Scuola di Specializzazione Grand Round 02/04/15 in Neurologia. Dr. Michelangelo Cao Dr. Gianni Soraru Prof.ssa Elena Pegoraro

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1 Scuola di Specializzazione Grand Round 02/04/15 in Neurologia Dr. Michelangelo Cao Dr. Gianni Soraru Prof.ssa Elena Pegoraro

2 Uomo, 52 aa In anamnesi: forte fumatore (circa 20 sigarette/die) dall età di 20 anni appendicectomia in età infantile ipertensione arteriosa vasculopatia obliterante arti inferiori diabete mellito tipo II Motivo del ricovero (febbraio 2012) Comparsa improvvisa, in condizioni di riposo, di due episodi di alterazione dello stato di coscienza, testimoniati dalla moglie, caratterizzati da arresto dell eloquio e incapacitàa comprendere ed eseguire ordini semplici, il secondo dei quali seguito da crisi comiziale generalizzata.

3 All arrivo in Pronto Soccorso: esami ematochimici, obiettività neurologica e TAC cerebrale nella norma. Durante l esecuzione della TAC episodio di vomito alimentare

4 RMN cerebrale con mdc e angiormn dei vasi intracranici: nella norma EEG lievi segni irritativi in regione temporale sinistra

5 AngioTC torace:non segni di embolia polmonare. Multiple linfoadenomegalie mediastiniche. Ispessito il bronco lobare inferiore dx in sede declive da deposito di muco e ispessimento parietale. Al lobo medio, lingula, e ai lobi polmonari inferiori, numerose strie dense parenchimali sub pleuriche. TAC torace e addome con mdc:ancora riconoscibili linfonodi mediastinici. Non lesioni nodulari polmonari. Fegato, milza e pancreas nei limiti di norma. Reni di dimensioni regolari. Non linfoadenomegalie addominali.

6 Avvio di terapia antibiotica ad ampio spettro Non più episodi critici Dimissione senza terapia anticomiziale Nuovo episodio di alterazione dello stato di coscienza caratterizzato da sguardo fisso, arresto dell eloquio ed incapacitàdi rispondere alle domande che gli venivano poste della durata di circa 2 minuti in assenza di clonie, morsus o rilasciosfinteriale. In Pronto Soccorso: Es. ematochimici e TAC cerebrale: nella norma Secondo episodio critico analogo a quello avvenuto a domicilio

7 Crisi focale complessa caratterizzata da sospensione del contatto con sguardo fisso e automatismi di deglutizione, a cui corrisponde dal punto di vista eegrafico comparsa di punte lente in regione temporale destra che diffondono dapprima contro lateralmente e poi su tutto l ambito. Diagnosi di epilessia criptogenica Avvio di terapia con levetiracetam Follow-up presso ambulatori per l epilessia

8 Graduale comparsa di alterazione dell eloquio, con difficoltàad articolare le parole, associata a disfagia ingravescente per liquidi e solidi Astenia e ipostenia generalizzata Instabilità nella marcia

9 Vigile, cosciente, orientato, a tratti disforico, note di aprassia Eloquio marcatamente disartrico Marcia con note di atassia, possibile con difficoltàsu punte e talloni, impossibile in tandem Ipotrofia, ipotonia e ipostenia muscolare prossimo-distale ai 4 arti Fascicolazioni diffuse Riflessi profondi scattanti agli arti superiori, torpidi agli arti inferiori Plantare in flessione bilaterale Non alterazioni della sensibilità TTD e pallestesica Prove cerebellari corrette A carico dei restanti nervi cranici: iniziale scomposizione dei movimenti di pursuit, deficit di abduzione in OS

10 Neuropatia periferica Poliradicolonevrite Miastenia Gravis Lesione del tronco encefalico (vascolare/infiammatoria/neoplastica) Encefalite (infettiva/disimmune/paraneoplastica) Encefalopatia prionica di Creutzfeldt Jakob Sclerosi Laterale Amiotrofica Sindrome carenziale da ipovitaminosi B1

11 Neuropatia periferica Pro: Ipotrofia e ipostenia muscolari progressive Riduzione dei riflessi osteo-tendinei Fascicolazioni Decorso cronico Contro: Disfagia e disartria Atassia in assenza di alterazioni della sensibilità propriocettiva Epilessia Alterazioni cognitive Alterazioni della motilità oculare Poliradicolonevrite Pro: Ipostenia muscolare Riduzione dei riflessi osteotendinei Disfagia e disartria Alterazioni della motilità oculare Contro: Atassia in assenza di alterazioni della sensibilità propriocettiva Epilessia Alterazioni cognitive

12 Miastenia gravis Pro: Disfagia, disartria Ipostenia e astenia generalizzate Alterazioni della motilità oculare Contro: Decorso non fluttuante ma progressivo Ipotrofia Fascicolazioni Alterazioni cognitive Atassia Epilessia

13 Lesione del tronco encefalico Pro: Disfagia, disartria, atassia centrale Alterazioni della motilità oculare Decorso cronico per le forme espansive Contro: Ipotrofia muscolare Fascicolazioni Aprassia Epilessia Decorso cronico (forme vascolari)

14 Encefalite Pro: Alterazioni cognitive Atassia Epilessia Decorso subacuto/cronico (forme disimmuni/paraneoplastiche) Contro: Ipotrofia e ipostenia muscolari Disartria e disfagia Decorso subacuto/cronico (forme infettive)

15 Encefalopatia prionica di Creutzfeldt Jakob Pro: Atassia Disturbi comportamentali Aprassia Epilessia Decorso cronico progressivo Contro: Ipotrofia e ipostenia muscolari Fascicolazioni Disfagia e disartria

16 Sclerosi Laterale Amiotrofica Pro: Ipotrofia e ipostenia muscolari progressive Fascicolazioni Assenza di alterazioni della sensibilità periferica Compresenza di riflessi osteotendinei ipereccitabili e torpidi Disartria e disfagia Decorso cronico ingravescente Contro: Atassia Aprassia Epilessia Alterazioni della motilità oculare

17 Sindrome carenziale da ipovitaminosi B1 (sdr. di Wernicke) Pro: Alterazioni cognitive Alterazioni della motilità oculare Atassia Concomitante neuropatia periferica Decorso subacuto/cronico Contro: Epilessia Disfagia e disartria

18 Esami bioumorali: emocromo con formula, funzionalitàepatica e renale, ionemia, coagulazione, indici di flogosi, profilo proteico, dosaggio vit. B12, B1 e folati, markers tumorali, anticorpi anti-ena, anti-ana, antirecettore dell Acetilcolina, anti MusK, anticorpi anti neurone (anti-ri, anti-yo, anti-hu, anti-amfifisina, anti-cv2, anti-gad)sierologia per HBV, HCV, HIV: nella norma. EMG/ENG: neuropatia agli arti inferiori, a carattere sensitivo-motorio, di grado moderato. RMN encefalo e rachide con mdc: nella norma. TAC torace e addome con mdc: nella norma.

19 Biopsia muscolare: quadro di atrofia neurogena cronica con aumento della variabilità delle fibre, fibre atrofiche angolate, alcuni nuclei centrali, fibre degeneranti e raggruppamento omotipico. A. EE B. ATPase ph 4.3 C. ATPase ph 9.6 D. Acid Phosphatase Rachicentesi Liquor inizialmente rosato poi limpido come acqua di rocca. Esame chimico-fisico: aspetto limpido, incolore. Proteine totali 0.47 g/l (v.n ) Esame microscopico: GR 1700 (v.n. assenti), leucociti 2.4 /UL (v.n. 0 5). Sierologia per virus neurotropi: negativa. Profilo proteico e proteine specifiche e microbiologia: nella norma. Assenza di bande oligoclonali. Dosaggio delle proteine 14.33, Tau e B-amiloide: nella norma.

20 Dispnea, tachicardia sinusale a 120 bpm, PA 70/50 TpI e d-dimero: nella norma. Indici di flogosi: GB x10 9 /L, PCR 346 mg/dl, procalcitonina 15.6 ng/ml. Trasferimento in terapia intensiva con necessità di supporto ventilatorio e cardiocircolatorio. Positività alle emocolture di cocchi Gram+ e Candida Parapsilosis. Rx torace: affastellate le strutture parenchimali basali bilateralmente, addensamento in parcardiaca sinistra, accentuato il disegno perilare Politerapia antimicrobica con linezolid, fluconazolo e meropenem.

21 Alterazioni cognitive con aprassia, allucinazioni visive, deficit attentivo, ipereccitabilità con insonnia MMSE: 21/30 Grave disartria Grave ipotonia, ipotrofia e ipostenia muscolari diffuse Comparsa di miochimie ai 4 arti. ROT scattanti e simmetrici agli arti superiori, torpidi agli arti inferiori. Plantare in flessione bilateralmente. Prove cerebellari scomposte e dismetriche. A carico dei nervi cranici: strabismo divergente in OD, movimenti di pursuit rallentati e scomposti. Fascicolazioni linguali, velo marcatamente ipomobile. Disautonomia - Tachicardia sinusale - Ipersudorazione - Variabilità della P.A. con picchi ipertensivi

22 FASCICOLAZIONI: contrazioni brusche e brevi di singoli fascicoli muscolari, usualmente prive di effetti motori, evidenziabili come guizzi muscolari circoscritti, rapidi, aritmici, anarchici, a sede variabile. Reperto EMGrafico: MIOCHIMIE: contrazioni brusche e brevi di singoli fascicoli muscolari, differenti dalle fascicolazioni per maggiore ampiezza e frequenza e per diffusione. Realizzano una continua ondulazione della superficie muscolare. Reperto EMGrafico:

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24 A B C D E F G H Ipointenistà in T1 del polo temporale (A). Sequenze T2-FLAIR sagittali (B), assiali (C) coronali (D) che evidenziano iperintensità dell amigdala, dell ipotalamo, dell ippocampo e dell insula. Nessuna evidenza di impregnazione di gadolino (E ed F). In G e H iperintensità nelle sequenze pesate in diffusione della corteccia temporale e insulare.

25 Ipereccitabilità a carico di: SNC: insonnia, allucinazioni, disforia, disorientamento, epilessia. SNP: miochimie muscolari. SNA: tachicardia, variabilitàpressoria con picchi ipertensivi, iperdiaforesi. Conferma diagnostica: dosaggio anticorpi anti LGI1 e CASPR2

26 Dosaggio anticorpi anti canale del potassio (CASPR2/VGKC complex) su siero e liquor: presenti. Dosaggio anticorpi anti LGI1/VGKC complex su siero e liquor: assenti. A B C D Test di immunofluorescenza su cellule HEK trasfettate con cdna codificante CASPR2. Forte positività del siero (A) e del liquor (B) del paziente contro l antigene CASPR2. Nessuna risposta del liquor o del siero contro le cellule non trasfettate (B e C).

27 Polipo sigmoideo osservato in colonscopia. PET-TC: lesione con ipermetabolismo (SUV 10.6) nella regione pelivica. Referto istologico: adenoma villoso

28 Eradicazione della eventuale neoplasia Immunoglobuline endovena / plasmaferesi Corticosteroidi ad alto dosaggio Terapia immunosoppressiva Nel nostro paziente: -IG e.v.: 0.4 g/kg/die per 5 giorni -Metilprednisolone: 1 g/die per 5 giorni -Prednisone:25 mg/die

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30 Corea Fibrillare, descritta alla fine del 1800 da Augustine Morvan. Sindrome estremamente rara : circa 70 casi descritti in letteratura. Maschi di mezza etàprevalentemente colpiti: rapporto maschio/femmina = 10:1. Solitamente malattia monofasica con decorso subacuto, gravata da alta mortalità. Associata nel 60% dei casi a neoplasie (timoma e tumore al polmone). Frequente associazione con altre patologie disimmuni (in particolare miastenia gravis). (Lee et al, 1998 and 2013)

31 Liquor: solitamente nella norma. Descritte comunque lieve pleiocitosi o presenza di bande oligoclonali EMG/ENG: pattern di miochimie e neuropatia periferica RMN cerebrale: solitamente nella norma. In alcuni casi anomalie caratteristiche dell encefalite limbica: alterazioni temporali e ippocampali. (Liguori et al, 2001; Jarius et al 2008 Goldberg et al, 2008; Loukaides et al, 2012)

32 Associazione causale con anticorpi diretti contro proteine associate ai canali del potassio voltaggio dipendenti. Riduzione del funzionamento del canale con riduzione della iperpolarizzazione di membrana e conseguente ipereccitabilità. Anticorpi diretti contro 2 antigeni di superficie della membrana neuronale: Leucine-rich Glioma Inactivated 1 (LGI1) prevalente coinvolgimento SNC e prognosi migliore. Contactin-Associated Protein-like 2 (CASPR2) prevalente coinvolgimento del SNP, maggiore associazione con neoplasie, prognosi peggiore (Lee et al, 1998; Liguori et al 2001; Lai et al, 2010; Irani et al, 2010; Lancaster et al, 2011)

33 Patologia associata patogenicamente ad una neoplasia ma non determinata dall invasione primitiva o secondaria del tumore néad atri meccanismi di danno indiretto sistemico (alterazioni nutrizionali, disioniemie, infezioni) Incidenza: <1% dei pazienti neoplastici Etiologia verosimilmente autoimmune: cross-reazione verso antigeni neuronali del sistema immunitario originariamente indirizzato contro antigeni del tessuto neoplastico. - risposta autoanticorpale: patogenica verso antigeni di superficie - risposta T-mediata: ipotizzata verso antigeni intracellulari overlap tra anticorpi e sindromi paraneoplastiche: la medesima sindrome può associarsi a diversi anticorpi e un solo anticorpo può associarsi a diverse sindromi. Una sindrome non è mai patognomonica di un origine paraneoplastica.

34 Degenerazione cerebellare Quadro di atassia di tronco ed arti, disartria e alterazioni della motilità oculare, a decorso subacuto/cronico Neoplasie e anticorpi associati: Tumori ginecologici e mammella: ac anti-yo (contro proteine leganti il DNA delle cellule di Purkinje) Linfoma di Hodgkin: ac anti-tr (non noto l antigene) Sillevis et al. Paraneoplastic cerebellar ataxia due to autoantibodies against a glutamate receptor. N Engl J Med Jan 6;342(1):21-7.

35 Encefalite Limbica Alterazioni cognitive acute/subacute con irritabilitàe aggressività, allucinazioni, labilitàemotiva, deficit attentivo, crisi epilettiche. Neoplasie e anticorpi associati: polmone (60%) ac anti Hu (protenie leganti gli acidi nucleici neuronali) Testicolo ac anti Ma2 (proteine sintesi mrna); sovente sintomi a carico anche del tronco encefalico Teratoma ovarico ac anti NMDAR (recettore glutammato) Gultekin et al. Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological finding and tumor association in 50 patients. Brain 2000; 123:

36 Opsoclono-mioclono Movimenti oculari involontari e aritmici continui o subcontinuti associati a contrazioni involontarie di breve durata focali o generalizzate della muscolatura degli arti. Neoplasie e anticorpi associati: Mammella/ginecologici, piùraramente polmone ac anti Ri (proteina legante mrna) Polmone ac anti Hu (protenie leganti gli acidi nucleici neuronali) concomita solitamente quadro di encefalomielite. Bataller et al, Autoantigen diversity in the opsoclonus-myoclonus syndrome. Ann Neurol Mar;53(3):

37 Neuronopatia sensitiva subacuta Disestesie urenti, ipoestesia, atassia sensitiva, ROT torpidi /assenti. Coinvolgimento distale e simmetrico dei 4 arti. Degenerazione dei gangli dorsali. Neoplasie e anticorpi associati: Polmone ac anti Hu (protenie leganti gli acidi nucleici neuronali) Encefalo-mielite Processo degenerativo-infiammatorio multifocale del SN (lobi temporali, tronco encefalico, cervelletto, midollo spinale, gangli dorsali,sistema nervoso autonomo) Neoplasie e anticorpi associati: Polmone ac anti Hu (protenie leganti gli acidi nucleici neuronali), anti CV2 (CRMP5 collapsine response mediator protein) e anti amfifisina (proteine resposnabili del re-uptake vescicole sinaptiche) Oh et al. Anti-Hu antibody neuropathy: a clinical, electrophysiological, and pathological study. Clin Neurophysiol 2005;116(1): Graus et al. Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain 2001; 24:

38 Tratto da Le complicanze neurologiche in oncologia, Springer Ed., Caraceni et al. 2006

39 Diagnostica Dosaggio su siero e liquor anticorpi anti antigeni neuronali RMN cerebrale con mdc EMG/ENG TAC total-body con mdc Mammografia Ecografia testicolare PET TC Terapia Trattamento oncologico della neoplasia di base Immunoglobuline e.v. /Plasmaferesi nelle forme associate ad antigeni di superficie Terapia immunosoppresiva (nelle forme nelle quali non si identifica la neoplasia) Attento follow-up oncologico: la sindrome può precedere l evidenza clinicostrumentale della neoplasia anche di anni. Graus et al, Paraneoplastic neurological syndromes: diagnosis and treatment. Curr Opin Neurol Dec;20(6):732-7

40 Grazie per l attenzione!