Attività di prevenzione e sorveglianza delle reazioni a vaccini nella Regione Veneto

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1 prevenzione Attività di prevenzione e sorveglianza delle reazioni a vaccini nella Regione Veneto a cura di: G. Zanoni, G.Tridente - Dipartimento di Patologia, Sezione di Immunologia, Università di Verona T.M.D. Nguyen, G. Napoletano, M.Valsecchi - Dipartimento di Prevenzione, Servizio Igiene e Sanità Pubblica, ULSS 20 Verona. Introduzione I vaccini attualmente disponibili per la protezione delle malattie infettive hanno un elevato grado di sicurezza ed efficacia; possono tuttavia dar luogo a reazioni avverse che sono generalmente di modesta entità ma che, saltuariamente, possono produrre gravi manifestazioni cliniche. Molte di queste situazioni sono prevedibili attraverso un accurata anamnesi familiare e personale, altre invece sono imprevedibili. Risulta così necessario attuare un attenta sorveglianza delle reazioni avverse a vaccini, attività che richiede competenze specialistiche di valutazione ed una tempestiva notifica dell evento osservato. Questa attività costituisce un elemento etico irrinunciabile per un efficace programmazione delle politiche vaccinali da proporre ai medici che operano sul territorio e alla popolazione. Nell ambito di un programma complessivo di miglioramento dell attività vaccinale, la Regione Veneto ha istituito un Servizio per la prevenzione, la valutazione e la sorveglianza delle reazioni avverse a vaccini. Il programma è iniziato nel 1992 dalla collaborazione fra l Istituto di Immunologia e Malattie Infettive dell Università di Verona* e il Servizio di Igiene Pubblica dell ULSS di Verona ed in seguito è stato esteso a tutto l ambito regionale. Le attività volte a migliorare il margine di sicurezza delle vaccinazioni sono assicurate dalla Sezione di Immunologia dell Università di Verona e comprendono: * ora Sezione di Immunologia del Dipartimento di Patologia 1. un servizio di consulenza specialistica prevaccinale denominato Canale Verde ; 2. un attività di consulenza telefonica bisettimanale per i sanitari e i cittadini; 3. un sistema di sorveglianza delle reazioni avverse a vaccini (RAV). Per una descrizione più ampia dell intera attività, rimandiamo al sito web indicato a conclusione di questo articolo. 1. Attività di consulenza 1. specialistica Canale Verde I soggetti a rischio vengono selezionati nei Distretti delle ULSS dove un Medico Referente, specificamente addestrato, invia alla Sezione di Immunologia i casi che necessitano di consulenza prevaccinale. Le spese per la consulenza e gli eventuali accertamenti sono a carico dell ULSS richiedente e completamente gratuiti per gli utenti. La consulenza si basa su un anamnesi approfondita e, se indicato, su accertamenti di laboratorio o strumentali, test allergologici e visite specialistiche. Se necessario, viene effettuata una ricerca bibliografica nell ambito di banche-dati internazionali o vengono consultati esperti e archivi dell OMS o del CDC di Atlanta. A iter completato, viene stilata una relazione conclusiva comprendente le indicazioni per la vaccinazione, oppure la sospensione temporanea o l esonero. In casi particolari, il personale medico specializzato del Servizio somministra vaccini selezionati in soggetti a rischio. Nel periodo sono state effettuate 420 consulenze prevaccinali: 148 casi (35%) per la valutazione d idoneità al proseguimento della vaccinazione dopo una reazione avversa e 272 casi (65%) per l accertamento di controindicazioni generali o specifiche. I casi pediatrici esaminati, considerati tali fino ai 13 anni di età, rappresentano il 76% del totale. L esame clinico diretto dagli specialisti del Servizio è stato effettuato nel 44% dei casi. Le manifestazioni dei soggetti che avevano presentato reazioni a vaccini somministrati in precedenza sono state giudicate causalmente correlabili nell 88% dei casi; includono eventi locali e generali a livello cutaneo, sindromi ipotonico-iporesponsive, sintomatologia neurologica e respiratoria insorte dopo varie vaccinazioni. Per presunte controindicazioni sono state valutate malattie allergiche, autoimmuni e neurologiche. I dati complessivi dell attività di consulenza evidenziano la prevalenza delle richieste di accertamento delle controindicazioni (65%) rispetto a quelle inoltrate per pregresse reazioni avverse (35%), il che suggerisce una maggiore attenzione alla prevenzione delle reazioni da parte del personale vaccinatore. La maggior parte dei soggetti valutati (65%) è stata considerata idonea alla vaccinazione; di questi, il 68% è stato sottoposto a procedure vaccinali senza subire conseguenze e ha beneficiato dell approfondimento specialistico e della possibilità, quando necessario, di vaccinare in sicurezza. Solo otto di questi soggetti (4%) hanno manife- 282 n. 6 Novembre-Dicembre 2000

2 stato, dopo la vaccinazione, lievi reazioni (un caso di febbre, due di lievi artralgie transitorie, una modesta reazione locale, due riacutizzazioni di dermatite, una crisi vaso-vagale e un caso di irrequietezza in un bambino). Il numero degli esoneri complessivi è stato pari al 15%. 2. Attività di consulenza 2. telefonica Viene effettuata dalla Sezione di Immunologia del Dipartimento di Patologia e si rivolge a pediatri di famiglia, medici curanti e, su richiesta, ai genitori dei bambini che devono essere vaccinati. La consulenza è bisettimanale e fornisce informazioni su argomenti generali e casi specifici riguardanti controindicazioni e reazioni avverse a vaccini. Per una migliore organizzazione del Servizio, tale consulenza verrà erogata a breve mediante posta elettronica. Il numero totale di richieste di consulenza telefonica è risultato elevato (1.644), con una valutazione totale di casi clinici e 323 argomenti generali (tabella 1). La via telefonica è stata utilizzata anche per urgenze riguardanti errori nella somministrazione o recenti esposizioni a malattie infettive prevenibili con l immunizzazione attiva o passiva. In alcuni casi si sono resi necessari approfondimenti diagnostici o la consultazione di banche dati internazionali per poter fornire un adeguato parere. 3. Sorveglianza delle 2. reazioni avverse 2. a vaccini Il sistema di sorveglianza regionale delle reazioni avverse a vaccini si affianca al sistema nazionale. Ha il compito di valutare e classificare le segnalazioni e garantire, tramite rapporti periodici, l informazione a medici vaccinatori, pediatri e medici curanti. Le segnalazioni di reazioni avverse vengono inoltrate dalle singole ULSS all Osservatorio Epidemiologico della Regione Veneto e inviate in copia al Ministero della Sanità e alla Sezione di Immunologia del Dipartimento di Patologia dell Università di Verona (utilizzando il modulo contenuto nella Circolare Ministeriale del ). Qui vengono esaminate con lo scopo di operare un controllo sull effettiva correlazione tra immunizzazione e reazioni, analizzare l entità delle reazioni, classificare gli eventi segnalati, raccogliere i dati e valutare l opportunità di sospendere la vaccinazione. L attività è basata sul modello di altri sistemi di sorveglianza delle reazioni avverse, come quelli americano e canadese, e sulle linee guida emanate dall OMS. Utilizzando il database di EPI Info (programma informatico per l analisi epidemiologica di dati), si effettua un calcolo delle frequenze, sulla base annuale, delle notifiche per ULSS di appartenenza, tipo di vaccino somministrato,età dei soggetti,numero di dose, intervallo temporale tra somministrazione e insorgenza della reazione, tipo e localizzazione della manifestazione. La relazione causale tra reazione avversa e vaccinazione viene classificata secondo quattro categorie con grado di causalità decrescente: attribuibile, probabile, possibile, non attribuibile, applicando criteri maggiori (temporale, biologico, statistico-epidemiologico, accertamento di altre cause non correlate) e criteri minori (clinico, bibliografico, individuazione di altre condizioni scatenanti). Quando la manifestazione descritta non risulta inquadrabile nelle categorie suddette, ad esempio perché mancano dati essenziali, viene definita non classificabile. Le manifestazioni causalmente correlate, che comprendono quelle attribuibili, probabili e possibili, vengono ulteriormente classificate in base al grado di severità in: lievi, di modesta entità, rilevanti, ovvero clinicamente significative, ma a risoluzione spontanea o con terapia entro poche ore o qualche giorno e gravi, che comprendono i casi di interessamento neurologico, i ricoveri ospedalieri motivati, i postumi permanenti e i casi con pericolo di vita o exitus. Le reazioni sistemiche gravi sono state sottoposte a monitoraggio nel tempo al fine di rilevare eventuali sequele. In caso di vaccini co-somministrati viene effettuata l analisi per identificare la specifica componente causale responsabile della sintomatologia rilevata. Nei casi in cui tale discriminazione non è possibile, tutti i vaccini somministrati nella stessa TABELLA 1 - Attività di consulenza del Canale Verde e di sorveglianza delle reazioni avverse a vaccini ATTIVITÀ TOTALE Consulenze al Canale Verde Schede di notifica delle RAV ** Consulenze telefoniche*: casi clinici temi generali * Con risposte ad 1 o più quesiti per ogni chiamata. ** Schede di notifica pervenute fino al 10/3/2000. n. 6 Novembre-Dicembre

3 TABELLA 2 - Distribuzione delle notifiche considerate causalmente correlate per vaccino responsabile VACCINO N % DT TT DTP HB DtaP MMR INFLUENZA DTP+OPV+HB Hib DTaPHB TIFO MORBILLO DTaP+OPV+HB BCG OPV ROSOLIA AP YF PAROTITE DTP+HB Altri vaccini* 52 3 TOTALE * uno o più vaccini con frequenza < 5 TABELLA 3 - Reazioni gravi correlate a vaccinazioni MANIFESTAZIONE N VACCINI (N REAZIONI) Reazioni locali 26 BCG (8), DTP (9), DTaP (1), DT (3), DTaPHB (1),TT (4) Manifestazioni sistemiche: 60 Convulsioni febbrili 18 DTP (12), DT/TT (2), DTaP-Hib (2), MMR (2) Convulsioni afebbrili 6 DTP (4)/DTaP+OPV+HB (2) Atassia 5 DTP (1), INFLUENZA (1), MMR (3) Piastrinopenia 4 MMR (1), HB (3) Vasculite 3 HB, INFLUENZA, DTaP+OPV+Hib Anafilassi 3 HB (1), INFLUENZA (2) Paralisi del VII nervo cranico 3 BCG, DTP+OPV+HB, OPV+HB+Hib Encefalopatia 3 DTP (1)/DTaP+OPV+HB (1), MMR (1) Meningite linfocitaria 2 MMR Miopatia 2 INFLUENZA Vertigini persistenti 1 HB Mielite trasversa 1 MMR Malattia da siero 1 MMR Porpora di Schoenlein-Henoch 1 INFLUENZA + HB Insufficienza ventricolare sinistra 1 INFLUENZA Insufficienza respiratoria 1 INFLUENZA Sindrome Guillain Barrè 1 TETANO Epatite acuta 1 HB Strabismo, ipotonia 1 OPV Proteinuria 1 HB Trombosi succlavia 1 RABBIA Elenco abbreviazioni DTP: vaccino antidifto-tetano-pertosse cellulare; DTaP: vaccino antidifto-tetano-pertosse acellulare; DT: vaccino antidifto-tetano; DTaPHB: vaccino tetravalente (vaccino antidifto-tetano-pertosse acellulare-epatite B); ap: vaccino antipertosse acellulare; TT: vaccino antitetanico; IPV: vaccino antipolio inattivato; OPV: vaccino antipolio orale; HB: vaccino antiepatite B; HA: vaccino antiepatite A; YF: vaccino antifebbre gialla; MMR: vaccino antimorbillo-parotite-rosolia; Hib: vaccino antihaemophilus influenzae tipo b; BCG: vaccino antitubercolare. seduta sono ritenuti responsabili della manifestazione. Valutazione globale dell attività di sorveglianza delle reazioni avverse ai vaccini Nel periodo sono state valutate e classificate schede di notifica, in media 265 all anno (tabella 1). Di queste, sono state ritenute causalmente correlate alla vaccinazione. La distribuzione per tipo di vaccino somministrato (tabella 2) mostra che le maggiori frequenze hanno riguardato le vaccinazioni DT e TT. La prima somministrazione è risultata responsabile della maggior parte delle reazioni (39%); il 18% è stato riportato dopo la seconda dose e il 12% dopo la terza. Nel 10% delle notifiche il numero della dose non è stato segnalato. Il 63% delle notifiche ha riguardato reazioni comparse entro 24 ore e il 28% tra 1 e 7 giorni dalla somministrazione del vaccino. Il 77% delle notifiche è risultato attribuibile alla vaccinazione, il 18% probabile e l 1,5% possibile, per un totale di notifiche. Il 3,3% (57 schede) è stato classificato non correlabile (non attribuibile o non classificabile) e, pertanto, escluso dalla classificazione per livello di gravità. La descrizione della sintomatologia singola o multipla riportata nelle schede correlabili, costituita da reazioni locali e manifestazioni sistemiche, è consultabile nel sito web del Canale Verde. 284 n. 6 Novembre-Dicembre 2000

4 Reazioni gravi notificate nel periodo Il tipo di reazioni classificate come gravi, per un totale di 86 (26 locali e 60 sistemiche), è riportato in dettaglio nella tabella 3. In base al grado di causalità rilevato, sono state ritenute attribuibili tutte le reazioni locali (26) e 19 delle 60 reazioni sistemiche; 32 manifestazioni generalizzate sono state classificate probabili e 9 possibili. Le reazioni gravi di tipo sistemico sono state valutate caso per caso, contattando i medici notificatori e i pazienti per verificare se avessero dato luogo a danni permanenti. Dal follow up è emerso che 5 soggetti con sintomatologia neurologica correlabile, con diverso grado di causalità, alla vaccinazione, hanno riportato sequele a distanza (vedi box). Dall attività di sorveglianza delle reazioni avverse sinora svolta, emergono alcuni dati. Il rapporto tra reazioni avverse notificate e dosi totali di vaccini somministrate alla popolazione appare numericamente contenuto e costante (2,5 reazioni ogni dosi). Le reazioni numericamente prevalenti riguardano i tossoidi difterico e tetanico: è verosimile che molte di queste reazioni siano dovute a iperimmunizzazione, dato che è noto che l attuale normativa nazionale di cui è stata chiesta l abolizione (vedi DsF 2/99 pag.62) impone un numero di richiami vaccinali sicuramente eccessivo. È pertanto raccomandabile valutare attentamente il numero delle precedenti dosi somministrate e adottare più frequentemente la procedura del controllo del titolo anticorpale specifico prima di procedere a numeri elevati di richiami (anche quando siano intercorsi 10 anni o più dall ultima dose). Un numero elevato di reazioni a vaccini co-somministrati nel primo anno di vita, è risultato correlato al DTP cellulare utilizzato in passato; le reazioni al vaccino antipertosse acellulare sono risultate molto più contenute. Le reazioni al vaccino dell epatite B, numericamente elevate (13.5%), sono rappresentate da manifestazioni locali e generali.tra queste, le più frequenti sono risultate febbre, cefalea, reazioni cutanee e artralgie. Lievi sintomi neurologici di breve durata sono stati riportati in 4 casi. L analisi del grado di causalità consente di rilevare un buon livello di attendibilità delle segnalazioni (96.7%) e di competenza e pro- box Reazioni gravi con sequele a distanza notificate nel periodo Una bambina di 5 mesi ha manifestato convulsioni afebbrili e sintomi di encefalopatia, esorditi 9 ore dopo la seconda somministrazione di DTP+OPV+HB nel Alcuni mesi dopo è stata posta una diagnosi di epilessia mioclonica e iniziata una terapia antiepilettica. Presenta tuttora crisi convulsive nel sonno con grave ritardo psichico e non è più stata vaccinata. 2. Una bambina di 5 mesi, 10 giorni dopo la seconda somministrazione di DTP+OPV+HB, ha presentato ipotonia-iporesponsività, strabismo convergente dell occhio sinistro, alterazioni motorie e arresto dello sviluppo. È stata ipotizzata una causa infettiva della manifestazione, ed è stata proposta la prosecuzione della vaccinazione con antipolio Salk, che è stata rifiutata dai genitori. Presenta attualmente epilessia e deficit del linguaggio. 3. Una bambina di 15 mesi ha manifestato iperpiressia e vomito 22 giorni dopo la somministrazione di MMR e il richiamo di DTaP, seguiti da paralisi agli arti inferiori. È stata posta diagnosi di mielite trasversa ed è presente tuttora un grave deficit motorio agli arti inferiori, nonostante la terapia riabilitativa in corso. 4. Un uomo di 41 anni manifesta parestesie agli arti inferiori e astenia quale esito di una sindrome di Guillain- Barrè, esordita il giorno dell ultimo di una serie di richiami antitetanici. Il paziente aveva presentato malessere e astenia persistente anche dopo le ultime due somministrazioni di tossoide tetanico, effettuate per la rivaccinazione alcuni mesi prima dell inizio della sintomatologia. Nonostante la precocità dei sintomi, si è ritenuto che il vaccino potrebbe aver agito quale causa scatenante. 5. Un anziano di 81 anni ha manifestato iperpiressia, cefalea, vomito, stato confusionale e atassia il giorno dopo il richiamo antiinfluenzale con vaccino a subunità. Presentava un anamnesi positiva per tubercolosi, epatite da farmaci e aneurisma dell aorta trattato chirurgicamente. Dopo la vaccinazione è persistita astenia con fasi alterne di miglioramento e aggravamento: è deceduto tre anni dopo. La reazione è stata ritenuta attribuibile solo per la sintomatologia di esordio. Di un ulteriore soggetto, una donna di 79 anni, affetta da diabete, broncopneumopatia cronica e cardiopatia mitroaortica, che aveva manifestato sintomi di insufficienza respiratoria 5 ore dopo un richiamo antiinfluenzale split (Fluarix), non si sono ottenute ulteriori informazioni. n. 6 Novembre-Dicembre

5 fessionalità degli operatori del settore.tuttavia, è fondamentale l invio tempestivo delle schede per poter suggerire eventuali esami da effettuare in fase acuta nel caso di reazioni gravi, interrompere cicli vaccinali già iniziati e identificare potenziali cluster di reazioni correlabili a singoli lotti di vaccino. Considerando gli anni (non sono stati considerati 9 casi gravi del 1993 in quanto non era disponibile il numero complessivo di dosi somministrate nello stesso periodo), la frequenza delle reazioni causalmente correlabili ai vaccini e considerate gravi è modesta, pari a 77 casi totali (1,18 ogni dosi di vaccino somministrate nella Regione Veneto). La maggior parte delle reazioni gravi si è risolta senza sequele a distanza. Nell ambito di quelle sistemiche, nell 85% dei casi si è trattato di manifestazioni neurologiche. La frequenza dei casi con reliquati è stata di 5 sul totale di reazioni notificate (0,3%, pari a 0,07 ogni dosi di vaccino somministrate); quella dei casi in terapia al follow up è risultato di 2 su 1.705, pari allo 0,1% (0,03 su dosi). Peraltro, va sottolineato che solo in un terzo delle reazioni gravi sistemiche si è potuto stabilire una correlazione causale di livello elevato, mentre nelle rimanenti il grado di causalità è risultato soltanto probabile o possibile. Conclusione Il monitoraggio degli eventi avversi a vaccini costituisce parte integrante di qualsiasi programma di vaccinazione. Il sistema di sorveglianza risulta particolarmente efficace nella rilevazione di reazioni rare e nella individuazione di cluster di reazioni. La sorveglianza delle reazioni avverse ai vaccini attivata a livello locale, attraverso una tempestiva e oggettiva valutazione delle schede di notifica, ha fornito un quadro dettagliato della reale entità e distribuzione delle reazioni nella Regione Veneto. La consulenza specialistica prevaccinale, realizzata ai fini preventivi, è volta a garantire i singoli soggetti dal presunto rischio di reazione avversa, attraverso l identificazione di protocolli specifici di vaccinazione o esoneri selettivi.tali attività hanno consentito di fornire indicazioni/controindicazioni e precauzioni e ricavare dati obiettivi per un rapido ritorno informativo, che costituisce un elemento di razionalizzazione e trasparenza nei confronti degli operatori e della popolazione assistita. ATTENZIONE!!! Consultando il sito web sotto indicato e selezionando Canale Verde è disponibile la stesura completa della IV Relazione delle Attività di prevenzione e sorveglianza delle reazioni ai vaccini nella Regione Veneto con la bibliografia essenziale. Un libro che consigliamo La realtà incantata Autore: Fabrizio Benetti Zelig editore 176 pgg Lire dalla redazione In questo agile e divertente scritto l autore, dopo aver descritto cos è l effetto placebo in medicina, ci spiega che esso in realtà è presente in tutti gli aspetti della vita quotidiana: arte, politica, giustizia, religione, sport, moda, ecc. E se applicassimo il metodo scientifico alla vita di tutti i giorni? Molto probabilmente scopriremmo di vivere in una realtà incantata dove i nostri giudizi sono solo il frutto di suggestione, credenze e aspettative. Secondo l autore l effetto placebo condiziona ogni momento della nostra vita mostrandoci una realtà distorta (incantata, appunto!) che noi crediamo vera ma che esiste solo dentro di noi, frutto dei nostri pregiudizi e del filtro con cui osserviamo il mondo. È un libro provocatorio,con il quale in alcuni punti si può non essere d accordo,ma che comunque insegna a riflettere. Sarebbe opportuno che ogni medico lo leggesse, non solo per rendersi pienamente conto dell altissimo livello di soggettività che pervade ciascuno di noi, ma anche per trattare con maggior delicatezza quel tessuto così bello e così fragile che lega il medico al paziente: un rapporto di natura complessa, che si regge principalmente sulle cose non dette e, per questo, più profondamente vissute. 286 n. 6 Novembre-Dicembre 2000