Farmaci generici: luci ed ombre viste

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1 Farmaci generici: luci ed ombre viste dall oncologo Sandro Barni Direttore Dipartimento di Oncologia Treviglio

2 I generici art. 3 c.130 L 549/95 Farmaci a brevetto scaduto, identificati dalla denominazione comune internazionale (DCI) del principio attivo

3 L'art. 10 del D.Lgs 219/2006 Definisce come medicinale generico un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità art. 10, comma 5 DLvo n. 219/06; art. 10, comma 2 Direttiva europea 2001/83/CE e successive modificazioni.

4 MEDICINALE GENERICO I vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o derivati di una sostanza attiva sono considerati la stessa sostanza attiva se non presentano differenze significative delle proprietà relative alla sicurezza e/o efficacia. Le varie forme farmaceutiche orali a rilascio immediato sono considerate una stessa forma farmaceutica. Gli eccipienti possono essere differenti Normativa italiana ed europea

5 Art Domande semplificate per i generici Se il principio attivo è stato utilizzato dai medici della comunità Europea da almeno 10 anni, il richiedente l'aic può presentare solo i dati di letteratura scientifica, che si fondano sull'uso consolidato del medicinale all'interno della UE, senza presentare i risultati delle prove precliniche e delle sperimentazioni cliniche, e senza presentare studi di Bioequivalenza Non si fa menzione sugli eccipienti

6 Luci e ombre Bioequivalenza ed equivalenza terapeutica Sicurezza Efficacia L appropriatezza Sostenibilità

7 Luci e ombre Bioequivalenza ed equivalenza terapeutica Sicurezza Efficacia L appropriatezza

8 Bioequivalenza Bioequivalenza NON vuole dire equivalenza terapeutica, tanto più che il ministero ammette uno scarto + del 20%

9 Biodisponibilità Variabili individuali Età Funzionalità epatica e renale Sesso Differenze fenotipiche Dieta Variabili farmacologiche Proprietà fisicochimiche Formulazione Interazione con altri farmaci Eccipienti

10 Equivalenza terapeutica In che misura un eccipiente diverso modifica la biodisponibilità del farmaco?

11 Gli eccipienti Sono gli stessi?

12 Qualche esempio Oxaliplatino 11 case farmaceutiche (Accord Healthcare Limited; Actavis Italy S.p.A.; Crinos S.p.A.; Fresenius Kabi Oncology Plc;Hospira Italia S.r.l.; Mylan S.p.A; Ratiopharm GmbH (Gruppo Teva); Sandoz GmbH; Sanofi-Aventis S.p.A; SUN Pharmaceutical Industries Europe B. V.; Teva Italia S.r.l) 4 tipi di eccipienti/solventi diversi Lattosio monoidrato acqua Acido succinico + Sodio idrossido Acido tartarico + Sodio idrossido

13 Qualche esempio Docetaxel 6 case farmaceutiche (Accord Healthcare Limited; Actavis Group PTC EHF; Aventis Pharma S.A.; Hospira Italia S.r.l.; Ratiopharm Italia S.r.l. (Gruppo Teva); Sandoz S.p.A.; 3 tipi di eccipienti/solventi diversi polisorbato 80, acido citrico anidro, macrogol 400; Acido citrico anidro, Povidone, Polisorbato 80, Etanolo assoluto; Polisorbato 80, etanolo, acqua

14 Qualche esempio Gemcitabina 11 case farmaceutiche (Accord Healthcare Limited; Actavis Italy S.p.A.; Crinos S.p.A.; Eli Lilly Italia S.p.A.; Fresenius Kabi Oncology Plc; Hospira Italia S.r.l.; Mylan S.p.A.; Ratiopharm GmbH (Gruppo Teva); Sandoz GmbH; Sandoz S.p.A.; SUN Pharmaceutical Industries Europe B. V.) 4 4 tipi di eccipienti/solventi diversi Mannitolo, Acetato di sodio, Acido cloridrico, Idrossido di sodio Mannitolo, Sodio acetato triidrato, Sodio idrossido 1 N Fosfato disodico anidro, Sodio idrossido, Acido cloridrico, Etanolo anidro Sodio acetato triidrato, Sodio idrossido

15 La sicurezza Analisi di 31 docetaxel generici commercializzati in Asia, Africa, America Latina e Medio oriente Vial J et al., Current Medical Research and opinion 2008, 24 (7),

16 La qualità del generico 21 contenevano meno del 90% di docetaxel 11 meno dell 80% 10 generici contenevano una % variabile tra il 90 ed il 110% Vial J et al., Current Medical Research and opinion 2008, 24 (7),

17 La qualità del generico 23 formulazioni generiche contenevano impurità > 3% Sono state identificate 33 impurità non presenti nel farmaco di riferimento Vial J et al., Current Medical Research and opinion 2008, 24 (7),

18 I solventi Sappiamo che i taxani utilizzano nel 99% dei casi l alcool come solvente Solo loro? E quanto?

19 I solventi.. Qualche esempio Farmaco Casa Produttrice Contenuto di alcool Paclitaxel Mylan Pari a 520 ml di birra per dose o 210 ml di vino x dose Etoposide Teva Non specificato Gemcitabina Accord 440 ml Actavis Italia 395 mg di etanolo per ml, equivalente a 500 ml di birra o 200 ml di vino per una dose pari a 2 g di farmaco

20 La ditta Accord produttrice della gemcitabina produttrice della gemcitabina generica è aggiudicataria della gara di Area Vasta Nord Emilia Romagna (Piacenza, Parma, Modena, Reggio Emilia)

21 La gemcitabina è utilizzata: Tumori pancreatici Colangiocarcinomi Vari tumori solidi con metastasi epatiche e/o cerebrali

22 Le conseguenze > incidenza di tossicità in pazienti con una funzionalità epatica già compromessa Maggior rischio nei pazienti epilettici Ex alcoolisti

23 Le conseguenze Ma anche problemi etici/religiosi nei pazienti mussulmani

24 Sicurezza Farmaco Originale Farmaco Generico

25 Luci e ombre Bioequivalenza ed equivalenza terapeutica Sicurezza Efficacia L appropriatezza

26 918 Trattate con generico 121 (13.2%) Artralgia (dopo circa 6 mesi) 54 (47 %) tornarono al Brand prima della fine dello studio 121 Cambio col brand 116 accettarono di riprovare con generico 114 (94.2%) Risoluzio ne artralgia Courtesy F. Scaglione

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29 Efficacia Farmaco Originale Farmaco Generico

30 Luci e ombre Bioequivalenza ed equivalenza terapeutica Sicurezza Efficacia L appropriatezza

31 GLI ANTIDEPRESSIVI: venlafaxina RP depressione prevenzione recidive GAD ansia sociale DAP composizione EFEXOR RP - Faxine X X X X X senza glutine e lattosio Venlafaxina ALTER X senza glutine e lattosio Venlafaxina BLUEFISH X X X senza lattosio Venlafaxina DOC GENERICI X senza lattosio Venlafaxina EG X X senza lattosio Venlafaxina Eurogenerics (37,5mg) X X contiene lattosio Venlafaxina FIDIA X senza lattosio Venlafaxina MYLAN GENERICS X X senza lattosio Venlafaxina PENSAPHARMA X X X senza lattosio Venlafaxina RANBAXY X X X senza lattosio Venlafaxina RANBAXY (37,5 mg) X contiene lattosio Venlafaxina RATIOPHARM X X X senza lattosio Venlafaxina SANDOZ X senza lattosio Venlafaxina TEVA X X X senza lattosio Venlafaxina WINTHROP X X X senza lattosio ZARELIS venlafaxina ITALFARMACO X contiene lattosio Fonte Fonte dati: dati: CTF CTF Compendio farmaceutico Telematico Ottobre Ottobre

32 GENERICI in oncologia: mettiamoci d accordo Alcuni esempi (1) Carboplati no Hospira Paraplatin Bristol-Myers Squibb Carboplatino Teva Carboplatino Sandoz Dosaggi mg mg mg mg Eccipienti acqua ppi acqua ppi mannitolo, acqua ppi acqua ppi Indicazioni carcinoma ovarico carcinoma epiteliale prima scelta carcinoma in monoterapia o in dell'ovaio in fase epiteliale dell'ovaio in combinazione con altri avanzata in prima fase avanzata, farmaci antitumorali nel linea, seconda linea seconda linea dopo trattamento del dopo fallimento di fallimento di altri carcinoma ovarico in fase altri chemioterapici chemioterapici avanzata. carcinoma polmone a piccole cellule teratoma carcinoma polmone a piccole cellule carcinoma polmone a piccole cellule in associazione ad altri chemioterapici NO carcinoma epidermoide della testa e del collo. NO NO

33 GENERICI: vinblastina Alcuni esempi (2) M. di Hodgki n Mycosis fungoide Linfoma Linfoma s (stadi Carcinom a del testicolo (fase CoriocarcinomCarcinoma general linfociti istiocitic avanzati) avanzata) Sarcoma della Istiocitosi Vinblastina izzato co o.. di Kaposi a resistente mammella X Velbe Stadi o III- IV) X X X X X X X resisten te Teva X LNH NO X NO NO X X X

34 GENERICI: Irinotecan Alcuni esempi (3) IRINOTECAN carcinoma avanzato del colon-retto: + 5-fluorouracile e a folinico come monoterapia + cetuximab +5- fluorouracile a folinico, bevacizumab non trattati con chemioterapia se il trattamento convenzionale con 5- KRAS wild-type +, pz non trattati o per malattia fluorouracile non dopo fallimento con Campto avanzata ha avuto successo irinotacan Prima linea Accord = = = = Actavis = = = = Crinos = = = = Kabi = = no no Mylan = = = = Hospira = = = =

35 IL PUNTO E Per tutti i farmaci, ai fini della prescrizione on label contano le indicazioni presenti sulla scheda tecnica Se le indicazioni definite dall EMA possono essere cambiate, perché l AIFA non armonizza le indicazioni in Italia, riportando in scheda tecnica dei generici tutte le indicazioni dell originator? In caso di controversie legali quale valore ha il parere dell AIFA?

36 L appropriatezza Farmaco Originale Farmaco Generico

37 Sostenibilità Luci e ombre

38 A favore Costo inferiore Conviene il generico

39 A favore Accesso alle cure nei paesi con minori risorse economiche THE LANCET Oncology Vol 2 September 2001

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42 IL RUOLO DEL GENERICO Consente di dispensare a carico del SSN farmaci innovativi e più costosi SOSTENIBILITA WELFARE: scadenza brevetti = abbattimenti dei costi (>50% ) Libera risorse a favore della ricerca farmaceutica Legge 222/2007 destina risorse incrementali per scadenza brevetti al fondo dell innovatività Sviluppare il mercato degli equivalenti significa creare fondi per la ricerca e l innovazione, garantendo al contempo la sostenibilità del valore universale del SSN Fonte: Workshop Aifa Marzo 2007

43 Farmaco Originale Farmaco Generico Efficacia Costi Sicurezza

44 Cosa possiamo fare? Segnalare regolarmente all AIFA tutti gli eventi avversi che osserviamo

45 Gli oncologi e i farmaci generici Cosa possiamo fare? Non essere prevenuti, ma farci delle domande

46 Cosa possiamo fare? Imparare a leggere sempre le composizioni dei farmaci che utilizziamo e non solo la posologia e i tempi di infusione Condividere con i farmacologi le caratteristiche dei farmaci che devono essere acquistati

47 La Qualità: le Norme di Buona Fabbricazione garantiscono la Qualità dei Medicinali Generici Come tutti i produttori farmaceutici, i produttori di farmaci generici devono garantire il rispetto delle rigorose Norme di Buona Fabbricazione (GMP)

48 COSA SIGNIFICA? Le linee guida europee (European Note for Guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence) definiscono come equivalenti due medicinali i cui limiti di confidenza (CL 90%) dei parametri farmacocinetici oggetto di valutazione (Cmax - Concentrazione massima, AUC - Area sotto la curva, Tmax - tempo per raggiungere la massima concentrazione) sono compresi all interno di un intervallo previsto dalle stesse linee guida (0,80-1,25) Per intervallo di confidenza al 90% si intende che se si ripetesse lo stesso esperimento per 100 volte, per 90 volte avremmo sempre lo stesso risultato

49 Conclusioni Per esempio perché non chiedere alle ditte che partecipano alle gare che siano disposte a pagare dei controlli random indipendenti, in caso di vittoria? Questo non eliminerebbe le ditte che.? Questo non aumenterebbe la sicurezza senza compromettere la qualità e il costo? Ma forse sono solo un sognatore?

50 Conclusioni I farmaci generici rappresentano sicuramente una opportunità in termini di costi. Gli Oncologi hanno ancora delle perplessità legate alla sicurezza e efficacia. Auspico un buon lavoro comune tra AIFA, Farmacisti ed Oncologi.

51 Grazie dell attenzione