Classificazione delle anemie

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1 Emoglobina L emoglobina è una proteina coniugata ad un gruppo prostetico (l eme) essenziale alla funzione di trasporto e cessione di O 2 e CO 2 degli eritrociti. L emoglobina è formata da: 4 Catene globiniche (a,b,g,d.e,z) 1 anello tetrapirrolico associato a ciascuna di esse 1 atomo di ferro per ciascun anello tetrapirrolico (coinvolto nel trasporto dell ossigeno) Esistono diversi tipi di emoglobina che differiscono nel tipo di catene globiniche: Emoglobina dell adulto (HbA [a 2 b 2 ] e HbA2 [a 2 d 2 ]) Emoglobina fetale (HbF [a 2 g 2 ]) Emoglobina embrionale(hbe [z 2 e 2 ])

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3 Anemia E una condizione di riduzione della concentrazione di Hb o di Hct. Hb < 13.5 gr/dl (M) Hb < 12.5 gr/dl (F) Si riconoscono numerose forme di anemia e differente eziopatogenesi, tutte caratterizzate da Riduzione del numero dei globuli rossi associata o meno a Riduzione del contenuto di Hb Segno clinico prevalente è: L ipossia (da ridotto apporto di O 2 ) Meccanismi compensatori attuati dall organismo sono: Aumento della portata circolatoria Aumento della frequenza respiratoria

4 Classificazione delle anemie La classificazione si basa sull MCV (classificazione morfologica) e sull eziopatogenesi (es. emolitica, da carenza di Fe, ecc.). In base alla morfologia si distinguono: 1. Anemie microcitiche - La più comune anemia microcitica è quella da carenza di Fe. 2. Anemie normocitiche La perdita di sangue è globalmente la causa più comune. 3. Anemie macrocitiche - La più comune anemia macrocitica è secondaria ad un deficit di ac. Folico e vitamina B 12.

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7 Anemia post-emorragica Si instaura a seguito di un importante perdita di sangue dipendente da: Rottura di vasi arteriosi di medio/grosso calibro Patologia del sistema dell emostasi Nelle forme acute la perdita di sangue avviene rapidamente, mentre nelle forme croniche la perdita di sangue e modesta ma perdura per un lungo periodo di tempo creando la condizione di anemia Frequente è il riscontro di sideropenia

8 Anemia da carenza di Ferro (1) Il Fe è un oligo elemento essenziale, ma il suo accumulo può causare danni a diversi organi (es. emocromatosi). Il controllo delle quantità di Fe consiste nel limitarne l assorbimento La dieta fornisce in media 6 mg di Fe per 1000 calorie Normalmente l assorbimento è del 10% (circa 1mg/die) e si realizza a livello del duodeno. Questa percentuale è aumentata in gravidanza, nell allattamento e in condizione di anemia. Il Fe è assorbibile solo in forma ferrosa (Fe++) e viene ridotto dalla Fe-riduttasi a livello dell epitelio intestinale Viene internalizzato tramite un trasportatore di metalli bivalenti (DMT-1) Il Fe-eme è trasportato tramite HCP-1 Il Fe presente nelle cellule intestinali è in parte legato alla ferritina ed in parte esportato attraverso il polo basale dalla ferroportina.

9 Anemia da carenza di Ferro (2) Un importante meccanismo di regolazione della quantità di Fe immesso in circolo coinvolge la regolazione della ferroportina presente in membrana. Hepcidin è una piccola proteina (25 aa) prodotta dal fegato che si lega alla ferroportina determinando la sua degradazione.

10 Anemia da carenza di Ferro (3) La maggior parte del Fe è legato all Hb, il rimanente alla mioglobina, in enzimi contenenti il gruppo eme o negli epatociti come ferritina. Il Fe viene eliminato dall organismo solo tramite la perdita di cellule contenenti Fe. Le anemie da carenza di Fe si instaurano quando perdita e utilizzazione del Fe superano la velocità di assimilazione. L anemia sideropenica evolve nelle seguenti fasi: 1. Progressiva deplezione delle riserve di Fe 2. Successiva fase di eritropoiesi in carenza di Fe (la sintesi di Hb si mantiene fino a che la sideremia non scende al di sotto dei 50 mg/dl e la saturazione della transferrina al <20%) 3. Fase anemica con riduzione dell ematocrito e dell Hb, microcitosi e ipocromia.

11 Anemie macrocitiche (megaloblastiche) Si caratterizzano per la maturazione di eritrociti con volume corpuscolare aumentato. La causa principale è un difetto nella sintesi del DNA che altera il processo maturativo degli eritrociti portando alla formazione di eritrociti di dimensioni superiori alla norma (megalociti). Sono causate da: Carenza di Vitamina B 12 Carenza di acido Folico Uso di farmaci che interfersicono con la sintesi del DNA Si riconoscono: Rare forme ereditarie (deficit di enzimi coinvolti nella biosintesi delle basi azotate) Forme acquisite (principalmente da carenza di vitamina B 12 /ac. folico) Ridotta assunzione alimentare Alterato assorbimento intestinale Alterazioni nel trasporto ematico della vitamina (transcobalamina) Riduzione dei depositi per aumento del fabbisogno (tumori, gravidanza)

12 Anemia da carenza di vitamina B 12 /ac. folico La carenza di vitamina B 12 e di ac. Folico determinano la stessa alterazione ematologica in quanto agiscono sulla stessa via metabolica necessaria alla sintesi di purine e pirimidine. L uomo non può sintetizzare la vitamina B 12 e la fonte è rappresentata dai cibi di origine animale (fabbisogno giornaliero 5-30 mg/die) Il fegato contiene riserve di cobalamina sufficienti per 3-4 anni di carenza vitaminica. L apporto dietetico è sempre sufficiente tranne che nei vegetariani stretti (vegani) e la carenza è sempre dipendente da un difetto di assorbimento (anemia perniciosa su base autoimmune). L ac. Folico è ampiamente disponibile nella dieta con un fabbisogno di 50 mg/die, fabbisogno fortemente aumentato in gravidanza ed in periodi di accresciute esigenze metaboliche. Il ridotto apporto si osserva negli alcolisti, negli anziani, in presenza di dieta squilibrata. In epoca gestazionale la carenza di ac. Folico si associa ad un aumento di deficit di fusione del tubo neurale.

13 Anemie da difetti genetici nella sintesi dell emoglobina Le anemie da alterazioni molecolari ereditarie dell emoglobina si distinguono in: Emoglobinopatie (alterazione della struttura primaria dell Hb) Talassemie (riduzione o assenza di sintesi di una o più catene globiniche) EMOGLOBINOPATIE Sono state ad oggi identificate numerose varianti (>400) in funzione della variazione aminoacidica presente nella catena globinica (a/b). Le modalità di trasmissione sono tipicamente recessive.

14 Anemia falciforme L anemia falciforme è una delle forme più note in cui la mutazione è la sostituzione Glu->Val nella b-globina. Gli eritrociti tendono ad assumere una caratteristica forma a falce in quanto l Hb tende a formare aggregati. Le molecole di Hb in condizioni di de-ossigenazione polimerizzano e precipitano nell eritrocita, deformandolo a forma di falce Sintomi clinici legati a: Anemia emolitica cronica Asplenia (infarti splenici) Fenomeni vaso-occlusivi piccoli e grossi vasi (crisi dolorose, danno d organo). Causa più importante di morbidità e mortalità. La condizione di eterozigosi protegge dalla malaria.

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16 Talassemie Sono caratterizzate da mancata o ridotta sintesi di catene globiniche. Le forme più comuni vedono coinvolte le catene a e b. Talassemia a Il cromosoma 16 ha due copie dei geni per la globina a. Per l assetto diploide del nostro genoma esistono quindi 4 copie del gene funzionalmente attive. a (assenza di sintesi di una o più catene a) a + (ridotta di sintesi di una o più catene a) Gli omozigoti a a muoiono durante lo sviluppo intrauterino o alla nascita (Hb Bart 4 globine g). Talassemia b b (assenza di sintesi di catene b) b + (ridotta di sintesi catene b) Gli omozigoti b b o b + b + producono un emoglobina priva o con poche catene b. Alla nascita continuano a produre HbF (a2g2) e presentano un anemia molto grave con presenza di eritrociti irregolari a cui si sommano nel tempo numerose complicanze. Il ricorso a ripetute trasfusioni attenua il normale decorso della malattia.

17 Geni delle globine

18 MECCANISMI MOLECOLARI CHE PRODUCONO LE TALASSEMIE Delezione genica (per lo più a Talassemia) 2. Mutazione della regione promoter 3. Anomalie dello splicing 4. Mutazione del segnale di poliadenilazione 5. Interruzione prematura (Mutazione non senso e frameshift) 6. Emoglobine instabili

19 Talassemia a

20 Talassemia b Sono state descritte moltissime mutazioni che, a diversi livelli possono interferire con la sintesi delle catene b. Le mutazioni possono produrre carenza (b 0 ) o diminuzione (b + ) delle catene b. Il meccanismo patogenetico dell anemia e dovuto alla riduzione dell HbA ed allo squilibrio tra catene a e b. La riduzione di catene b, porta a una sintesi compensatoria di catene d e g con aumento di HbF e HbA2. Talassemia minor è un tratto talassemico asintomatico con microcitosi e modesta anemia (eterozigosi b + ) Talassemia major (m. di Cooley) è la forma più grave (omozigoti o doppi eterozigoti per difetti b 0 ) I segni compaiono dopo i 6 mesi (switch catene g) con anemia grave ritardo di crescita e dello sviluppo ed alterazioni a carico di più organi. Talassemia intermedia (eterozigoti b 0, omoziogoti b + ) in cui la sintesi di catene b non è particolarmente compromessa. Anemia di grado moderato che non necessita di trasfusioni.

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22 Leucocitosi e leucopenie Sono alterazioni del numero dei globuli bianchi Leucocitosi (aumento) Leucopenia (riduzione) Possono interessare una qualsiasi delle popolazioni cellulari della serie bianca e possono essere distinte in: Assolute (se riferite al numero totale dei leucociti) Relative (numero totale invariato ma varia la formula leucocitaria).

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25 Leucemie (1) Le leucemie sono neoplasie che interessano le cellule emopoietiche. Le due principali varianti sono quella mieloide e linfoide. Si caratterizzano per: Blocco del processo maturativo Proliferazione intramidollare dl clone di cellule neoplastiche Frequente passaggio di cellule tumorali nel sangue Per le leucemie si distinguono: Forme acute Sono caratterizzate da un inizio improvviso, presenza di blasti (cellule immature) nel sangue periferico e nel midollo (> 30%). Forme croniche Inizio insidioso, presenza di cellule mature nel sangue periferico, minore concentrazione di blasti nel midollo ed evoluzione lenta. Il processo leucemico origina dalla trasformazione maligna di una singola cellula mieloide o linfoide, seguita da espansione del clone trasformato.

26 Leucemie (2) L incidenza delle diverse forme di leucemia varia con l età: Forme acute nel bambino e nel giovane Forme croniche nell adulto e nell anziano. Come nella patogenesi di ogni tumore, è implicata l attivazione di oncogeni (p53, N-ras, C-fos). Nelle leucemie si verificano numerose anomalie cromosomiche, alcune delle quali con significato patogenetico: Crom. Phi (t9:22) formazione di un gene chimerico (fusione bcr-abl) E presente nel 100% delle leucemie mieloidi croniche (LMC) e nel 25% delle leucemie linfoblastiche acute (LLA) Espressione di una proteina di fusione p210 bcr/abl (tirosin chinasi costitutivamente attiva).

27 Linfomi La trasformazione neoplastica linfonodi viene definita linfoma. La principale suddivisione dei linfomi e tra : di cellule linfoidi con coinvolgimento principale dei Linfoma di Hodgkin (MH) 40% dei linfomi maligni Leggermente più comune nell uomo rispetto alla donna Correlazione tra MH e positività per infezione da virus Epstein-Barr (EBV) Colpisce più frequentemente soggetti giovani. Linfomi non Hodgkin (LNH) 60% dei linfomi maligni Sono tumori primari del tessuto linfoide che si oroginano frequentemente dai linfonodi. Linfoadenopatia persistente non dolorosa è presente nei 2/3 dei pazienti (deve essere distinta da altre situazioni benigne). Classificazione complessa con 4 classi principali: 1. A Linfociti B immaturi (precursori) 2. A Linfociti B maturi (periferici) 3. A Linfociti T immaturi (precursori) 4. A Linfociti T maturi (periferici) o a linfociti NK