Tecniche di valutazione del sistema nervoso vegetativo Deficit di dopamina beta-idrossilasi Bologna, 23 Settembre 2011

Transcript

1 Tecniche di valutazione del sistema nervoso vegetativo Bologna, 23 Settembre 2011 Deficit di dopamina beta-idrossilasi Dott. Simone Vigneri 1

2 Introduzione Il deficit di dopamina beta-idrossilasi (DBH) è una rara forma di insufficienza autonomica primitiva caratterizzata a livello plasmatico da un severo deficit di noradrenalina-adrenalina ed incremento di dopamina. Il primo caso fu descritto nel Questa rara malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva è causata da varie mutazioni a carico del gene DBH (espresso sul cromosoma 9q34) responsabile della sintesi dell omonimo enzima, necessario alla produzione di noradrenalina. Senard JM, Rouet P. Dopamine beta-hydroxylase deficiency. Orphanet J Rare Dis 2006 Mar 30;1:7. 2

3 3

4 Clinica I primi sintomi spesso esordiscono in epoca perinatale con ipotensione, ipotonia, ipotermia e ipoglicemia. Bambini con deficit di DBH mostrano scarsa tolleranza all esercizio dovuta al ridotto adattamento della pressione arteriosa durante sforzo fisico e conseguente sincope. Nell adolescenza e in età adulta di solito si sviluppa ipotensione ortostatica (IO) severa, congestione nasale e disturbi della sfera sessuale (deficit di eiaculazione), in assenza di turbe della sudorazione. Talvolta si associano: ipoprolattinemia, frequenti episodi di diarrea, anomalie muscolo-scheletriche, disturbi del sonno. 4

5 5

6 Genetica Nucleotide change Location Amino acid change Mutation type C-1021T 5 flanking Noncoding G259A Exon 1 V87M Missense IVS1+2T C Intron 1 Noncoding C300A Exon 2 D100E Missense IVS3+8C T Intron 3 Noncoding G991A Exon 6 D331N Missense IVS10+415A0 G Intron 10 Noncoding 6

7 Caso clinico 7

8 A.R., M, 35 anni; Esordio a circa 12 anni di sintomatologia caratterizzata da ridotta tolleranza ortostatica (affaticamento, offuscamento visivo e vertigini) e miglioramento dei sintomi in posizione seduta o distesa. Tale disturbo è progressivamente peggiorato nel corso degli anni e si è associato ad episodi mensili di diarrea, in assenza di turbe sessuali e della sudorazione. Non riferite perdite di coscienza. Nel 2003 gli è stata diagnosticata una ipotensione ortostatica neurogena per cui ha cominciato ad assumere fludrocortisone e midodrina con beneficio sui sintomi. 8

9 Dai 28 anni lamenta comparsa di disturbi sensitivi agli arti (parestesie, ipoestesia) che si manifestano spontaneamente circa due volte/anno, di durata compresa tra 24 ore ed una settimana. Test genetici hanno dimostrato una delezione del gene PMP22 (presente anche nel padre) e permesso la diagnosi di neuropatia ereditaria con suscettibilità a paralisi da compressione (HNPP). Esame obiettivo: piede cavo bilaterale e ipotrofia di entrambi gli ipotenar. Ipotonia diffusa. Lieve deficit di forza al muscolo tibiale anteriore destro (4/5). Tremore posturale con mioclonie distali agli arti superiori. Areflessia diffusa. Articolazioni iperestensibili e palato arcuato. 9

10 Test autonomici 10

11 Riflessi cardiovascolari e prelievi ematici: Registrazione poligrafica continua della pressione arteriosa sistolica e diastolica (SBP, DBP), frequenza cardiaca (HR), respirazione oronasale e addominale. Dopo 30 min in clinostatismo sono stati eseguiti i seguenti test: head-up tilt (HUT, 10 min a 65 ), manovra di Valsalva (VM, 40 mmhg per 15 s), respiro profondo (6 resp/min), cold face (H2O a 4 C per 1 min) e hand-grip (35% dello sforzo massimo per 3-5 min), secondo procedure standard. I prelievi ematici per il dosaggio di noradrenalina (NA), adrenalina (A) e tramite cromatografia liquida sono stati raccolti attraverso cannulazione di una vena dell avambraccio, dopo 25 min di riposo in clinostatismo e al 10 min dopo HUT. 11

12 Risultati: L HUT ha provocato la rapida comparsa di IO sintomatica (ΔSBP: - 69 mmhg, ΔDBP: - 37 mmhg) con normale incremento compensatorio dell HR (ΔHR: 23 b/m); Dopo VM si è riscontrata l assenza del fisiologico overshoot pressorio (fase IV) ma un normale incremento dell HR in fase II (da 61 a 81 b/m). L indice di sensibilità barorecettoriale (BRSI) in fase II era 3.14 ms/mmhg (v.n.: ms/mmhg); Una lieve aritmia respiratoria era presente durante respiro profondo (ΔInspiratorio - Espiratorio: 9 b/m); Durante cold face si è registrata l assenza delle fisiologiche modificazioni cardiovascolari (ΔSBP: 5 mmhg, ΔDBP: 1 mmhg, ΔHR: 4 b/m); 12

13 Dopo hand-grip si è evidenziato un normale incremento dell HR ma senza significativo incremento pressorio (ΔSBP: 3 mmhg, ΔDBP: 2 mmhg, ΔHR: 17 b/m); Le concentrazioni ematiche di NA e A erano marcatamente ridotte in clinostatismo (18 pg/ml; v.n.: pg/ml) e dopo tilt (13 pg/ml; v.n.: pg/ml). Titolazione urinaria delle catecolamine: I campioni di urina sono stati raccolti dalle 8 a.m. per 24 ore. La titolazione ha mostrato bassi livelli di adrenalina (1.7 mcg/die, v.n.: ), noradrenalina (7.7 mcg/die, v.n.: ) e acido vanillilmandelico (1.8 mg/die, v.n.: ) ma elevati di acido omovanillico (9.2 mg/die, v.n.: ). 13

14 Valutazione delle variazioni circadiane delle funzioni autonomiche: Il monitoraggio per ore delle funzioni vegetative ha confermato la presenza di IO senza ipertensione clinostatica su un profilo dipper con evidenza di ipotensione post-prandiale. L HR ha mostrato frequenti oscillazioni, specialmente in risposta agli episodi di IO. Presente la fisiologica riduzione notturna di frequenza. Variazioni di temperatura corporea nella norma. Microneurografia: Eseguita al nervo peroneo, ha mostrato un incremento dell attività nervosa simpatica muscolare (MSNA) e normale attività nervosa simpatica cutanea (SSNA). 14

15 Biopsia cutanea: Campioni bioptici di 3 mm sono stati raccolti dalla porzione distale della gamba (10 cm sopra il malleolo laterale) e quindi trattati secondo metodi standard (Donadio et al, 2006). I risultati hanno mostrato un quadro di moderata neuropatia periferica con danno delle fibre autonomiche di piccolo calibro e totale perdita delle fibre DBH-positive. Conservata l innervazione epidermica somatica. Donadio V et al. Skin sympathetic adrenergic innervation: an immunofluorescence confocal study. Ann Neurol 59 (2006) 59:

16 Scintigrafia miocardica con 123I-Meta-iodobenzylguanidine (123 I-MIBG): In accordo con studi precedenti (Somsen et al, 2004) la scintigrafia miocardica ha mostrato una moderata riduzione dell uptake nel rapporto cuore-mediastino sia nelle immagini precoci (H/M initial ratio 1.57, v.n.: > 1.75) che tardive (H/M delayed ratio 1.72, v.n.: > 1.80), sebbene tale rapporto tendesse a crescere lentamente col passare del tempo. Somsen GA et al. Normal values and within-subject variability of cardiac I-123 MIBG scintigraphy in healthy individuals: implications for clinical studies. J Nucl Cardiol Mar-Apr;11(2):

17 Altri test: La valutazione neuropsicologica prima e dopo HUT (30 min a 65 ) ha mostrato una lieve riduzione nelle performance di memoria verbale a lungo termine in ortostatismo rispetto ai risultati in clinostatismo; L esame elettroneurografico ha confermato il quadro di polineuropatia sensitivomotoria a carattere demielinizzante. 17

18 Discussione 18

19 I risultati dei test autonomici in un soggetto giovane con una lunga storia clinica di ipotensione ortostatica hanno suggerito la diagnosi di deficit di DBH: Riduzione sintomatica della pressione arteriosa dopo tilt con fisiologico incremento di frequenza cardiaca; Durante VM assenza di overshoot in fase IV ma normale incremento dell HR; Mancato incremento pressorio dopo cold face ed hand grip e normale BRSI; I test indicano un deficit del sistema nervoso simpatico di tipo periferico con preservata funzione cardio-vagale. 19

20 A sostegno di tale ipotesi si aggiungono: Bassi livelli ematici di NA in clinostatismo, ulteriormente ridotti dopo tilt; Ridotte concentrazioni di NA e A urinarie con incremento dei metaboliti della dopamina (acido omovanillico); Totale scomparsa di fibre DBH-positive alla biopsia cutanea; 20

21 Diagnosi differenziale Disautonomia familiare: colpisce individui discendenti di ebrei Ashkenazi, insufficienza simpatico-parasimpatica; MSA: esordio tardivo, storia naturale breve, sintomi parkinsoniani, danno pregangliare; PAF: soggetti di mezza età, contemporaneo coinvolgimento di sistema simpatico e parasimpatico; Amiloidosi: coinvolgimento sistemico, alterata funzione sudomotoria e percezione del dolore. 21

22 Terapia 22

23 Il trattamento a lungo termine con L-diidrossifenilserina (L-DOPS)/Droxidopa, un precursore noradrenergico che viene convertito a NA anche in assenza di DBH, è oggi il trattamento di scelta nella deficienza di DBH. Vari studi hanno mostrato una buona efficacia a dosi tra 100 e 500 mg/tid nel ripristinare le normali concentrazioni di catecolammine. Effetti meno significativi hanno l utilizzo di fludrocortisone (0,1-0,3 mg/die), indometacina (50 mg/tid), fenilpropanolamina (25 mg) o metirosina. 23

24 Grazie per l attenzione! 24