Fattori limitanti per la colonizzazione della mucosa gastrica da parte di microorganismi

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Ida Rocca
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1 Helicobacter pylori 25 anni dopo L. Mazzucchelli Istituto cantonale di patologia Locarno Fattori limitanti per la colonizzazione della mucosa gastrica da parte di microorganismi Robin Warren arry Marshall Prima pubblicazione 1983 Premio Nobel per la medicina 2005 mbiente acido Peristalsi ccesso a elementi nutritivi Risposta immunitaria dell ospite Competizione con altre popolazioni batteriche dattamento di H.p. alla mucosa gastrica dattamento di H.p. alla mucosa gastrica Urease batterica (UreaNH 3 ) Proteine di membrana interagiscono con cellule epiteliali gastriche Forma a spirale con flagello polare dattamento processi metabolici ad ambienti acidi Nicchia biologica ideale Contatto senza invasione della mucosa gastrica Riduzione della risposta immunitaria dell ospite (LPS batteriche vengono riconosciute come auto-g) Flagello non viene riconosciuto da TLR5 Inclusione di colesterolo e plasminogeno nella membrana cellulare batterica riduce le proprietà antigeniche 1

2 H.p. causa sempre una gastrite cronica attiva Effetto di terapia antibiotica Helicobacter pylori Effetto di terapia antibiotica Granulociti neutrofili (infiammazione attiva) Effetto di terapia antibiotica Cellule mononucleari (infiammazione cronica) Infezione da H.p. in 170 probandi sani (erna 1990) Malattie causate da infezione cronica con H.p. 40 Gastrite acuta/ Gastrite cronica/ Gastrite atrofica Ulcera gastrica denocarcinoma gastrico (non Cardias) Ulcera duodenale Linfoma della zona marginale (MLT) 2

3 Plasticità del genoma di H.p. Perchè la maggior parte (>80%) degli individui con infezione da H.p. è e rimane asintomatica? Sequenza genica di numerosi geni molto diversa (omologia inferiore al 90%) Contenuto genico può variare (numero e tipo del gene) 25% di 1531 geni in 56 sottotipi di H.p. è assente in almeno un ceppo batterico (PLoS Gent, 2005) Mancanza di geni per riparare il DN (MMR) Capacità di ricombinazione elevata dattamento al microambiente Ogni individuo con infezione da H.p. è colonizzato da numerosi sottotipi di H.p. in equilibrio tra di loro che permettono l adattamento ai cambiamenti ambientali durante il tempo La popolazione di H.p. che colonizza la mucosa gastrica di un individuo con gastrite è eterogenea, dianmica e personalizzata Eterogeneità batterica Colonizzazzione della mucosa gastrica Ureasi Flagello unipolare Molecole di adesione Evasione della risposta immunitaria LPS Modulazione chemiochine e linfociti T Danno della mucosa gastrica Vac Cag Eterogeneità dell ospite Fattori individuali Produzione di muco Secrezione di acido Risposta immunitaria Età Fattori ambientali lcol Nicotina Dieta? Vacuolating cytotoxin (Vac) Estrema variabilità della sequenza genica Si distinguono forme attive e passive della proteina umenta la permeabilità della membrana cellulare e mitocondrica Induce apoptosi di epitelio gastrico Nature, ugust 1997 Cytotoxin associated antigen (Cag) La virulenza di H.pylori é estremamente variabile 1.7 milioni di nucleotidi 1600 geni Pathogenity island (PI) Circa 40 geni Cag Stimola la risposta infiammatoria ltera il citoscheletro di cellule epiteliali È associta allo sviluppo di complicanze Nei paesi industrializzati il rapporto Cag+/Cagcorrisponde a 50:50 3

4 Maastricht II-2000 Consensus Report Chi trattare? Ulcera gastrica/duodenale 1a Quale test? Come trattare? Linfoma tipo MLT Gastrite atrofica Dopo resezione gastrica per carcinoma 1c 2a 3b Parenti di primo grado di pazienti con carcinoma gastrico 3b Desiderio del paziente 5 H. Pylori e dispepsia H.pylori e dispepsia con o senza ulcera H. pylori e linfoma H.pylori e reflusso gastro-esofageo (GERD) H.pylori e IPP H pylori e INS Pazienti con dispepsia non ulcerosa investigata test and treat in pazienti con dispepsia non investigata Effetto di test and treat è basso in popolazioni con bassa prevalenza di H.p. In queste situazione trattamento empirico con anti-acidi è un opzione valida 1a 1a 2a H.Pylori e GERD H. pylori e INS Eradicazione di H.p. non causa GERD Eradicazione di H.p. non diminuisce l effetto di PPI in pazienti con GERD Test per H.p. non è indicato in pazienti con GERD Test per H.p. è indicato in pazienti che ricevono PPI per lungo tempo Esiste una relazione inversa tra H.p e GERD in sia di natura sconosciuta 2b 2b Pazienti con INS per lungo tempo e ulcera gastrica/duodenale, IPP prevengono sanguinamenti meglio di eradicazione di H..pylori Eradicazione di H. pylori è indicata in pazienti con INS per lungo tempo ma non previene completamente gli effetti secondari di INS In pazienti che iniziano trattamento con INS, l eradicazione di H.pylori previene complicanze 4

5 iopsia: il campionamento è importante Quale test? 13C-urea breath test Test delle feci (antigene) Sierologia ccurato in più del 95% dei pazienti ccurato ma laborioso CLO-test Nessuna applicazione pratica ccurato e permette di escludere altre patologie ccurato Colture batteriche Laborioso? iopsia gastrica % sensitività in pazienti con infezione da H.p. confermata! iopsia: il campionamento è importante $% " # & No-Hp Gastrite cronica attiva 1993: nche solo pochi granulociti neutrofili indicano infezione da H. pylori (Genta et al., Modern Pathol, 6:281) : un solo granulocita neutrofilo e indicativo di infezione da H. pylori (Genta, Dixon, Correa, Yardley, etc.) Oggi: ' Genta, Liestal

6 Gastrite cronica attiva Hp-negativa Errore diagnostico del patolologo 3% Campionamento insufficente 5% Trattamento recente con b 1% Malattia di Crohn 2% Ruolo di IPP nei casi rimanenti (10%)? Totale 10% - 12% Effetto mascherante di IPP su tests per H.p. Quale percentuale dei tuoi pazienti riceve IPP al momento della gastroscopia? Falso-negativo UT da 2.2% (pantoprazolo) a 16.6% (lansoprazolo) ()% %*+ *+ + + # Omeprazolo causa diminuzione della densità di H. pylori 1/3 di 56 biopsie antrali diventano negative " %*+ *+ + +# Tutti Circa 70% Metà?... Pochissimi, interrompo la terapia 3 settimane prima ssumiamo = 30% In 30% di questi individui H. pylori non viene evidenziato 10% dei pazienti infettatti risultano falsi negativi alla biopsia La sensitività della biopsia per la diagnosi di gastrite da H. pylori è molto elevata L UT può essere utilizzato come test non-invasivo nella strategia test and treat Il CLO-test è sufficente per iniziare un trattamento L UT è indicato per il follow-up dei pazienti (controllo dell eradicazione) Non è necessaria una tipizzazzione di H.pylori IPP possono causare risultati falsi negativi La sierologia non ha applicazioni pratiche Le colture batteriche necessitano di esperienza e training del gastroenterologo e del laboratorio di analisi Indicate in caso di resistenza a clarithromicina >20% della popolazione Indicate in caso di fallimento di due trattamenti Indispensabili per il monitoraggio alle resistenza di antibiotici 6

7 Trattamento di prima linea Clarithromicina moxicillina/metronidazolo IPP alto dosati 7-14 giorni Eradicazione in 85-90% dei casi Trattamento di seconda linea IPP-clarithromicina-metronidazolo IPP-claritromicina-levofloxacina (100%) IPP- tetraciclina-metronidazolo Quadri-terapia con citrato di ismuth altri Se resistente al trattamento di seconda linea sono consigliabili colture batteriche con antibiogramma Ci sono anche brutte sorprese! Potenziali benefici di H. pylori Incidenza GERD denocarcinoma del cardias GERD sma e allergie Diminuzione dell acidità gastrica Modulazione di ormoni gastrici Effetto su altri microorganismi Modulazione della risposta immunitaria di linfociti T Modulazione di ormoni gastrici Infezione da H.p. Malattie infettive Disturbi del matabolismo Produzione di peptidi antibatterici Stimolazione del sistema immunitario Nessuna selezione contro H.p. nel corso di migliaia di anni Modulazione di ormoni gastrici (leptina) può indurre cambiamenti metabolici Conclusione La scoperta di H. pylori 26 anni fa ha radicalmente cambiato la pratica medica Il tasso di falsi negativi nella diagnosi di infezione da H.pylori è destinato ad aumentare Dobbiamo aspettarci un aumento della resistenza di H. pylori a trattamento con antibiotici La diminuzione di incidenza di H.pylori nelle popolazioni industrializzate è un fenomeno senza precedenti e con conseguenze ancora sconosciute 7

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