TOSSICOLOGIA DEI FARMACI

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1 Università di Napoli Federico II Dipartimento di Farmacia TOSSICOLOGIA DEI FARMACI Prof. Roberto Russo

2 REAZIONE AVVERSE EPATICHE

3 REAZIONE AVVERSE EPATICHE L acronimo DILI (Drug-Induced Liver Injury) indica dell alterazioni epatiche dovute ad un trattamento farmacologico. E importante che il medico sappia diagnosticare o sospettare una DILI perché: rappresentano un serio problema epidemiologico, per il gran numero di farmaci che possono causarla, sono causa di insufficienza epatica acuta, con elevata incidenza di mortalità e/o trapianto, La presentazione biochimica/molecolare tra DILI e patologia epatica è simile Le DILI sono tendenzialmente più gravi della altre ARD OSPEDALIZZAZIONE MORTE ADR TOTALI 11.1% 1.9% DILI 48.1% 6.2%

4 SEGNALAZIONI DI ADR EPATICHE ( ) GRAVE NON GRAVE TOT NIMESULIDE TICLOPIDINA PARACETAMOLO AMIODARONE AMOXICILLINA+ CLAVULANATO FLUVASTATINA ATROVASTATINA CELECOXIB

5 REAZIONE AVVERSE EPATICHE Solamente il 5% dei casi di DILI è dose dipendente; nel 95% dei casi oltre ad essere dose-indipendente, tale l ADR non è prevedibile. Il meccanismo solitamente è di tipo idiosincratico può essere immunoallergico o metabolico. Oltre alla forma acuta (più comune) esiste anche a decorso cronico (più rara). La DILI cronica può essere causata da trattamenti cornici con farmaci tipo amiodarone; oppure da una DILI acuta non riconosciuta.

6 REAZIONE AVVERSE EPATICHE Per individuare una DILI l approccio migliore è la valutazione della funzionalità epatica che avviene attraverso la valutazione dei livelli degli enzimi epatici. In particolare l'alanina transaminasi (ALT) e la fosfatasi alcalina (AP).

7 REAZIONE AVVERSE EPATICHE L'alanina transaminasi (ALT) è un enzima appartenente alla classe delle transferasi che catalizza la seguente reazione: L-glutammato + piruvato α-chetoglutarato + L-alanina La ALT si ritrova nei reni, nel cuore, nel muscolo scheletrico, ma principalmente nel tessuto epatico. È uno dei catalizzatori che partecipano alle reazioni di sintesi degli aminoacidi L'alanina transaminasi è misurata clinicamente per stabilire la salute del fegato e monitorare gli effetti epatotossici dei farmaci. I valori di riferimento sono solitamente compresi tra le (U/l). Elevati livelli di ALT possono essere sintomo di danno epaticio, epatiti alcoliche, virali o da farmaci, insufficienza cardiaca congestizia, problemi ai dotti biliari, infezioni da mononucleosi, miopatie.

8 REAZIONE AVVERSE EPATICHE Le fosfatasi sono una classe di enzimi idrolasi che catalizzano la rimozione di gruppi fosfato. In pratica, rappresentano i catalizzatori biochimici della reazione di defosforilazione. Dell AP: sono note quattro forme isoenzimatiche: epatica, ossea, intestinale e pancreatica In relazione al ph in cui operano, si distinguono due tipi di fosfatasi: la fosfatasi acida (ACP) e la fosfatasi alcalina (AP). Valori normali variano a seconda dell età: bambini fino a 15 anni <300 UI/L; ragazzi da 15 a 18 anni <400 UI/L; adulti <170 UI/L.

9 TOSSICOLOGIA EPATICA In base all andamento di alanina aminotransferasi (ALT) e di fosfatasi alcalina (AP) si distinguono tre tipi di ADR epatica: Epatocellulare Colestatico Misto TIPO BIOCHIMICO CRITERRI DI CLASSIFICAZIONE EPATOCELLULARE ALT superiore a 2-3 volte LSN, con un rapporto ALT/AP superiore a 5. Tra il % di tutte le DILI COLESTATICO MISTO LSN= Limiti Superiore alla Norma ALT superiore a 2-3 volte LSN, con un rapporto ALT/AP inferiore a 2. Tra il 20-25% di tutte le DILI ALT superiore a 2-3 volte LSN, con un rapporto ALT/AP superiore a 2, ma inferiore a 5. Tra il 15-20% di tutte le DILI

10 Farmaci che inducono epatotossicità e classificazione del danno Tipo di danno Epatocellulare Farmaci che lo possono indurre Acarbose, Acido valproico, Allopurinolo, Amiodarone, Antiretrovirali, Baclofen, Bupropione, Erbe medicinali (es. camedrio, kava kava), FANS, Fluoxetina, Isoniazide, Ketoconazolo, Lisinopril, Losartan, Metotrexato, Omeprazolo, Paracetamolo, Paroxetina, Pirazinamide, Rifampicina, Risperidone. Sertralina, Statine, Tetracicline, Trazodone Colestatico Amoxicillina + acido clavulanico, Antidepressivi triciclici, Clopidogrel, Clorpromazina, Contraccettivi orali, Eritromicina, Estrogeni, Fenotiazine, Irbesartan, Mirtazapina, Steroidi anabolizzanti, Terbinafina Misto Amitriptilina, Azatioprina, Captopril, Carbamazepina, Ciproeptadina, Clindamicina, Enalapril, Fenitoina, Fenobarbital, Flutamide, Nitrofuranotina, Sulfonamidi, Trazodone, Trimetoprim + sulfametossazolo, Verapamil

11 TOSSICOLOGIA EPATICA Il tipo più frequente è quello epatocellulare, che è anche associato alle forme cliniche più severe ed alla maggiore incidenza di epatite fulminante, morte o trapianto; Il tipo colestatico, colpisce soprattutto gli anziani e ha una durata protratta anche dopo sospensione del farmaco; Il tipo misto è clinicamente ed eziologicamente più vicino al tipo colestatico.

12 Tre sono le forme cliniche: Epatite fulminate (EF) FORME CLINICHE Sintomatica (ALT>3volte LNS; ittero, prurito e dolore addominale) Asintomatica (aumento transitorio del ALT) EF: sindrome rara ad eziologia eterogenea (farmaci, epatiti virali, autoimmune, malattia di Wilson); in alcuni paesi (US, UK e Svezia) il paracetamolo è causa del 40% di EF. In Italia è < 1%; mentre è più frequente con farmaci tipo nimesulide e ticlopidina FORMA CLINICA EF SINTOMATICA ASINTOMATICA CRITERI DI CLASSIFICAZIONE Ittero, coagulopatia (INR>1.5) ed encefalopatia in pz senza precedenti episodi epatici Sintomi e segni clinici di danno epatico (ittero e dolore). ALT>2-3 volte LNS, con o senza alterazioni di altri test di laboratorio; nessuna manifestazione clinica.

13 FATTORI DI RISCHIO Sesso, età (anziano), la politerapia, e la presenza di altre patologie sono fattori di rischio per molte DILI. L osteoporosi è un fattore di rischio per DILI da diclofenac. L alcol e antiepilettici aumentano la DILI da paracetamolo. Il diabete e le malattie epatiche (cirrosi) sono un fattore di rischio per EF.

14 FATTORI DI RISCHIO

15 DIAGNOSI Una DILI dovrebbe essere sospetta anche dopo alcuni mesi di trattamento farmacologico. La dose è generalmente irrilevante perché la DILI ha un meccanismo idiosincratico (es. amoxicillina- ac. clavulanico). Tra i farmaci che sono dose correlati ci sono il paracetamolo e l amiodarone. In genere si possono usare i criteri tipo sintomatica ed asintomatici, e a questi integrare i dati di letteratura.

16 MECCANISMI L epatopatie da farmaci possono essere: da tossicità diretta di tipo idiosincratico La tossicità diretta sono più rare, e dovute a tossicità intrinseca del farmaco/metabolita; è dose dipendente, ed è riproducibili sperimentalmente. Es. epatotossicità da paracetamolo.

17 TOSSICITÀ DEL PARACETAMOLO Il danno epatico dovuto a sovradosaggio è causato da un metabolita del paracetamolo altamente reattivo, l N-acetil-pbenzochinoneimina. A dosi terapeutiche, la quantità di metabolita che si forma per azione di ossidasi epatiche e renali viene eliminata tramite coniugazione. A dosi superiori a quelle terapeutiche, la quantità di metabolita supera la disponibilità di glutatione che viene completamente esaurito nel tentativo di eliminare il metabolita che si accumula nell organismo, si lega ai gruppi sulfidrilici delle cellule epatiche alterandone la funzionalità. Nell adulto si manifesta tossicità alle dosi di g, g sono già letali.

18 TOSSICITÀ DEL PARACETAMOLO I sintomi compaiono entro 24 ore dall avvelenamento: nausea, vomito, sonnolenza, sudorazione, dolore addominale. Quest ultimo può indicare l inizio del danno epatico; si manifesta entro ore dall intossicazione e raggiunge l apice, in genere, entro le ore. Altri sintomi di epatotossicità comprendono incremento delle transaminasi e della concentrazione sierica di bilirubina, aumento del tempo di protrombinemia a più di 20 secondi. Seguono insufficienza epatica, encefalopatia, coma e morte. Il rischio di epatopatia è maggiore in pazienti con anamnesi di alcolismo o in terapia con farmaci che inibiscono il metabolismo del paracetamolo.

19 TOSSICITÀ DEL PARACETAMOLO La somministrazione di sostanze in grado di ripristinare le scorte cellulari di glutatione, come l acetilcisteina e la metionina, permettono di eliminare il metabolita in eccesso e costituisco quindi validi antidoti in caso di avvelenamento da paracetamolo. L acetilcisteina deve essere somministrato entro 8 ore dall ingestione di paracetamolo La posologia nei pazienti adulti è pari a 150 mg/kg per e.v. somministrati nell arco di 15 minuti, seguiti da 2 infusioni della durata di 4 e 16 ore. La dose complessiva è pari a 300 mg/kg in 20 ore.

20 TOSSICITÀ DEL PARACETAMOLO Il trattamento del sovradosaggio prevede: 1) lavanda gastrica, se il paracetamolo è stato ingerito entro le 4 ore precedenti; 2) somministrazione di carbone attivo, colestiramina entro 1 ora dall ingestione dell antipiretico; 3) infusioni glucosate (controllo ipoglicemia); 4) trasfusioni di plasma o fattori della coagulazione (controllo ipoprotrombinemia); 5) somministrazione parenterale di fluidi in caso di vomito; 6) somministrazione di composti sulfidrilici quali acetilcisteina e metionina (antidoti). La somministrazione dell antidoto deve continuare se le concentrazioni plasmatiche di paracetamolo indicano un rischio di epatotossicità elevato; viene interrotta se il rischio è contenuto.

21 L epatopatie idiosincratiche L epatopatie di tipo idiosincratico sono imprevedibili, sono dose indipendenti, non sono riproducibili sull animali. Sono causa di alterazioni individuali come polimorfismo enzimatico, difetto genetico che determinano un eccessiva formazione o una rallentata formazione di metaboliti. Es. polimorfismo del CYP2E1 (per isoniazide); CYP2C8 per il diclofenac. L idiosincrasia può essere anche di tipo immunologico, richiede una sensibilizzazione primaria, che si verifica in una piccola percentuale di soggetti esposti. Es. epatite da alotano.

22 Epatite da Alotano Il meccanismo del danno non è chiaro; possono svolgere un ruolo rilevante la formazione di composti intermedi tossici (trifluoroacetilcloruro), l'ipossia cellulare, la perossidazione dei lipidi e i disturbi immunologici. L'obesità sembra essere un fattore di rischio, probabilmente perché i metaboliti dell'alotano si accumulano nel tessuto adiposo. Solitamente l'epatite si sviluppa da alcuni gg a 2 sett. dopo l'esposizione, è preannunciata da febbre ed è spesso grave. La mortalità è elevata, ma in genere i sopravvissuti guariscono completamente. Il metossiflurano e l'enflurano, anestetici dello stesso gruppo, possono produrre la stessa sindrome.

23 Ipertermia maligna (anestetici generali) L'ipertemia maligna e una patologia genetica autosomica dominante che compare in soggetti predisposti sottoposti ad anestesia generale con agenti inalatori (gas alogenati) e i bloccanti neuromuscolari depolarizzanti, La sindrome dell'ipertemia maligna è costituita da tachicardia ed ipertensione arteriosa, grave rigidità muscolare, ed ipertermia. L'alterazione è caratterizzata da un aumento del calcio libero nelle cellule muscolari. Si ritiene sia dovuta alla produzione di un eccesso di calore metabolico da parte del muscolo scheletrico dopo un eccesso di Ca2+ dal Reticolo SP.

24 Ipertermia maligna Il trattamento comprende la somministrazione di dantrolene (che previene la liberazione di calcio dal reticolo sarcoplasmatico) in dosi di 2.5 mg/kg ev. Ripetere se necessario adattando il dosaggio; il limite massimo suggerito e di 10mg/kg, ma può essere superato se necessario. Controllare periodicamente la temperatura corporea e ristabilire il bilancio elettrolitico ed acido-base.

25 TOSSICITA DEI FARMACI SALICILATI Acido salicilico Acido acetilsalicilico (Aspirina) Diflunisal (Artrodol, Dolobid ) Olsalazina (Dipentum) Sulfasalazina (Salazopyrin)

26 EFFETTI TOSSICI I salicilati sono frequentemente causa di intossicazione (ampio uso, facile disponibilità) g di aspirina possono già essere letali, in particolare nel bambino. INTOSSICAZIONE LIEVE (SALICILISMO): cefalea, vertigini, tinnito, ipoacusia, offuscamento della vista, confusione mentale, stanchezza, sonnolenza, sudorazione, sete, iperventilazione, nausea, vomito, occasionalmente diarrea.

27 INTOSSICAZIONE GRAVE: sintomi centrali (convulsioni generalizzate e coma). Una caratteristica dell intossicazione è l alterazione dell equilibrio acido-base e della composizione di elettroliti plasmatici. Una rara complicanza è la porpora trombocitopenica. Al progredire dell intossicazione, la stimolazione centrale viene seguita da depressione crescente, stupore e coma. Seguono collasso cardiovascolare, insufficienza respiratoria e talvolta convulsioni terminali con apnea ed edema polmonare. La morte sopraggiunge per insufficienza respiratoria dopo un periodo di incoscienza.

28 IPERSENSIBILITA : La somministrazione di aspirina e altri FANS può indurre reazioni gravi, talvolta con esito fatale. Il trattamento è quello normalmente impiegato nelle reazioni anafilattiche acute, e l adrenalina è il farmaco di elezione.

29 AVVERTENZE L uso di salicilati è una possibile causa nella grave epatopatia ed encefalopatia osservate nella sindrome di Reye nel bambino. NON SOMMINISTRARE SOTTO I 16 ANNI. Una singola dose di 0,65 g di aspirina (2 compresse) raddoppia il tempo di sanguinamento per 4-7 giorni in soggetti sani. La terapia con aspirina andrebbe sospesa almeno 1 settimana prima degli interventi chirurgici.

30 AVVERTENZE Non ci sono evidenze che indichino danni fetali da salicilati nell uomo. Tuttavia, si verificano talvolta mortalità perinatale, anemia, emorragie preparto e postparto, gestazione prolungata e complicazioni durante il parto. L uso dell aspirina dovrebbe essere assolutamente evitato nel terzo trimestre di gravidanza, anche perché potrebbe causare la chiusura prematura del dotto arterioso di Botallo.

31 ALTRI IMPIEGHI L acido salicilico ha un effetto molto irritante sulla cute e sulla mucosa, e distrugge le cellule epiteliali. La sua azione cheratolitica viene utilizzata nel trattamento locale di verruche, calli, infezioni fungine e alcuni tipi di dermatite eczematosa.

32 REAZIONE AVVERSE RENALI

33 REAZIONE AVVERSE RENALI Per il suo ruolo primario di organo emuntorio, il rene rappresenta uno dei principali bersagli dell azione tossica dei farmaci. Le ADR renali si manifestano in forma di insufficienza renale acuta e cronica (lento e progressivo decadimento della funzione renale, indipendentemente dalla causa). La nefrotossicità si ottiene per azione tossica diretta, o con meccanismi indiretti, alcuni non ancora identificati. La dose è una componente importante per questa ADR. I fattori che possono aumentare la comparsa di tale ADR sono: sesso, età, etnia, malattie renali preesistenti, deplezione di volume/ipotensione, malattie epatiche, uso di stupefacenti (eroina, cocaina, ecstasy), politerpapia.

34 Esami del sangue: valutazione delle funzionalità dei reni Creatinina: è un prodotto di scarto che si viene a formare durante il lavoro dei muscoli. Viene filtrata dai reni e poi eliminata dal corpo attraverso le urine. È indispensabile per valutare il buon funzionamento del rene in quanto non viene influenzato dall'apporto alimentare di proteine. Uomo: <1,4 mg/decilitro Donna: <1,2 mg/decilitro Valori minori: insufficienza renale cronica Valori maggiori: atrofia muscolare, cachessia, gravidanza Azotemia (urea): è un prodotto di scarto che deriva dalla degradazione delle proteine. È prodotta dal fegato, filtrata dai reni ed eliminata con le urine. È utile per valutare il buon funzionamento del rene. Uomo/donna: mg/decilitro Valori maggiori: insufficienza renale acuta e cronica, aumentato apporto di proteine con la dieta, ipertiroidismo Valori minori: dieta ipoproteica, malattie del fegato, gravidanza

35 L insufficienza renale acuta (IRA) L insufficienza renale acuta (IRA) è più comune negli anziani che nelle persone più giovani. L IRA può essere prerenale, renale o postrenale. L IRA prerenale è una conseguenza della scarsa perfusione dei reni. La maggior parte dei casi è dovuta alla perdita di liquidi (disidratazione, deplezione di volume), alla loro ridistribuzione interna (ipoproteinemia), alla riduzione della gittata cardiaca o ad alcuni farmaci (diuretici, inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina, FANS), spesso somministrati in associazione. Il fattore più importante che contribuisce all elevata incidenza dell IRA prerenale negli anziani è la perdita del meccanismo regolatore della sete, accentuata da una relativa incapacità a conservare il sale e da una perdita della capacità di concentrazione delle urine.

36 L insufficienza renale acuta (IRA) L IRA renale può essere la conseguenza di una quantità di malattie renali, tra le quali la necrosi tubulare acuta (Acute Tubular Necrosis, ATN), la glomerulonefrite acuta e la nefrite interstiziale acuta. La ATN può essere ischemica, nefrotossica o da pigmenti. La ATN ischemica è causata da condizioni simili a quelle descritte per l IRA prerenale. Gli interventi chirurgici (in particolare quelli sul cuore e sull aorta) e le infezioni (sepsi), specialmente quando si associano a un ipotensione prolungata, sono le cause più frequenti di ATN ischemica. La ATN nefrotossica è provocata abitualmente dagli antibiotici aminoglicosidici, anche se è stata chiamata in causa la maggior parte degli antibiotici utilizzati per trattare le infezioni gravi. L età è un fattore di rischio per la nefrotossicità da aminoglicosidi; possono contribuirvi anche le disfunzioni renali preesistenti e l ipovolemia. La ATN da pigmenti può essere indotta dall Hb o dalla mioglobina che si depositano nei tubuli urinari; la mioglobina può avere origine da una rabdomiolisi. La ATN da pigmenti insorge in tutte le fasce di età.

37 L insufficienza renale acuta (IRA) L IRA postrenale è la conseguenza dell uropatia ostruttiva, una delle cause più frequenti di IRA nell anziano. È indispensabile la diagnosi precoce, poiché questa condizione è spesso reversibile, se l ostruzione è rimossa tempestivamente.

38 Farmaci potenzialmente nefrotossici Antibiotici Prodotti diagnostici Analgesici Metalli pesanti Induttori di immunocomplessi Aminoglicosidi, sulfamidici, anfotericina B, polimixina, bacitracina, rifampicina, cefaloridina, meticillina, acido aminosalicilico, foscarnet, pentamidina Mezzi di contrasto a base di iodio organico Salicilati, paracetamolo, fenacetina, FANS, fenilbutazone, inibitori della prostaglandina-sintetasi Hg inorganico (cloruro), sali di Hg organico (metile, etile, fenile, diuretici mercuriali), piombo inorganico, piombo organico (tetraetile), cadmio, uranio, oro (specialmente tiomalato sodico), rame, arsenico, arsina (triidruro di arsenico), ferro, cromo (specialmente triossido), tallio, selenio, vanadio, bismuto Penicillamina, captopril, levamisolo, sali d oro

39 Negli ospedali la causa principale di insufficienza renale da nefrotossicità (il 25% circa di tutte le insufficienze renali acute) è l'impiego di antibiotici, soprattutto aminoglicosidi (streptomicina, kanamicina, neomicina, gentamicina). Questi farmaci si legano ai fosfolipidi anionici delle cellule del tubulo prossimale e sono trasformate in proteine anioniche (megaline); successivamente vengono sottoposte ad endocitosi e si accumulano nei lisosomi, inibendo probabilmente la loro funzionalità. Anche gli aminoglicosidi aumentano i livelli di enzimi e proteine urinarie e diminuiscono la clearance della creatinina. A meno che la tossicità non sia grave, di solito si verifica l'insufficienza renale non oligurica. Sembra che gli aminoglicosidici abbiano un'azione tossica sinergica con altri farmaci direttamente e prevedibilmente nefrotossici (es. amfotericina B). Poiché questi farmaci si accumulano, la tossicità può essere tardiva o si può presentare precocemente in corso di una terapia ripetuta. La tetraciclina scaduta può produrre una sindrome simile a quella di Fanconi.

40 Farmaci potenzialmente nefrotossici Erbicidi e pesticidi Farmaci immunosoppressori ed antiblastici Sostanze implicate nella formazione di metaemoglobina Paraquat, cianuro, diossina, difenile, cicloessamidi, insetticidi con cloro organico (endrina, aldrina, endosulfan, diclorodifeniltricloroetano [DDT], heptaclor, clordecone, policlorati di terpene, chlordane, dicofol [kelthane], clorobenzilato, mirex, metossicloro) Ciclosporina, tacrolimus, cisplatino, ciclofosfamide, ifosfamide streptozocina, metotrexate, nitrosourea (lomustina, carmustina, metil lomustina), doxorubicina, daunorubicina Anestetici locali (benzocaina, prilocaina), antimicrobici (clorochina, dapsone, primachina, sulfamidici), analgesici (fenazopiridina, fenacetina), nitrati e nitriti (nitrito di amile, butil nitrito, isobutil nitrito, sodio nitrito), vari (aminofenolo, coloranti anilici, bromati, clorati, metoclopramide, nitrobenzene, ossido nitrico, nitroglicerina)

41 Forme cliniche Le ADR renali si manifestano come Nefropatie interstiziali, infiammazione renale con coinvolgimento dell interstizio. Nefropatie interstiziali acute Causate da antibiotici (aminoglicosidi) FANS, iace, inibitori di pompa. Si tratta di infiammazione, infiltrazione cellulare, edema e lesioni delle cellule tubulari. Le manifestazioni cliniche sono febbre di solito accompagnata da rush orticarioide. Proteinuria modesta.

42 Forme cliniche Nefropatie interstiziali cronica Causate da analgesici, ciclosporina, ed alcuni FANS (nimesulide, diclofenac). Caratterizzata da infiltrati cellulari infiammatori e fibrosi tubulo-interstiziali, con progressiva perdita delle funzioni renali. Le manifestazioni cliniche sono variabili; possono manifestarsi ritenzione di liquidi, dolore lombare, ematuria, cefalea, malessere, perdita di peso, aumento delle pressione.

43 Meccanismi patogenetici Le ADR renali sono riconducibili a diversi meccanismi inquadrabili in due principali categorie: Meccanismo indiretto: si esplica attraverso un processo fisiopatologico non specificatamente caratterizzato da danno renale. Meccanismo diretto: caratterizzato da azione tossica del farmaco sul sistema tubulare del renale, shock osmotico o deposizione di cristalli

44 MECCANISMO INDIRETTO Alcuni farmaci (vasocostrittori, immunosoppressori, antibiotici) sono in grado di ridurre la perfusione renale causando un deterioramento acuto della funzionalità glomerulare. iace, sartani, FANS, COXIB, diuretici possono agire sull emodinamica. Alcuni FANS e gli inibitori di pompa possono causare nefrite interstiziale attraverso una meccanismo di ipersensibilità sistemica: Il farmaco si deposita a livello tubulare ed innesca una risposta immunitaria Farmaci che producono un effetto miotossico (statine, stupefacenti), possono causare danno renale.

45 MECCANISMO DIRETTO I farmaci presentano a livello renale una concentrazione 50 volte superiore a quella plasmatica, pertanto le cellule tubulari sono particolarmente esposte all azione diretta dei medicamenti. Il meccanismo non è ancora chiaro. Aminoglicosidi, foscarnet, antivirali, alcuni FANS. Nefropatia osmotica: mannitolo, destrano, ammidi possono esercitare un effetto sulla pressione di filtrazione causando un rigonfiamento cellulare.

46 Nefrotossicità da metalli pesanti La maggior parte dei metalli pesanti si accumula in segmenti del nefrone prossimale per la presenza dei siti di trasporto o di legame quali i gruppi solfidrici. Gli effetti tossici del piombo sono causati dal picacismo, esposizione industriale, contaminazione di acqua, vino o alcol, inalazione di fumo o di benzina per auto con piombo. La sindrome da intossicazione cronica da piombo comprende reni rimpiccioliti, uremia, ipertensione, anemia con punteggiamento basofilo, encefalopatia, neuropatia periferica e sindrome di Fanconi. Acutamente, si possono avere coliche da piombo. Sta diminuendo la nefrotossicità da Hg, bismuto e tallio; ma è ancora prevalente quella da cadmio, rame, oro, uranio, arsenico e ferro. La nefrotossicità da ferro è associata a miopatia prossimale in pazienti con emocromatosi e altre forme di sovraccarico di ferro, p. es., in pazienti in dialisi politrasfusi e nelle anemie emolitiche (p. es., talassemia).

47 Nefrotossicità mezzi di contrasto Tutti i mezzi di contrasto radiologici hanno un certo grado di nefrotossicità, in particolare quando somministrati per via endovenosa o endoarteriosa. La nefropatia da mezzo di contrasto si definisce come un aumento della creatinina sierica 25% o 0.5 mg/dl rispetto ai valori precedenti dopo 48 ore dalla somministrazione del mezzo di contrasto. [ I fattori di rischio predisponenti sono ipoperfusione, shock cardiogeno, disidratazione, insufficienza renale preesistente, età > 60 anni, monorene, nefropatia diabetica, mieloma, iperuricemia, scompenso cardiaco ed esposizioni multiple a intervalli ravvicinati.

48 Meccanismo Patogenetico I mezzi di contrasto attraverso il sangue raggiungono rapidamente i reni, dove possono indurre danno renale con più meccanismi diversi. Il primo effetto possibile è la vasocostrizione a livello dei vasi renali, che provoca una riduzione del flusso di sangue nell'organo con conseguente ischemia e riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. I mezzi di contrasto a osmolalità bassa o intermedia sono considerati complessivamente più sicuri, dal punto di vista renale, rispetto a quelli ad alta osmolalità. Un altro possibile meccanismo patogenetico è legato alla tossicità diretta di molti mezzi di contrasto nei confronti delle cellule tubulari, in particolare nel tubulo prossimale. Le cellule vanno incontro a vacuolizzazione e producono grandi quantità di specie reattive dell'ossigeno, andando incontro a necrosi o ad apoptosi.

49 TOSSICITA DEI FARMACI Farmaci Inibitori della Pompa Protonica La malattia da reflusso-gastroesofageo (GERD) e ulcera peptica rappresentano la principale indicazione d uso dei farmaci Inibitori della Pompa Protonica (IPP). Gli IPP in commercio in Italia sono il lansoprazolo, l esomeprazolo, l omeprazolo, il pantoprazolo e il rabeprazolo sono profarmaci e non agiscono in quanto tali ma richiedono una modifica della loro struttura chimica con una attivazione che avviene in ambiente acido. Questi agenti raggiungono la cellula parietale dal circolo ematico ed essendo basi deboli si accumulano nei canalicoli secretori (che hanno ambiente molto acido) dove sono attivati mediante un processo catalitico mediato dai protoni, che porta alla formazione di una forma attivata.

50 Farmaci Inibitori della Pompa Protonica La forma attiva reagisce mediante un legame covalente con alcuni gruppi chimici della pompa protonica (H + /K + ATPasi). Il processo è irreversibile, perché il legame chimico è molto forte. La secrezione acida riprende solo dopo che nuove molecole della pompa sono inserite nella membrana luminale. Dal momento che il legame dei metaboliti attivi dei farmaci alla pompa è irreversibile, l inibizione della secrezione gastrica acida durerà per ore e più finché non vengono sintetizzati nuovi enzimi. La durata d azione di questi farmaci, quindi, non è correlabile direttamente alla loro emivita plasmatica. Se somministrati alla dose sufficiente (per es., 20 mg di omeprazolo al giorno per 7 giorni), la produzione giornaliera di acido può essere inibita di oltre il 95%.

51 IPP: TOSSICITA I farmaci inibitori di pompa sono generalmente ben tollerati. L ipergastrinemia si osserva in circa il 5 10% dei pazienti trattati con omeprazolo. La gastrina è un fattore trofico per le cellule epiteliali ed è in teoria possibile il rischio che l aumento della gastrina possa favorire la crescita di differenti tipi di tumore del tratto gastrointestinale. Comuni: Cefalea diarrea, costipazione, dolore addominale, nausea/vomito e flatulenza, tossicità renale Meno comuni: capogiri, parestesia, sonnolenza, insonnia e vertigini; aumento dei valori degli enzimi epatici, rash e/o prurito.

52 FINE