acido folico alle donne prima del concepimento e per le prime 7 settimane di gravidanza riduce la prevalenza del 60%. 20/25

21 CARENZA DI ACIDO FOLICO TERAPIA: - Acido folico (come acido pteroilglutamico o L-metilfolato); - Acido folinico (5-formil derivato dell acido tetraidrofolico). L impiego dell acido folico è limitato alla prevenzione ed al trattamento delle carenze. 21/25

22 ANEMIE EMOLITICHE ED EMOGLOBINOPATIE Le anemie emolitiche sono causate dalla riduzione della durata della vita circolatoria del globulo rosso. Possono essere causate da fattori intrinseci (alterazioni del globulo rosso: difetti di membrana, Hb anormale, carenze enzimatiche) o estrinseci. L emolisi può avvenire nel sistema circolatorio oppure ad opera dei macrofagi della milza e del fegato (sistema monicito-macrofagico). Le emoglobinopatie (es. talassemia, anemia falciforme) sono causate da alterazioni delle catene globiniche che alterano la solubilità dell emoglobina all interno del globulo rosso o l affinità per l ossigeno. 22/25

23 ACIDO FOLICO DOC Generici 5mg compresse 20 compresse INDICAZIONI TERAPEUTICHE 1. Per il trattamento dell anemia megaloblastica da carenza di folati dovuta a malnutrizione, a sindromi da malassorbimento (quali la celichia o sprue), e a un consumo maggiore come in gravidanza e negli stati emotolici cronici. 2. Per la profilassi del deficit di folati indotto da farmaci, causato per es. dalla somministrazione di fenitoina, fenobarbital e primidone. 3. Per la prevenzione di difetti del tubo neurale nel feto in donne cha stanno pianificando una gravidanza e sanno di essere a rischio. 23/25

24 ACIDO FOLICO DOC Generici L'acido folico, unica forma attiva dei folati alimentari assorbita dall'organismo, è una vitamina idrosolubile del gruppo B necessaria per tutte le reazioni di sintesi, riparazione e metilazione del DNA, per il metabolismo dell'omocisteina (rimetilazione) e per altre importanti reazioni biochimiche, specialmente quando sono implicati intensi periodi di divisione cellulare in caso di crescita rapida. Per questo motivo sia i bambini sia gli adulti necessitano di acido folico per produrre normalmente i globuli rossi e prevenire forme di anemia. É stato sintetizzato per la prima volta nel 1946 e utilizzato da allora per il trattamento e la profilassi del deficit da folati. Per queste ragioni non esiste in Europa un medicinale di riferimento verso il quale si possa dimostrare la bioequivalenza: il prodotto è in uso da troppi anni e con marchi diversi. 24/25

25 ACIDO FOLICO DOC Generici Poiché la sicurezza e l efficacia dei farmaci a base di acido folico sono state dimostrate ed esiste in proposito ampia bibliografia, è stata accettata dalle Autorità Europee una domanda di autorizzazione all immissione in commercio basata sulla letteratura scientifica. 25/25